Артериальная гипертензия (АГ) – основной фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности во всем мире. Россия занимает одно из первых мест по распространенности АГ [1]. За основной показатель, определяющий тяжесть и прогноз АГ, ранее принимался уровень диастолического артериального давления (ДАД). Проведенные в последние годы эпидемиологические и клинические исследования показали более тесную связь между прогнозом АГ, риском сердечно-сосудистых осложнений и уровнем АД (САД).
С возрастом увеличивается как ДАД, так и САД. Но САД продолжает повышаться у лиц старше 70–80 лет, тогда как ДАД растет только до 50–60-летнего возраста, а затем его уровень может даже снижаться. САД – главный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, имеющий выраженную связь с летальностью [2–4].
В последние годы интерес к состоянию здоровья пожилых людей и качеству их жизни значительно возрос. Это связано прежде всего с тем, что во всех экономически развитых странах численность лиц пожилого возраста растет значительно быстрее общей численности населения. У пожилых больных особое внимание уделяется сердечно-сосудистой патологии, которая в этой возрастной категории является главной причиной смерти [3, 6]. В структуре АГ этой группы пациентов важное место занимает изолированная систолическая АГ (ИСАГ) [4, 7]. Этот термин используется для характеристики всех больных с САД ≥ 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст. [4, 5].
Данные исследования NHANES III свидетельствуют, что в возрастной группе 40–54 года доля ИСАГ среди всех случаев АГ составляет 24 %, а старше 57 лет ее доля – 50 % с дальнейшим возрастанием в более старших возрастных группах. Фремингемское исследование показало существенный вклад CАД в общий сердечнососудистый риск уже в возрастной группе 35–64 года, а риск инфаркта миокарда – с 45 лет. Аналогичные данные получены и в отношении пульсового давления. Это позволяет утверждать, что проблема высоких САД и пульсового давления существует не только у пожилых людей [6–8].
Современные представления о фармакотерапии ИСАГ основываются на результатах ряда крупных исследований, прежде всего SHEP, STOP-Hypertension, ALLHAT, Syst-Eur, Syst-China и др.
Наибольший опыт по лечению повышенного САД накоплен при применении диуретиков. Эти препараты уменьшают объем циркулирующей плазмы и ударный объем сердца, повышают растяжимость крупных артерий, что, возможно, и объясняет их эффективность в снижении САД у пациентов с ИСАГ [7–9].
В последних международных и российских рекомендациях содержится ряд требований, которым должен отвечать применяемый антигипертензивный препарат. К ним относятся: эффективность, возможность назначения минимальной дозы и однократный прием в сутки для повышения приверженности больного лечению [9]. Далеко не все тиазидные диуретики отвечают этим требованиям. Кроме того, необходимо всегда помнить о побочных эффектах, возникающих при длительной диуретической терапии (гипокалиемия, гиперурикемия, ортостатическая гипотония, нарушения липидного обмена и др.).
Поэтому все больший интерес врачи проявляют к ретардной форме тиазидоподобного диуретика индапамида, назначаемого по 1,5 мг/сут. В 1 таблетке препарата содержится 1,5 мг активного вещества против 2,5 мг в обычной форме индапамида. Поэтому при высокой антигипертензивной эффективности ретардная форма индапамида оказывает значительно менее выраженное неблагоприятное влияние на углеводный и липидный обмен [10–12].
При ретроспективном фармако-экономическом анализе нескольких крупных клинических исследований (LIVE, TOHMS, PRESERVE, NESTOR) индапамид ретард 1,5 мг продемонстрировал лучшую затратную эффективность в сравнении с наиболее часто назначаемыми антигипертензивными препаратами разных классов как с точки зрения степени снижения АД, так и в плане регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) миокарда [13, 15].
Целью настоящего исследования была оценка антигипертензивной эффективности и переносимости индапамида ретард у больных среднего и пожилого возраста с ИСАГ. Определялось влияние препарата на САД, ДАД, пульсовое АД, ГЛЖ, биохимические показатели крови, оценивались его переносимость и безопасность.
Материал и методы
Проанализированы результаты 12-месячного применения индапамида ретард в суточной дозе 1,5 мг у пациентов с ИСАГ в возрасте от 45 до 88 лет. Анализ был проведен по специально разработанной карте. В ней указывались возраст и пол больного, данные анамнеза, наличие сопутствующей патологии; результаты лабораторно-инструментальных методов обследования: биохимические показатели крови, данные аускультативного измерения АД, суточного мониторинга АД (СМАД) и параметры эхокардио графии.
Исследование проводилось на базе военного госпиталя с контрольными обследованиями через 6 и 12 месяцев. Под наблюдением находились 100 больных (72 мужчины и 28 женщин), разделенных на две группы. В основной группе 50 больных принимали в качестве базисной терапии индапамид ретард. В контрольной группе (также 50 больных) в качестве гипотензивной терапии применялись: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – 28 пациентов, β-адреноблокаторы – 12, ИАПФ + β-адреноблокатор – 10.
Критериями исключения являлись: вторичный характер АГ, инфаркт миокарда или инсульт менее чем за 3 месяца до начала исследования, гемодинамически значимые пороки аортального клапана, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, беременность, подагра, установленная непереносимость тиазидных диуретиков.
Нормальная масса тела зарегистрирована у 13 % больных, избыточная – у 35 %, ожирение – у 52 % (в основном у пациентов до 60 лет). Всем больным были даны диетические рекомендации по нормализации массы тела. Курили 45 % пациентов, в основном среднего возраста, работающие. Впервые АГ выявлена у 12 % больных. Предшествующая антигипертензивная терапия проводилась у 55 % пациентов. Сахарный диабет имелся у 16 % больных, нарушение толерантности к глюкозе – у 12 %. Осложнения АГ отмечены у больных более старшей возрастной группы: у 2,5 % – острый инфаркт миокарда, у 3 % – острое нарушение мозгового кровообращения.
АД определяли у больных ручным методом по Короткову Н.С. в состоянии покоя в сидячем положении путем трехкратного измерения с 2-минутными интервалами. В течение 3–5 дней до начала исследования пациентам отменяли антигипертензивные средства (контрольный период). В конце этого периода, а также после 6 и 12 месяцев терапии проводили СМАД по общепринятой методике [14] портативными аппаратами “ВРLab” (Санкт-Петербург). Анализ основных показателей СМАД осуществлен с учетом имеющихся рекомендаций [14]. Нами оценивалась эффективность лечения у пациентов с ИСАГ, у которых индекс времени нагрузки САД в течение суток по данным суточного СМАД составлял не менее 50 %.
Эффективным снижением САД на фоне лечения считалось его уменьшение до уровня < 140 мм рт. ст., или не менее чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня к окончанию исследования. Исходное ДАД у больных составляло ≤90 мм рт. ст. и ниже. Пульсовое АД рассчитывалось как разница между САД и ДАД.
В современной клинической практике приоритет имеют препараты пролонгированного действия, назначаемые однократно в сутки. СМАД позволяет оценивать антигипертензивную эффективность препарата в течение суток. По данным СМАД рассчитывался коэффициент trough-to-peak (T/P). Для этого сравнивали два показателя: степень снижения АД в конце интервала между приемами препарата (trough – остаточное действие) и значение наибольшего снижения АД в течение этого интервала (peak – пиковое действие). Показатель T/P, близкий к 100 % при однократном приеме препарата в сутки, указывает на равномерное снижение АД в течение 24 часов.
ЭХО-КГ проводилась на аппарате Phillips HD11CE (США) по стандартной методике в Ми В-режимах [20]. Определяли конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ). Для расчета конечного диастолического и конечного систолического объемов левого желудочка использовали метод Teichholz, вычисляли фракцию выброса (ФВ) левого желудочка. На основании полученных данных рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) [16]. Исследования выполнялись исходно и через 12 месяцев лечения.
Лабораторное исследование включало определение уровней глюкозы, показателей липидного спектра – общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ), концентрации креатинина, мочевины, мочевой кислоты на биохимическом анализаторе HumaStar180 (Германия).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS версии 6,0 для Windows. Достоверность различий сравниваемых исходных показателей, а также их изменений во время терапии препаратом оценивали с применением парного t-критерия Стьюдента. Статистически значимым считали различие при p < 0,05.
Оценка безопасности основывалась на частоте и тяжести побочных эффектов.
Результаты и их обсуждение
В последние годы преимущества индапамида ретард, относящегося к тиазидоподобным диуретикам, перед обычными тиазидными диуретиками стали особенно очевидными. Исследование LIVE [10] показало способность индапамида ретард существенно снижать ГЛЖ. Исследование NESTOR [17] не только продемонстрировало наличие у препарата мощного антипротеинуритического эффекта у больных с сахарным диабетом типа 2, но и доказало возможность безопасного применения этого диуретика при данной патологии. Клиническое исследование X-CELLENT [18] выявило более благоприятное влияние индапамида ретард на величину пульсового АД по сравнению с амлодипином и кандесартаном.
Анализ полученных данных свидетельствует о том, что индапамид ретард эффективно снижает САД вне зависимости от возраста пациентов. За 12 месяцев лечения максимальное снижение САД на 36,2 мм рт. ст. наблюдалось в основной группе больных. При анализе результатов исследования было определено число пациентов, ответивших на назначение индапамида ретард, у которых САД снижалось не менее чем на 20 мм рт. ст. Через 3 месяца на лечение ответил 31 (62,6 %) пациент, через 6 месяцев – 27 (54,5 %) и через – 12 месяцев – 20 (40,0 %).
Было также определено число пациентов, у которых на фоне проводимой терапии происходила нормализация САД, т. е. снижение его уровня до значений, не превышающих 140 мм рт. ст. После 3 месяцев терапии таких пациентов было 12 (24,3 %), через 6 месяцев – 15 (30,2 %) и к концу лечения 25 (50 %). Таким образом, положительный эффект от применения индапамида ретард отмечен у 90 % больных. Быстрее на лечение ответили пациенты более молодого возраста со снижением САД до 140 мм рт. ст.
ДАД также достоверно снижалось в течение всего периода наблюдения – в среднем на 8,4 мм рт. ст. Следует отметить, что ни у одного пациента на фоне проводимого лечения не было снижения ДАД ниже 60 мм рт. ст., что указывает на сбалансированное антигипертензивное действие исследуемого препарата у пациентов с ИСАГ.
Важно отметить более выраженное воздействие индапамида ретард на ночную фазу суточного ритма АД. Этот эффект является одним из тех положительных свойств препарата, определяющих полезность его использования у пожилых больных, в частности с ИСАГ, т. к. ночная гипертензия является фактором риска развития ГЛЖ [19, 20]. Хорошо известно, что недостаточное снижение АД во время сна и его существенное повышение в утренние часы большинством исследователей рассматриваются в качестве независимого фактора риска развития ГЛЖ и инсульта [17]. В нашем исследовании было обнаружено значительное снижение индекса нагрузки САД в дневные часы – на 47,5 %, и особенно в ночные часы – на 58,8 %.
Высокое пульсовое АД считается важным и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений при ИСАГ. Настоящее исследование показало, что вне зависимости от возраста индапамид ретард существенно снижает пульсовое АД при хороших значениях показателя T/P, что свидетельствует о стаби
льности гипотензивного эффекта в течение24-часового интервала дозирования (табл. 1). Кардиопротективный эффект обеспечивается влиянием антигипертензивных препаратов на ГЛЖ: предупреждением развития или возможным регрессом ГЛЖ. В 1990-е гг. были опубликованы результаты нескольких мета-анализов клинических исследований, посвященных эффективности различных классов антигипертензивных препаратов по влиянию на ГЛЖ. Диуретики оказались менее эффективными, чем ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, но превосходили β-адреноблокаторы. Вместе с тем в крупных сравнительных исследованиях отдельные диуретики имели превосходство перед другими классами препаратов по снижению ГЛЖ [10, 13].
Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных ИСАГ до и после лечения.
В исследовании Bocker W., в котором изучалось влияние высоких и низких доз индапамида на миокард, было установлено, что только низкие дозы уменьшают ММЛЖ, подавляют активность альдостерона в плазме и АПФ в плазме и миокарде. На фоне приема высоких доз индапамида отмечена активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в отсутствие эффекта уменьшения ГЛЖ. Новая ретардная форма индапамида сделала возможным уменьшение дозы активного вещества с 2,5 до 1,5 мг в таблетке, что позволило в полной мере проявиться его органопротективным свойствам. При анализе данных ЭХО-КГ через год наблюдения установлено уменьшение толщины ЗСЛЖ на 1,0 мм (9,1 %) и МЖП на 0,5 мм (4,2 %), снижение ММЛЖ на 20,8 г (9,8 %), ИММЛЖ на 10,2 г/м2 (7,9 %). Увеличение ФВ было незначительным, практически без изменения у больных пожилого возраста (табл. 2).
Таблица 2. Динамика параметров левого желудочка у больных ИСАГ исходно и через 12 месяцев лечения.
На фоне проводимой терапии индапамидом ретард изменения ЧСС не отмечено. Это указывает на то, что лечение данным препаратом не приводит к активации CНС. В ходе исследования при каждом контрольном обследовании (через 6, 12 месяцев терапии) у пациентов регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях. При этом каких-либо статистически значимых изменений ЭКГ на фоне назначения препарата не выявлено.
При анализе динамики биохимических показателей уровни ОХС, ТГ, глюкозы, мочевины, креатинина и мочевой кислоты практически остались без изменений (табл. 3).
Таблица 3. Динамика биохимических показателей крови у больных ИСАГ до и после лечения.
Лечение индапамидом ретард в целом хорошо переносилось больными всех возрастных групп. Ни у одного пациента не было отмечено существенных побочных эффектов, потребовавших прекращения терапии этим препаратом. Нежелательные явления были зарегистрированы у 6 (12 %) больных. Головную боль отметили 4 (8 %) пациента, головокружение – 1 (2 %), боли в нижних конечностях – 1 (2 %). В период исследования у одного больного контрольной группы развилась острая недостаточность мозгового кровообращения по ишемическому типу. У пациентов основной группы коронарных, мозговых катастроф в процессе проведения исследования не было.
Несмотря на то что пациенты получили устные рекомендации по изменению образа жизни (соблюдение диеты и регулярные физические нагрузки), на фоне антигипертензивной терапии антропометрические показатели изменились незначительно.
Индапамид ретард оказывает выраженное гипотензивное действие как у лиц среднего и пожилого возраста, так и у больных старше 80 лет. Однако в более молодой возрастной группе положительная динамика всех указанных показателей носила более выраженный характер, что, по-видимому, связано с меньшими “возрастными” изменениями со стороны сердца и сосудов.
Таким образом, на основании проведенного исследования по изучению эффективности пролонгированной формы индапамида у пациентов среднего и пожилого возраста с ИСАГ была установлена высокая антигипертензивная эффективность препарата, которая сочеталась с его отличной переносимостью и безопасностью.
Выводы
Индапамид ретард эффективно и безопасно снижает АД у лиц с ИСАГ как в возрасте от 45 до 76 лет, так и старше 80 лет.
Индапамид ретард оказывает положительное влияние на суточный профиль АД, пульсовое АД, уменьшает ГЛЖ у больных среднего, пожилого и старческого возраста с ИСАГ.
Вне зависимости от возрастной группы индапамид ретард оставался метаболически нейтральным антигипертензивным препаратом.
Информация об авторах:
Никитин Анатолий Владимирович – профессор, заведующий кафедрой
пропедевтики внутренних болезней ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
Тел. 8 (4732) 36-68-31;
Титей Екатерина Анатольевна – терапевт, стационар МСЧ УФСБ по Воронежской области,
Тел. 8 (4732) 42-59-78, e-mail: eka-titej@yandex.ru
