Вотсутствие перспективы хирургического лечения или нерадикальности проведенного оперативного вмешательства пациентам с акромегалией показано применение синтетических аналогов соматостатина (ланреотид, октреотид). Длительно действующие аналоги соматостатина уменьшают объем опухолевой ткани, подавляют избыточную экспрессию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста у пациентов с акромегалией за счет тропности к соматостатиновым рецепторам человека (SSTR-2, -3, -5) [2–3].
Результаты ранее проведенных клинических исследований указывают на сопоставимую эффективность октреотид- и ланреотидсодержащих препаратов. Это обусловлено их воздействием на одни и те же подтипы соматостатиновых рецепторов. В то же время показано, что у пациентов с непереносимостью одного из аналогов соматостатина возможно эффективное и безопасное применение другого препарата данного класса [4–6].
Ланреотид (Соматулин® Аутожель®) является аналогом соматостатина пролонгированного действия и представляет собой гель для глубокого подкожного введения, интервал между инъекциями которого может составлять 28, 42 или 56 дней [7]. Таким образом, одной из причин перевода пациентов на ланреотид может быть возможность увеличения интервала между инъекциями.
Проведено несколько исследований, в которых использовались разные схемы перевода пациентов, компенсированных на октреотиде (10, 20 или 30 мг), на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) [5, 6, 8, 9].
В многоцентровом исследовании III фазы C.L. Ronchi и соавт. оценивали эффективность и переносимость ланреотида (Соматулин® Аутожель®) при введении каждые 4–8 недель [5]. До включения в исследование пациенты получали октреотид LAR каждые 4 недели на протяжении 6–18 месяцев с последующим 3-месячным периодом без приема аналогов соматостатина. Средние уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) до начала лечения октреотидом LAR были 15,2 ± 17,4 и 519 ± 275 мкг/л соответственно. При этом 2 пациента получали октреотид LAR в дозе в дозе 10 мг, 10 чел. – 20 мг, 11 чел. – 30 мг каждые 28 дней, медиана общей продолжительности составила 13 месяцев (диапазон – от 6 до 18 месяцев). На фоне лечения только 4 (17 %) пациента имели полностью эффективный ответ на терапию октреотидом LAR (уровень ГР < 2,5 мкг/л и нормальный уровень ИФР-1), тогда как у 8 (35 %) больных наблюдался лишь частичный ответ, а у 11 (48 %) – не было адекватного снижения уровней ГР и ИФР-1.
С момента включения в исследование пациентам стали вводить ланреотид (Соматулин® Аутожель®) 120 мг каждые 6 недель (всего 4 инъекции). Затем период между введениями составил 4, 6 или 8 недель в зависимости от уровня ГР (ГР > 2,5 мкг/л; 1 < ГР ≤ 2,5 мкг/л; ГР ≤ 1 мкг/л соответственно). Частота введения Соматулина Аутожель® составила 4 недели у 12 человек, 6 недель – у 4 и 8 недель – у 6 пациентов. Эффективность и переносимость оценивали в конце 34-й, 36-й или 42-й недели. В результате лечения уровень ГР снизился с 9,9 ± 11,3 (визит 1) до 3,5 ± 5,7 мкг/л (p < 0,01) к концу первого периода исследования и до 3,8 ± 5,7 мкг/л на финальном визите (p < 0,01). Концентрация ИФР-1 также снизилась с 544 ± 312 (визит 1) до 318 ± 181 мкг/л (p < 0,05) в конце первого периода исследования и до 356 ± 187 мкг/л на финальном визите (p < 0,05). Концентрации ГР и ИФР-1 в плазме крови и число пациентов с биохимическим контролем на фоне приема Соматулина® Аутожель® в середине и конце исследования были сопоставимыми с таковыми, достигнутыми на фоне приема октреотида.
В конце исследования нормальные уровни ИРФ-1 и ГР наблюдались у 7 (30 %) пациентов, у 10 (44 %) – имел место частичный и у 6 (26 %) – недостаточный ответ. При этом только 4 (17 %) пациента ответили на терапию октреотидом LAR нормализацией ИФР-1 и ГР, у 8 (35%) больных отмечен частичный, а у 11 (48 %) – недостаточный ответ. Авторы сделали следующий вывод: почти половина пациентов могут быть переведены на терапию ланреотидом (Соматулином® Аутожель® 120 мг) с увеличенными интервалами введения до 6–8 недель вместо 4 без потери эффективности.
Другая схема перевода предложена J. Schopohl и соавт. в 2011 г. [9] при исследовании пациентов с акромегалией, ранее получавших октреотид LAR в дозах 10, 20 и 30 мг на протяжении 6 месяцев с адекватным биохимическим ответом (повышение уровня ИФР-1 не более 30 % от границы возрастной нормы). После включения в исследование больным вводили ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) каждые 28, 42 или 56 дней соответственно в течение 6 циклов. После третьей инъекции частоту введения препарата изменяли на основании концентрации ИФР-1.
В конце исследования нормальный уровень ИФР-1 наблюдался у 63 % (n = 22) пациентов, что сопоставимо с началом исследования (60,0 % [n = 21]).
В течение всего исследования не было замечено изменений качества жизни пациентов. Более того, наибольшим предпочтением пользовалось назначение Соматулина® Аутожель® 120 мг каждые 56 дней.
Исследователи высказали предпочтение проводить терапию в будущем у 51,4 % пациентов Соматулином Аутожель® в сравнении с 25,7 % пациентов, получающих терапию октреотидом LAR (71,4 % по сравнению с 28,6 %; 54,5 % по сравнению с 9,1 %; 41,2 % по сравнению с 35,3 % при интервале введения 56, 42 и 28 дней в группах, соответственно). В целом большинство пациентов предпочли в качестве терапии ланреотид (Соматулин® Аутожель®) с более длительным периодом между введениями. Авторы сделали следующий вывод: гормональный контроль, достигнутый на фоне введения как ланреотида (Соматулин® Аутожель® 120 мг), так и октреотида LAR (10, 20 или 30 мг), был схожим и наблюдался у 64 % пациентов при введении с интервалом в 42 и 56 дней (больше 28 дней). Снижение частоты введения препарата позволило повысить приверженность пациентов с акромегалией к проводимому лечению.
Благодаря совместной работе Эндокринологического научного центра МЗ РФ, Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы и кафедры эндокринологии Первого МГМУ им И.М. Сеченова в Москве успешно функционирует городской Регистр больных акромегалией в течение последних 10 лет [6]. Ведение Московского регистра позволяет осуществлять динамическое наблюдение за пациентами с акромегалией, а также оценивать долгосрочную эффективность различных терапевтических подходов. С использованием представленных возможностей были проанализированы электронные карты 65 пациентов из Московского регистра больных акромегалией и проведена оценка результатов перевода с октреотид-содержащих препаратов на ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) [6]. Ланреотид назначался так же, как и в исследовании J. Schopohl и соавт.: вместо октреотида 10 мг 1 раз в 28 дней вводился ланреотид 120 мг 1 раз в 56 дней; вместо октреотида 20 мг 1 раз в 28 дней – ланреотид 120 мг 1 раз в 42 дня; вместо октреотида в дозе 30 или 40 мг 1 раз в 28 дней – ланреотид 120 мг 1 раз в 28 дней. У ряда пациентов перевод с октреотида на ланреотид повысил эффективность долгосрочной терапии, что проявилось нормализацией биохимических показателей у 24 % больных (12 из 50 изначально декомпенсированных пациентов) и уменьшением размеров аденомы гипофиза у 19 % пациентов. Кроме того, у 10 пациентов из сформированной группы наблюдения после перевода на Соматулин® Аутожель® 120 мг удалось увеличить интервалы между введением препарата до 42 (у 8 пациентов) или 56 дней (у 2 пациентов) без потери эффективности терапии.
В 2014 г. были подведены итоги многоцентрового открытого несравнительного исследования LEAD. Его целью была оценка эффективности и безопасности Соматулина® Аутожель® 120 мг с увеличенными интервалами между инъекциями у пациентов с акромегалией и достигнутым биохимическим контролем на фоне предшествующего лечения октреотидом LAR в дозах 10 или 20 мг [8]. Исследование было проведено в 14 странах, включая Россию. Всеми включенными пациентами (n = 124) был достигнут нормальный уровень ИФР-1 на фоне предшествующей терапии октреотидом LAR на протяжении более 6 месяцев. В первой фазе исследования пациентам вводили Соматулин® Аутожель® каждые 6 недель (всего 5 инъекций); во второй интервал между введениями препарата был скорректирован до 4, 6 или 8 недель в зависимости от уровня ИФР-1 в конце первой фазы (рис.1).
Оценивали долю пациентов (в процентах), которым введение ланреотида каждые 6 или 8 недель в течение 48 недель обеспечивало поддержание нормального уровня ИФР-1. Кроме того, на 24-й неделе определяли долю пациентов с нормальным уровнем ИФР-1 при введении ланреотида (Соматулина Аутожель®) каждые 6 недель; оценивали предпочтение пациентами введения ланреотида каждые 4 недели по сравнению с 6 неделями (на 24-й неделе исследования) или через каждые 4, 6 и 8 недель (на 48-й неделе исследования). В результате нормальный уровень ИФР-1 наблюдали у 88,7 % пациентов в конце первой фазы и у 75,8 % в конце второй (рис. 2, 3). Содержание ГР менее 2,5 мкг/л наблюдалось у 93,8 и у 94,4 % пациентов в конце первой и второй фаз соответственно.
В конце первой половины исследования значительно больше пациентов (88 %) предпочитали ланреотид (Соматулин® Аутожель® 120 мг) с введением каждые 6 недель, октреотиду LAR с введением каждые 4 недели (8,9 %). В конце исследования также больше пациентов отдавали предпочтение ланреотиду перед октреотидом LAR: 76,9 % – Соматулин® Аутожель® (ланреотид каждые 4 недели) против 15,4 % (октреотид LAR каждые 4 недели); 77,9 % (ланреотид – Соматулин® Аутожель® каждые 6 недель) против 14,7 % (октреотид LAR каждые 4 недели) и 92,3 % (ланреотид – Соматулин® Аутожель® каждые 8 недель) против 7,7 % (октреотид LAR каждые 4 недели). Кроме того, у 75 % пациентов с акромегалией, получавших ранее октреотид LAR каждые 4 недели, наблюдался нормальный уровень ИФР-1 после перевода на ланреотид (Соматулин® Аутожель®)с введением каждые 6 или 8 недель. Таким образом, в данном исследовании на большой выборке пациентов продемонстрировано, что увеличение интервала между инъекциями препарата при сохранении лечебного эффекта позволяет упростить лечебный режим и повысить приверженность пациентов к проводимой терапии.
Заключение
Бóльшая длительность действия (до 56 дней) ланреотида Аутожель® (Соматулин® Аутожель®) за счет медленной диффузии препарата из подкожного депо позволяет увеличивать интервал между инъекциями. Это способствует повышению качества жизни пациентов с акромегалией, ранее получавших октреотид LAR, при адекватном биохимическом контроле. У ряда пациентов, некомпенсированных на терапии октреотидом, перевод на ланреотид (Соматулин® Аутожель®) повышает эффективность долгосрочной терапии, что проявляется нормализацией биохимических показателей. Имеется несколько вариантов перевода пациентов, компенсированных на терапии октреотидом, на ланреотид. Один из них успешно апробирован и применяется в Москве. Схема перевода с октреотида LAR на Соматулин® Аутожель®, представленная в многоцентровом исследовании LEAD с участием российских центров, продемонстрировала существенное упрощение режима инъекционной терапии и повышение приверженности пациентов проводимому лечению.
