Поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ) включает ангиопатию сетчатки, поражение сердца, головного мозга и почек. Классический вариант поражения почек при АГ – это
гипертонический нефроангиосклероз, вызывающий прогрессирующее поражение структур почек, начиная со структур почечного клубочка.
Самым ранним клиническим проявлением нефропатии является микроальбуминурия (МАУ).
Распространенность МАУ среди больных эссенциальной гипертонией без сахарного диабета (СД) составляет 8–15 %, среди больных диабетом она встречается существенно чаще. В ряде крупных исследований показано, что наличие у больного МАУ является существенным фактором, приводящим
к увеличению общей смертности [1–3].
Гипертоническая нефропатия (ГН) наряду с диабетической нефропатией является одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности. Частота развития терминальной почечной недостаточности у больных АГ составляет 1 случай на 2200 пациентов в год. В США на долю ГН приходится до 25 % случаев терминальной почечной недостаточности, в Европе – около 8 % [4].
Гистологически ГН и нефросклероз достаточно хорошо изучены. Первоначально происходит пролифе-
рация миоинтимы интерлобулярных и афферентных сосудов. В дальнейшем происходит гиалиноз и атеросклероз сосудов. Это приводит к ишемизации и “коллапсу” клубочков почек — гломерулосклерозу. Помимо него регистрируются интерстициальный фиброз, апоптоз почечного эпителия, инфильтрация моноцитами и макрофагами [5].
Альбуминурия – первый и наиболее чуткий маркер развития поражения почек, имеет патогенетическое значение. Появление МАУ связано с появлением повышенного давления в
почечных клубочках. Эта стадия поражения почек предшествует развитию нефросклероза и потому при достижении целевых значений артериального давления (АД) обратима. Однако появление белка в моче стимулирует утрату селективности в проницаемости почечных канальцев; имея тубулотоксические свойства, белок мочи разрушает эпителий капилляров почек.
Среди факторов, способствующих развитию нефропатии, можно отметить динамическую перегрузку, увеличение активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), дислипидемии, увеличение уровня гомоцистеина крови. Выявлена повышенная частота развития ГН у тех, кто имел повышенный уровень С-реактивного белка [6]. На прогрессирование ГН влияют также СД
(инсулинорезистентность и гиперинсулинемия), нарушения обмена мочевой кислоты, ожирение, применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [7].
Значение РААС в патогенезе нефропатии при АГ
Активация РААС, с одной стороны, является ведущим физиологическим механизмом поддержания почечного кровотока, с другой – именно с активностью ангиотензина II связывают повышение внутриклубочкового давления, приводящее к развитию нефропатии. РААС активируется при снижении перфузионного давления в почках. Ангиотензин II является одним из самых мощных естественных
прессорных агентов, обеспечиваю-
щих вазоконстрикцию и поддержание кровотока, прежде всего почечного. Ангиотензин II помимо прямой вазоконстрикции участвует в регуляции синтеза эндотелиального фактора релаксации – NO, медиаторов воспаления, факторов роста, матриксных металлопротеиназ. Воздействие ангиотензина II на локальные ангиотензиновые рецепторы первого типа стимулирует пролиферацию клеток и
процессы, получившие название ремоделирования органов и тканей. Кроме плазменной, общей для
организма РААС, активация которой имеет ключевое значение для поддержания гемодинамики при кровотечении, падении АД, остром инфаркте миокарда и др., обнаружена местная РААС, функционирующая в органахмишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре. В почках хроническая активация локальной РААС (увеличение продукции ангиотензина II и альдостерона) сопровождается развитием клубочковой гипертензии с последующей гибелью клубочков, постепенным снижением фильтрации и ростом протеинурии, потерей электролитов, снижением диуреза и появлением признаков хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому для достижения оптимального органопротективного эффекта важной является блокада не только системной, но и прежде всего тканевой РААС. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении нефропатии Для предупреждения/замедления прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) необходим в первую
очередь строгий контроль АД. Целевым уровнем АД у пациентов с ХБП 3–5-й стадий является АД < 130/80 мм рт. ст., при наличии протеинурии обсуждается и целесообразность достижения
более жесткого контроля АД < 125/75 мм рт. ст. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) могут считаться при этом препаратом выбора. Ренопротективные свойства ИАПФ доказаны для больных диабетической нефропатией с СД 1 и 2 типов, а также при недиабетическом генезе нефропатии. Мета-анализ ряда исследований подтвердил нефропротективные свойства ИАПФ для лиц
с протеинурией более 0,5 г/сут, что наблюдается независимо от исходного состояния функции почек и клиренса креатинина.
Эффективность ИАПФ в лечении нефропатии доказана для рамиприла в отношении больных недиабетической нефропатией в исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy), для фозиноприла – в исследованиях ESPIRAL (Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency) и PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial), для лизиноприла – в исследовании CALM (The candesartan and lisinopril microalbuminuria study). По-видимому, ренопротективными свойствами обладают все ИАПФ. Поэтому нарушение функции почек больных АГ является дополнительным показанием к назначению препаратов этого класса.
Необходимо учитывать, что при резком снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) необходимо снижать дозу ИАПФ. Снижение дозы препарата проводится при падении СКФ
более чем на 30 %. При снижении СКФ более чем на 50 % ИАПФ нужно отменять до тех пор, пока СКФ не восстановится до исходного уровня. Состояние функции почек при этом необходимо контролировать 1 раз в 5–7 дней. При достижении целевых доз ИАПФ и целевых значений АД
дальнейшее мониторирование СКФ можно проводить 1 раз в 12–24 недели.
Терапию ИАПФ следует начинать с осторожностью для больных гипотонией: систолическим АД < 90 мм
рт. ст., уровнем калия крови выше 5 ммоль/л и креатинина сыворотки более 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл).
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики рамиприла
Рамиприл обладает достаточно высокой биодоступностью, он хорошо всасывается при приеме внутрь, его абсорбция составляет около 50–60 %. Прием пищи не уменьшает степень всасываемости препарата, однако скорость всасывания уменьшается. Препарат выпускается в виде пролекарства – эфира. После всасывания препарат трансформируется в печени с образованием рамиприлата, обладающего максимальной фармакологической активностью. Время полувыведения для рамиприлата составляет 13–17 часов. Препарат выводится почками (60 %) и желчью (40 %). При почечной недостаточности может быть необходима коррекция дозы препарата. Отличительными свойствами рамиприла являются большая продолжительность его действия и липофльность, определяющая способность рамиприла проникать в ткани и блокировать активность местной РААС. Показания к применению рамиприла: АГ, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия. Показана также эффективность применения рамиприла для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца, перенесших цереброваскулярные события, имеющих периферический атеросклероз.
При лечении АГ рамиприл используется в дозе 2,5–20 мг/сут в два приема. Терапия рамиприлом требует контроля эффективности не менее 1 раза в месяц на этапе подбора дозы и 1 раз в 3–6 месяцев после стабилизации эффекта. Гипотензивная эффективность возрастает при комбинировании с тиазидными диуретиками. После приема внутрь гипотензивное действие начинается через 1–2 часа, достигает максимума спустя 4,5–6,5 часов и продолжается в течение суток и более. При ежедневном применении антигипертензивная активность постепенно увеличивается в течение 3–4 недель и
сохраняется при длительном лечении (в течение 1–2 лет).
Как было показано в постмаркетинговом исследовании CARE (The Clinical Altace Real-World Efficacy),
монотерапия рамиприлом больных АГ позволяет нормализовывать АД почти у 80 % больных АГ 1-й и 2-й степеней тяжести и у 70 % больных изолированной систолической АГ [8].
При лечении сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда начальная доза препарата должна титроваться от 2,5 мг 2 раза в сутки до максимально переносимой. При исходно низком АД титрование дозы препарата может начинаться с дозы 1,25 мг 2 раза в сутки для профилактики тяжелой гипотензии. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью возможно развитие гипотонии после приема первых доз препарата, в связи с чем больных желательно наблюдать
в течение часа после приема первой дозы.
В целях профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий препарат можно назначать в дозе 2,5–10 мг 1 раз в сутки и титровать дозу препарата 1 раз в неделю. Препарат выводится в т. ч. почками, и следовательно, в случае почечной недостаточности может возрастать риск развития
побочных эффектов. При снижении СКФ менее 40 мл/мин/1,73 м2, уменьшение суточной дозы на 25 % может обеспечить достаточный гипотензивный эффект.
Таким образом, рамиприл является препаратом с удобным для больного режимом применения, возможным однократным приемом в сутки, хорошей тканевой специфичностью, липофильностью и двойным путем выведения. В настоящее время на фармацевтическом рынке появились его генерические препараты, одним из которых
является Дилапрел (Вертекс, Россия).
Рамиприл в терапии нефропатии
Одно из показаний к назначению рамиприла – использование его больными высокого риска сердечно-
сосудистых осложнений как средства первичной и вторичной профилактики. Наиболее крупным исследованием в этой области, доказавшим эффективность рамиприла, было исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), в котором в т. ч. были продемонстрированы и нефро-
протективные свойства этого препарата.
В исследование HOPE включили больных, перенесших сердечно-сосудистые события или имеющих СД
в сочетании с одним из дополнительных факторов риска. Всего в исследовании участвовали 9297 больных, рандомизированных в группы для приема рамиприла, витамина Е, их комбинации и плацебо. Доза рамиприла титровалась до 10 мг/сут. Наблюдение продолжалось 4,5 года. Общий риск
инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистых смертей снизился на 22 %. Кроме того, выявлено
достоверное снижение риска инфаркта миокарда на 20 %, инсульта – на 32 %, сердечно-сосудистой смертности – на 26 % и общей смертности – на 16 %. Отмечено достоверное снижение риска
случаев внезапной смерти на 21 % [9]. Интересно отметить, что рамиприл достоверно снижал риск неблагоприятных исходов и среди пациентов с почечной недостаточностью (креатинин выше 1,4 мг/дл). Переносимость препарата этими больными была хорошей. Значимого увеличения риска
побочных эффектов не отмечено [10].
Риск развития терминальной почечной недостаточности при лечении рамиприлом снижался на 24 %, всех неблагоприятных почечных исходов, включая потребность в диализе, – на 16 %.
В исследовании HOPE из 9297 включенных в него больных, 3577 имели СД 2 типа и 1956 – МАУ. У 7674 больных при включении в исследование и в период наблюдения имелись данные о наличии или отсутствии альбуминурии. При этом наиболее значимым предиктором развития протеинурии было наличие МАУ при включении в исследование.
В целом прогрессирование нефропатии отмечено в ходе исследования 1859 больных, из них у 1542 развилась МАУ, у 317 – протеинурия. Лечение рамиприлом приводило к достоверному (на 13 %) снижению риска прогрессирования нефропатии [11].
Частота развития тяжелой гиперкалиемии на фоне лечения рамиприлом пациентов с нефропатией достоверно не возрастала. Риск основных неблагоприятных исходов был существенно выше для лиц с гипокалиемией (отношение шансов = 1,44), однако снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии рамиприлом достоверно не было связано с влиянием препарата на уровень калия крови [12].
Для оценки нефропротективных свойств рамиприла было специально спланировано исследование REIN
(The Ramipril Efficacy In Nephropathy), в котором изучалось влияние этого ИАПФ на состояние функции почек больных тяжелой нефропатией. В исследование включили больных старше 50 лет с протеинурией более 1 г/сут, и не включили пациентов с СД 1 типа. Всего 352 больных были рандомизированы для приема рамиприла или плацебо. Было сформировано две страты больных – с уровнем протеинурии 1–3 г/сут и с протеинурией более 3 г/сут. Доза рамиприла титровалась
до достижения диастолического АД 90 мм рт. ст. В стратуме пациентов с протеинурией более 3 г/сут уже в первый месяц после рандомизации были зарегистрированы очень значительные различия в динамике СКФ: -0,53 мл/мин/1,73 м2 – в группе рамиприла и -0,88 мл/мин/1,73 м2 – в группе плацебо. Уровень протеинурии также уже в течение первого месяца лечения оказался существенно ниже в группе рамиприла, и различия в степени протеинурии сохранялись в течение всего периода наблюдения. Высокая эффективность препарата для пациентов с нефротической протеинурией
заставила раскрыть коды исследования и перевести всех больных на прием этого ИАПФ, который они продолжали до конца периода наблюдения. В целом прогноз больных оценивали на протяжении 36 месяцев. При этом из группы рамиприла комбинированной конечной точки исследования (удвоения уровня креатинина или развития терминальной ХПН) достигли только 18 больных, в группе плацебо
их было 40. Таким образом, у пациентов с исходной значительной протеинурией терапия ИАПФ показала свою очень высокую эффективность [13]. Среди больных ненефротической протеинурией (1–3 г/сут) рамиприл также эффективно (на 58 %) уменьшил риск развития терминальной почечной недостаточности. На 52 % снизился риск развития выраженной (более 3 г/сут) протеинурии. Рамиприл был эффективным в отношении больных как с исходно нормальным уровнем АД, так и с АГ [14].
В рамках того же исследования был проведен анализ эффективности рамиприла в зависимости от исходного уровня СКФ. Больные были разделены на три тертили: с низкой, умеренной и высокой СКФ. Оказалось, что эффект рамиприла по сравнению с плацебо в отношении уменьшения СКФ соста-
вил 22, 22 и 35 % соответственно. Риск развития терминальной ХПН в этих группах снизился на 33, 37 и 100 %. Таким образом, максимальным был эффект рамиприла для пациентов с исходно сохранной СКФ и, следовательно, более выраженным может быть ренопротективное действие при раннем начале лечения [15]. В исследовании RAIN-2 было проведено изучение пользы дополнительного снижения АД у больных ХБП недиабетического генеза. Больные были рандомизированы в группы для стандартной терапии рамиприлом в дозе 2,5–5,0 мг/сут и интенсивного снижения АД, для чего к терапии добавляли фелодипин. Оценивали долю больных, у которых за время наблюдения развивалась терминальная стадия почечной недостаточности. Наблюдение продолжалось в среднем 19 месяцев. Дополнительное снижение АД с использованием дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов не привело к снижению риска неблагоприятных исходов [16].
Эффективность применения рамиприла при диабетической нефропатии была изучена в исследовании DIABHYCAR (type 2 Diabetes.Hypertension. Cardiovascular Events and Ramipril study). Препарат назначали в дозе 1,25 мг/сут больным СД старше 50 лет, получавшим сахароснижающую терапию, имевшим МАУ или протеинурию и уровень креатинина менее 150 мкмоль/л. Для лечения рамиприлом
или плацебо были рандомизированы 4912 больных из 16 стран Европы. Наблюдение за ними продолжалось около 4 лет. Оценивали риск развития у больных неблагоприятных сердечно-
сосудистых исходов. Снижения риска сердечно-сосудистой смертности, инфарктов, инсультов, сердечной недостаточности не было выявлено, однако лечение рамиприлом вызывало уменьшение уровней протеинурии и МАУ. Отсутствие влияния на прогноз больных, по-видимому, было связано
с использованием малых доз препарата и незначительным снижение систолического и диастолического АД (на 2,43 и 1,09 мм рт. ст. соответственно) [17].
В исследовании ATLANTIS (ACEInhibitor trial to Lower Albuminuria in Normotensive Insulin-dependent
Subjects) изучали эффективность рамиприла на больных СД 1 типа, нормальным уровнем АД и МАУ. Всего были скринированы 334 больных СД, отобраны 140 пациентов с МАУ, рандомизированных в три группы – для лечения рамиприлом в низкой дозе 1,25 мг/сут, стандартной дозе 5 мг/сут и приема плацебо. Прием обеих доз рамиприла приводил к незначительному снижению АД. При этом доля
больных, которым удалось достичь обратного развития МАУ, оказалась достоверно больше при лечении рамиприлом: у больных, получавших препарат в дозе 1,25 мг/сут, – 11 %, 5 мг/сут – 20 % и в группе плацебо – 4 %. СКФ существенно не изменялась на протяжении 2 лет наблюдения, однако исходный ее уровень был нормальным [18].
В другом небольшом исследовании больных СД 1 типа изучали эффективность рамиприла в лечении нефропатии. Оказалось, что с развитием нефропатии ассоциировано повышение уровня эндотелиального сосудистого фактора роста. При этом терапия рамиприлом в течении 6 месяцев
достоверно не влияла на уровень этого фактора, однако отмечено достоверное уменьшение выраженности МАУ и уровня цистатина С [19].
Рамиприл доказал высокую эффективность в лечении лиц негроидной расы, больных ХБП. В исследование AASK (African American Study of Kidney Disease) были включены 1094 больных ХБП (СКФ – 20–65 мл/мин/1,73 м2). Пациенты были рандомизированы для лечения метопрололом 50–200
мг/сут, амлодипином 5–10 мг/сут и рамиприлом 2,5–10 мг/сут. Кроме того, больные распределялись в группы для стандартного и интенсивного снижения АД. При недостаточной эффективности исходной терапии в качестве дополнительной терапии применяли препараты других групп. В группе с интенсивным контролем АД был достигнут уровень 128/78 мм рт. ст., в группе со стандартным под-
ходом к лечению – 141/85 мм рт. ст. Динамика СКФ оказалась одинаковой в обеих группах. Снижение риска неблагоприятных исходов в группе интенсивного контроля АД составило 2 % и было недостоверным. Наиболее эффективным оказалось применение рамиприла. Для больных, получавших
этот ИАПФ, риск неблагоприятных исходов (снижение СКФ на 50 %, развитие терминальной почечной недостаточности и смертность) был на 22 % меньше, чем при лечении метопрололом, и на 38 %, чем при лечении амлодипином [20].
Рамиприл может быть полезным и больным тяжелой почечной недостаточностью. На 60 больных ХПН, находившихся на перитонеальном диализе, в плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность этого препарата, его влияние на функцию почек и прогноз больных. Наблюдение
продолжалось 12 месяцев. Препарат назначали в дозе 5 мг/сут. При этом частота развития анурии в группах рамиприла и плацебо достоверно не различалась. Не было достоверным и сокращение числа неблагоприят-ных исходов для больных, получавших ИАПФ, однако степень снижения СКФ за время наблюдения на фоне лечения рамиприлом была достоверно меньше, чем в группе плацебо [21].
Рамиприл является одним из наиболее эффективных ИАПФ в терапии нефропатии. При этом показано, что при лечении НПВС эффективность терапии ИАПФ может существенно снижаться. Это касается и гипотензивного, и антипротеинурического эффектов. В небольшом исследовании, где больные недиабетической ХБП получали высокие дозы рамиприла, было показано, что добавление к лечению индометацина в дозе 75 мг 2 раза в сутки не оказывает существенного влияния на эффективность терапии рамиприлом [22].
В настоящее время к числу препаратов, применяемых при лечении нефропатии, относятся и блокаторы рецепторов ангиотензина. Дискутируется и возможность комбинированной терапии ИАПФ и сартанами, создающей условия для достижения более выраженного антипротеинурического эффекта.
В нескольких исследованиях было проведено сравнение эффективности терапии рамиприлом с эффективностью блокаторов рецепторов ангиотензина. На больных наследственным поликистозом почек была изучены эффективность лозартана и рамиприла. Лечение проводилось в течение года. Оказалось, что оба препарата при одинаковом снижении АД в равной мере уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и тормозят прогрессирование почечной недостаточности [23].
На больных тяжелой ХБП, находившихся на программном диализе,сравнили эффективность рамиприла
в дозе 5 мг/сут и вальсартана в дозе 160 мг/сут. Такие дозы препаратов не оказывали существенного влияния на уровень АД, но рамиприл в бóльшей степени влиял на состояние эндотелия. При лечении ИАПФ отмечено достоверное снижение уровня фактора Виллебранда, который можно рассматривать как маркер эндотелиальной дисфункции [24].
В исследовании с участием пациентов с протеинурией более 1 г/сут изучали эффективность монотерапии рамиприлом, вальсартаном и их комбинацией. В течение первых 6 месяцев больные получали рамиприл в дозе 5 мг/сут. Затем либо удваивали дозу рамиприла, либо назначали вальсартан в дозе 160 мг/сут либо комбинацию рамиприла 5 мг/сут и вальсартана 80 мг/сут. Антипротеинурический эффект достоверно не различался в разных группах, но в группе, получавшей комбинированную терапию, выше оказался риск нарастания почечной недостаточности [25]. Позже данные о более высокой частоте побочных эффектов при проведении комбинированной терапии рамиприлом и блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном были получены в исследовании ONTARGET. В настоящее время полезность подобной комбинированной терапии представляется
сомнительной.
Рамиприл может использоваться и в качестве лечения детей с различной патологией почек. В исследовании ESCAPE (Effect of Strict BP Control and ACE Inhibition on the Progression of Chronic Renal Failure in Pediatric Patients) изучали эффективность рамиприла в отношении детей с хронической болезнью почек. Группа из 385 детей была разделена в группы для интенсивного и обычного снижения АД. Все больные в первые 6 месяцев исследования получали рамиприл в дозе 6 мг на 1 м2 поверхности тела, а затем больные группы интенсивного контроля АД начинали получать дополнительную антигипертензивную терапию, не связанную с блокадой РААС. Больных наблюдали 5 лет. Оценивали риск наступления первичной конечной точки лечения (снижение функции почек на 50 % или достижение терминальной стадии ХПН), а также степень контроля АД, клиренс креатинина, степень протеинурии. В группе пациентов с интенсивным контролем АД 29,9 % больных детей за
время наблюдения достигли конечной точки исследования, в группе со стандартным контролем АД таких больных было 41,7 %. Частота побочных эффектов была одинаковой. В обеих группах на фоне лечения в первые 6 месяцев протеинурия уменьшилась на 50 %. Дальнейший антипротеинурический
эффект не зависел от достигнутого уровня АД [26]. У пациентов с исходно повышенным уровнем АД среднее АД снижалось на 11,5 мм рт. ст., а у больных с исходно нормальным АД – на 4,4 мм рт. ст. Наиболее зна-чимыми предикторами антипротеинурического эффекта были исходный уровень протеинурии и степень снижения АД. Прогрессирование ХПН не было связано с исходными клиническими особенностями группы. Калий крови в среднем вырос на 0,3 ммоль/л, гиперкалиемия стала причиной отмены рамиприла для 3 больных [27].
Таким образом, рамиприл можно рассматривать как препарат, который позволяет эффективно замедлять развитие нефропатии различного генеза. Это касается прежде всего случаев недиабетической нефропатии с высокой степенью протеинурии, однако возможно его применение и больными СД, а также при лечении нефропатии у детей.
