Артериальную гипертензию (АГ) в настоящее время считают главным фактором риска развития когнитивных нарушений и сосудистой деменции. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ говорится, что «в популяционных исследованиях доказана взаимосвязь величины артериального давления (АД) с риском развития когнитивной дисфункции и/ или деменции, а также то, что антигипертензивная терапия (АГТ) может отсрочить ее появление» [1]. В посвященных данному вопросу исследованиях в основном изучали пожилой контингент больных АГ, в большом проценте случаев имевших сочетанные заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной систем и головного мозга [2–4]. Однако имеются данные, согласно которым наличие повышенного АД в среднем возрасте повышает риск развития когнитивных нарушений и деменции в пожилом возрасте. Так, в исследовании Honolulu Asia Aging study [5], в котором приняли участие более 3700 пациентов, была обнаружена достоверная связь между уровнем систолического АД (САД) в среднем возрасте, риском развития когнитивных расстройств и деменции в более старшем возрасте. При этом повышение CАД на каждые 10 мм рт.ст. увеличивало риск развития когнитивных расстройств на 7–16% [5]. Очевидно, что профилактика деменции должна начинаться уже на ранних стадиях АГ.
В настоящее время считается, что АГТ доказала способность достоверно снижать риск развития новых случаев деменции в ряде многоцентровых рандомизированных исследований, хотя и не во всех подгруппах больных [6–8]. В 2013 г. был опубликован важный мета-анализ по влиянию АГТ на когнитивные функции [9]. В данный метаанализ включено 19 рандомизированных двойных слепых исследований, в которых в общей сложности приняли участие 18 515 больных, средний возраст – 64+13 лет. Период наблюдения в этих исследованиях колебался от 1 до 54 месяцев (медиана – 6 месяцев). По данным мета-анализа, на фоне АГТ (все 5 основных классов антигипертензивных препаратов) отмечено достоверное улучшение когнитивных функций [9]. При этом АГТ обусловливала достоверное по сравнению с плацебо улучшение всех анализируемых когнитивных функций: исполнительные функции, оперативную и эпизодическую память, скорость когнитивных процессов, внимание, речь. Представляет интерес тот факт, что связи между гипотензивным эффектом препаратов и улучшением когнитивных функций не выявлено, а между основной и контрольной группами не наблюдалось достоверных различий в снижении как САД (-20,3+6,5
и -14,7+6,2 мм рт.ст. соответственно; р=0,22), так и ДАД (-7,3±10 и -3,2±11 мм рт.ст. соответственно; р=0,52). Данный факт позволил авторам метаанализа предположить, что у антигипертензивных препаратов существуют какие-то дополнительные механизмы помимо снижения АД, которые обусловливают улучшение когнитивных функций [9].
В настоящее время все приоритеты в лечении АГ отданы комбинированной АГТ, прежде всего фиксированным комбинациям (ФК) антигипертензивных препаратов [10, 11]. Среди рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов особого внимания заслуживает таковая ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) периндоприла аргинина с диуретиком индапамидом (Нолипрел А; «Лаборатории Сервье», Франция), поскольку это единственная комбинация в своем классе, которая содержит в составе эталонный диуретик индапамид, имеет ряд рандомизированных исследований, доказавших ее огранопротективные свойства и способность улучшать микроциркуляцию [12–14]. Поэтому с учетом патогенеза развития когнитивных нарушений при АГ данная комбинация может считаться комбинацией первого выбора для лечения пациентов с АГ.
Клинический случай
Пациентка З. 59 лет обратилась с жалобами на трудности в подборе слов, рассеянность, снижение памяти на текущие события, эпизодическое повышение АД.
В течение последних 3 лет отмечала эпизодическое повышение уровня АД до 160/90 мм рт.ст., 2 года назад обратилась в поликлинику по месту жительства, пациентке был поставлен диагноз «гипертоническая болезнь», однако постоянную АГТ пациентка не принимала. В последнее время стала замечать, что ей стало трудно подбирать слово в разговоре, при попытке на чем-либо сосредоточиться появлялась рассеянность («всегда ходила в магазин без списка, а теперь прихожу и не могу вспомнить, что хотела купить»).
Вредные привычки: пациентка никогда не курила, алкоголь употребляет 1–2 раза в месяц (100–200 мл слабоалкогольных напитков – вино).
Семейный анамнез: мать и отец пациентки страдали АГ.
Соматический статус: кожные покровы чистые, обычной влажности и эластичности. Индекс массы тела (ИМТ) – 23,1 кг/м2, окружность талии – 73 см. Над всей поверхностью легких ясный легочный звук. При аускультации легких – над всей поверхностью легких дыхание ослабленное, везикулярное, хрипов нет. Частота дыханий – 18 в минуту. При перкуссии выявлено смещение левой границы относительной тупости сердца влево (на 1,0 см кнаружи от левой среднеключичной линии). Тоны сердца ясные, ритмичные. Пульс – 56 уд/мин, АД – 150/90 мм рт.ст. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Размер печени по Курлову – 9,5×8×7 см. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Неврологический статус: пациентка в ясном сознании, контактна, адекватна, критична, правильно ориентирована в месте, времени и собственной личности. Черепно-мозговая иннервация интактна, рефлексы орального автоматизма отсутствуют. Парезов нет. Мышечный тонус в норме. Сухожильные рефлексы живые, D=S, патологические рефлексы отсутствуют. Чувствительность не изменена. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга устойчива, проба Ромберга отрицательная. Походка без особенностей. Тазовые органы контролирует.
Визуально-аналоговые шкалы: память – 5,5 см (0 – нет жалоб, 10 – ничего не помню), концентрация внимания – 6 см (0 – нет жалоб, 10 – не могу ни на чем сосредоточиться).
Результаты нейропсихологического тестирования: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA – Montreal Cognitive Assessment) – 29 баллов (ошиблась в пробе на обобщение: в ответ на вопрос, что общего между часами и линейкой сказала «цифры»). Снижена беглость речи: в пробе на категориальные ассоциации называет 7 животных. Пробу на литеральные ассоциации выполняет удовлетворительно – за 1 минуту называет 17 слов. Тест связи цифр и букв (trail making test, part B) выполняет за 169 секунд (норма для соответствующей возрастной группы и уровня образования – не более 106 секунд). Выполнение теста связи цифр (trail making test, part A) не нарушено (47 секунд). Тест Струпа: первая часть (чтение названий цветов, напечатанных черным шрифтом, Т1) – 40 секунд, вторая часть (называние цветов, Т2) – 51 секунда, третья часть (называние цвета слова, где цвет шрифта отличается от значения слова, Т3) – 110 секунд. Коэффициент интерференции (Т3–Т2) – 59 (чем больше эта разница, тем больше выражен эффект интерференции и, соответственно, более выражена ригидность – узость, жесткость когнитивного контроля).
Общий анализ крови и общий анализ мочи – без патологических изменений.
Биохимический анализ крови: креатинин – 67,9 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации – 85 мл/мин/ 1,73 м2, калий – 4,8 ммоль/л, глюкоза натощак – 4,7 ммоль/л, общий холестерин – 5,1 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности – 4,03 ммоль/л, триглицериды – 0,9 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности – 1,7 ммоль/л.
Электрокардиограмма (ЭКГ): ритм синусовый, правильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 60 уд/ мин. Горизонтальное положение электрической оси сердца.
Эхокардиограмма (ЭхоКГ): аорта– корень – 3,3 см, стенки уплотнены; аортальный клапан (АК) трехстворчатый, створки уплотнены, сепарация АК – 2,1 см, РGmaх на АК – норма, аортальная регургитация 1–2-й степеней; левое предсердие – 3,8 см, объем – 58 мл; правое предсердие – 4,9×3,8 см, объем – 53 мл; левый желудочек (ЛЖ) – конечно-диастолический размер (КДР) – 5,0 см, конечно-диастолический объем (КДО) – 114 мл, конечносистолический объем (КСО) – 33 мл, ударный объем (УО) – 81 мл, фракция выброса (ФВ) – 71%, толщина миокарда левого желудочка: толщина миокарда межжелудочковой перегородки (ТМЖП) – 1,3 см, толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) – 1,0 см, индекс массы миокарда лево
го желудочка (иММЛЖ) – 121,8 г/м2 (норма менее 95 г/м2), индекс относительной толщины (ИОТ) – 0,40. Зоны нарушения локальной сократимости: не выявлены. Правый желудочек: переднезадний размер – 2,9 см, стенка правого желудочка – 0,42 см. Митральный клапан (МК): створки уплотнены, движение в противофазе. PGmaх на МК – норма. Митральная регургитация 1–2-й степеней. Трикуспидальный клапан (ТК): створки уплотнены, движение в противофазе. РGmaх на ТК – норма, трикуспидальная регургитация 2-й степени. Систолическое давление в легочной артерии – 36 мм рт.ст. Легочная артерия (ЛА): не расширена, PGmax на ЛА – норма, легочная регургитация 1-й степени. Диастолическая функция ЛЖ: дисфункция I стадии. Диаметр нижней полой вены – 1,6 см, индекс коллабирования более 50%. Перикард без особенностей.
Суточное мониторирование АД – СМАД (рис. 1): среднесуточное САД – 146 мм рт.ст. (норма менее 130 мм рт.ст.), среднесуточное ДАД – 91 мм рт.ст. (норма менее 80 мм рт.ст.), среднесуточное пульсовое АД (ПАД) – 55 мм рт.ст., среднесуточная ЧСС – 65 уд/мин, среднедневное САД – 152 мм рт.ст. (норма менее 135 мм рт.ст.), среднедневное ДАД – 95 мм рт.ст. (норма менее 85 мм рт.ст.), среднедневное ПАД – 57 мм рт.ст., среднедневная ЧСС – 69 уд/мин, среднесуточное САД – 127 мм рт.ст. (норма менее 120 мм рт.ст.), средненочное ДАД – 77 мм рт.ст. (норма менее 70 мм рт.ст.), средненочное ПАД – 52 мм рт.ст., средненочная ЧСС – 66 уд/ мин, вариабельность САД день – 16 мм рт.ст., вариабельность ДАД день – 12 мм рт.ст., вариабельность САД ночь – 15 мм рт.ст., вариабельность ДАД ночь – 10 мм рт.ст., тип суточного профиля – диппер, величина утреннего подъема САД – 51 мм рт.ст., величина утреннего подъема ДАД – 60 мм рт.ст., скорость утреннего подъема САД – 8 мм рт.ст./ч, скорость утреннего подъема ДАД – 8 мм рт.ст./ч.
Триплексное ультразвуковое исследование сонных артерий: утолщение комплекса интима-медиа левой общей сонной артерии. Атеросклеротических бляшек в каротидных артериях на экстракраниальном уровне не выявлено. Кровоток по каротидным артериям на экстракраниальном уровне сохранен. Гемодинамически значимых препятствий кровотоку по сонным артериям не обнаружено.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга на томографе Siemens Magnetom 3T в последовательностях T1, T2, FLAIR, SWI, ASL (Arterial Spin Labeling): срединные структуры не смещены. Желудочковая система симметрична. Контуры желудочков ровные. Ширина 3-го желудочка – 2,3 мм. Мамилло-понтинное расстояние не снижено. Арахноидальные пространства конвекстиальной поверхности мозга не расширены. Мозолистое тело без деформации, толщина не изменена. Ликвородинамика компенсирована. Гипофиз в турецком седле. Структура железы без очаговых изменений. Краниовертебральный переход сформирован нормально. Гиппокамп нормального объема. Перивентрикулярные зоны интактны. Мелкие очаговые изменения белого вещества без тенденции к слиянию (рис. 2). SWI – отложение гемосидерина в пределах возрастного норматива, патологические сосудистые структуры не выявлены. ASL – зона сагиттальной гиперперфузии не выходит за пределы норматива; количественная оценка показателя CBF (cerebral blood flow ) в кортикальной пластинке передних лобных отделов головного мозга: слева – 41,0 мл/100 г/мин, справа – 43,9 мл/100 г/мин (рис. 3).
Заключение: болезнь мелких сосудов головного мозга. Фазекас (шкала оценки гиперинтенсивных изменений в белом веществе головного мозга) 1-й степени.
Пациентке была назначена ФК Нолипрел А форте. Через 2 недели АД составило 132/78 мм рт.ст. (достигнут целевой уровень менее 140/90 мм рт.ст.), по дневникам самоконтроля АД – 132/82 мм рт.ст. (норма менее 135/85 мм рт.ст.). Рекомендовано продолжить прием Нолипрела А форте.
Через 18 недель терапии препаратом Нолипрел А форте пациентка жалоб активно не предъявляет, отмечает субъективное улучшение памяти на текущие события («перестала забывать, куда положила ключи»).
Визуально-аналоговые шкалы: память – 2 см, концентрация внимания – 1 см.
Неврологический статус: пациентка в ясном сознании, контактна, адекватна, критична, правильно ориентирована в месте, времени и собственной личности. Черепно-мозговая иннервация интактна, рефлексы орального автоматизма отсутствуют. Парезов нет. Мышечный тонус в норме. Сухожильные рефлексы живые, D=S, патологические рефлексы отсутствуют. Чувствительность не изменена. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга устойчива, проба Ромберга отрицательная. Походка без особенностей. Тазовые органы контролирует.
Результаты нейропсихологического тестирования: MoCA – 30 баллов. Снижена беглость речи: в пробе на категориальные ассоциации называет 8 животных. Пробу на литеральные ассоциации выполняет удовлетворительно – за одну минуту называет 18 слов. Тест связи цифр и букв (trail making test, part B) выполняет за 55 секунд. Выполнение теста связи цифр (trail making test, part A) также не нарушено (37 секунд). Тест Струпа: Т1 – 39 секунд, Т2 – 50, Т3 – 105 секунд. Коэффициент интерференции (Т3– Т2) – 55.
СМАД (рис. 4): среднесуточное САД – 128 мм рт.ст. (норма менее 130 мм рт.ст.), среднесуточное ДАД – 80 мм рт.ст. (норма менее 80 мм рт.ст.), среднесуточное ПАД – 48 мм рт.ст., среднесуточная ЧСС – 55 уд/мин, среднедневное САД – 131 мм рт.ст. (норма менее 135 мм рт.ст.), среднедневное ДАД – 82 мм рт.ст. (норма менее 85 мм рт.ст.), среднедневное ПАД – 49 мм рт.ст., среднедневная ЧСС – 57 уд./мин, средненочное САД – 115 мм рт.ст. (норма менее 120 мм рт.ст.), средненочное ДАД – 70 мм рт.ст. (норма менее 70 мм рт.ст.), средненочное ПАД – 45 мм рт.ст., средненочная ЧСС – 48 уд/ мин, вариабельность САД день – 16 мм рт.ст., вариабельность ДАД день – 19 мм рт.ст., вариабельность САД ночь – 11 мм рт.ст., вариабельность ДАД ночь – 7 мм рт.ст., тип суточного профиля – диппер, величина утреннего подъема САД – 46 мм рт.ст., величина утреннего подъема ДАД – 33 мм рт.ст., скорость утреннего подъема САД – 18 мм рт.ст./ч, скорость утреннего подъема ДАД – 2 мм рт.ст./ч.
ЭхоКГ. аорта: корень – 3,2 см, стенки уплотнены, АК трехстворчатый, створки уплотнены, сепарация АК 2,2 см, PGmax на АК – норма, аортальная регургитация 1–2-й степеней. Левое предсердие – 3,9 см, объем – 2 мл. Правое предсердие – 5,1×3,2 см, объем – 38 мл. ЛЖ: КДР – 4,9 см, КДО – 113 мл, КСО – 32 мл, УО – 72 мл, ФВ – 72%. Толщина миокарда левого желудочка: ТМЖП – 1,1 см, ТЗСЛЖ – 0,9 cм, иММЛЖ (ASE) – 97,7 г/м2 (норма до 95 г/м2), ИОТ – 0,37. Зоны нарушения локальной сократимости не выявлены. Правый желудочек: переднезадний размер – 2,9 см, стенка правого желудочка – 0,43 см. МК: створки уплотнены, движение в противофазе, PGmax на МК – норма, митральная регургитация – 1–2-й сте
пеней. ТК: створки уплотнены, движение в противофазе. PGmax на ТК – норма. Трикуспидальная регургитация 1-й степени, систолическое давление в ЛА – 26 мм рт.ст. ЛА: не расширена, PGmax на ЛА – норма, легочная регургитация 1-й степени. Диастолическая функция ЛЖ: дисфункция I стадии. Диаметр нижней полой вены – 1,8 см, индекс коллабирования более 50%. Перикард без особенностей.
МРТ головного мозга в динамике на томографе Siemens Magnetom 3T в последовательности ASL: зона сагиттальной гиперперфузии не выходит за пределы норматива; количественная оценка показателя CBF в кортикальной пластинке передних лобных отделов головного мозга: слева – 59,2 мл/100 г/мин, справа – 55,3 мл/100 г/ мин (рис. 5).
Таким образом, на фоне лечения ФК Нолипрел А форте у пациентки с АГ II стадии 1-й степени, высокого риска уже через 2 недели был достигнут целевой уровень АД как при офисном измерении, так и по данным самоконтроля АД пациенткой. ФК Нолипрел А форте демонстрирует стабильный гипотензивный эффект: через 18 недель лечения целевые уровни АД фиксируются по данным как офисного измерения, так и СМАД (в периоды бодрствования, сна и в целом за 24 часа). Кроме того, уже через 18 недель зафиксировано снижение иММЛЖ (исходно иММЛЖ – 121,8 г/м2, в динамике – 97,7 г/м2 при норме для женщин менее 95 г/м2), улучшение когнитивных функций (управляющих функций) и увеличение мозгового кровотока в лобных отделах головного мозга.
Улучшение когнитивных функций больных АГ на фоне лечения ФК Нолипрел А выявлено в ряде исследований [15, 16]. Так, в открытое неконтролируемое исследование по оценке влияния АГТ (периндоприл 10 мг+индапамид 2,5 мг – Нолипрел А Би-форте, «Лаборатории Сервье», Франция) на структурно-функциональные параметры сердца, сосудов мелкого и среднего калибров и когнитивную функцию в течение 12 месяцев. Е.А. Железных и соавт. [15] включили 30 пациентов в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст – 60,06±10,19 года) с АГ без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе. Основным критерием включения в исследование была неэффективная предшествовавшая АГТ в течение месяца до начала исследования, не включившая периндоприл и/или индапамид или включившая периндоприл в минимальной дозе. Длительность АГ составила в среднем 14,7 (3,32) года, у трети пациентов выявлена ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения I функционального класса, у 30% больных – нарушение толерантности к глюкозе, у 2 пациентов — сахарный диабет 2 типа. Больные имели избыточную массу тела (средний ИМТ – 31,19± 3,93 кг/м2).
Через 12 месяцев терапии комбинацией периндоприл 10 мг+индапамид 2,5 мг произошло достоверное улучшение показателей когнитивной сферы, оцененных с помощью шкалы MoCA с 23 до 27 баллов (р<0,0001) в среднем по группе пациентов. При этом САД и ДАД уменьшились на
20,7% (со 162,1±12,0 до 128,5±9,7 мм рт.ст.; p<0,000002) и 12,5% (с 92,6±7,9 до 81,0±6,2 мм рт.ст.; p<0,000003) соответственно [15].
По мнению авторов, выявленное ими достоверное улучшение показателей когнитивной сферы у пациентов с АГ на фоне лечения Нолипрелом А Би-форте связано с вазопротективным действием данной ФК комбинации и выражается в восстановлении реактивности периферических артерий [15]. Параллельно с тестированием когнитивных функций в данном исследовании с помощью компьютерной видеокапилляроскопии изучали структурно-функциональное состояние капиллярной сети кожи пальца. Определяли плотность капиллярной сети в покое, после проб с венозной окклюзией и реактивной гиперемией. У обследованных больных АГ до начала лечения имелись структурные и функциональные изменения на уровне капилляров. Проведенное исследование позволило выявить положительное влияние ФК периндоприл 10 мг+индапамид 2,5 мг на функцию эндотелия сосудов микроциркуляторного русла: отмечен прирост индекса окклюзии с 1,4 до 1,8, (р<0,00005), а также на уровне крупных сосудов – сдвиг фаз увеличился с 5,0 до 10,8 (р<0,00001), что свидетельствует о повышении эластичности сосудистой стенки, улучшении эндотелийзависимой вазодилатации. Плотность капиллярной сети кожи в покое (ПКСп кап/мм2) увеличилась с 44,8 до 52 кап/мм2 (р<0,00007), а ПКС после пробы с венозной окклюзией – с 55 до 61 кап/ мм2 (р<0,006) [15]. По мнению исследователей, отмеченное ими восстановление реактивности периферических артерий создает предпосылку сохранения кровотока в белом веществе головного мозга, которое наиболее подвержено повреждению [15].
Cовременные инструментальные методы позволяют визуализировать кровоток в головном мозге [17]. Для визуализации локального кровотока при большом спектре поражений головного мозга применяют перфузионные МРТ и компьютерную томографию (КТ) с введением контрастного вещества, КТ с введением ксенона (Хе), позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) с введением радиоизотопных препаратов. Метод спиновой маркировки артериальной крови (ASL) служит развивающимся неинвазивным методом оценки перфузии при различных заболеваниях центральной нервной системы [17]. Для оценки перфузии используется несколько показателей: объем мозгового кровотока (CBV – cerebral blood volume), объемная скорость кровотока (CBF) и среднее время циркуляции (MTT – mean transit time). Последовательность ASL позволяет оценить значение CBF [17].
С помощью метода спиновой маркировки артериальной крови получены данные о снижении церебральной перфузии при АГ [18–20]. Например, I. Hajjar и соавт. [18] у пациентов с АГ выявили достоверное снижение церебральной перфузии (p=0,0012) в лобной, теменной и затылочных долях головного мозга. При этом прирост САД на каждые 10 мм рт.ст. был связан со снижением перфузии вещества головного мозга в теменной и затылочной долях. АГТ улучшает церебральный кровоток [20]. D. Tryambake и соавт. [20] проводили СМАД и МРТ головного мозга на томографе с мощностью магнитного поля 3Т в последовательностях Т1 и ASL на базовом визите и после 12-недельной АГТ. Через 12 недель в первой группе было выявлено достоверное улучшение церебрального кровотока в сером веществе (81 против 74 мл/100 г в минуту; р=0,013).
Отмеченное увеличение мозгового кровотока в лобных отделах головного мозга на фоне лечения ФК периндоприл+индапамид в описываемом клиническом случае, по нашему мнению, объясняет патогенез улучшения когнитивных нарушений, связанных именно с лобной дисфункцией.
Об улучшении перфузии головного мозга на фоне лечения ФК периндоприл+индапамид сообщали также Ю.В. Жернакова и соавт. [21]. Исходно и через 24 недели больным АГ проводили сцинтиграфию головного мозга для оценки состояния его перфузии. Исходно у всех обследуемых пациентов имелись значимые нарушения перфузии головного мозга обоих полушарий, наиболее выраженные в затылочно-теменных отделах как справа, так и слева. Через 24 недели терапии Нолипрелом на фоне значительного снижения уровня АД, улучшения показателей липидного и углеводного обменов у всех пациентов отмечено повышение накопления радиофармпрепарата в зонах с дефектами перфузии, что отразило улучшение микроциркуляции головного мозга. Достоверно увеличились показатели перфузии в затылочно-теменных, теменных, височно-теменных, лобновисочно-теменных и лобно-теменных областях слева.
Таким образом, данный клинический пример демонстрирует, что наряду с высокой антигипертензивной активностью терапия Нолипрелом А эффективно предотвращает поражение огранов-мишеней, приводит к регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ, улучшает когнитивные функции и увеличивает церебральный кровоток, что позволяет рекомендовать его как средство первого выбора для широкого круга больных, в т.ч. для пациентов с неосложненной АГ.
