ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Эффективность раннего назначения блокаторов интерлейкина-17 в терапии аксиальных поражений при псориатическом артрите

Л.С. Круглова, Н.О. Переверзина

Центральная государственная медицинская академия УДП РФ, Москва, Россия
В настоящее время ведутся исследования по оценке эффективности нетакимаба не только при псориазе и псориатическом артрите, но и при аксиальном спондилоартрите. Результаты исследований подтверждают эффективность препарата в отношении энтезитов, дактилитов, аксиального поражения. В данном сообщении представляем клинический опыт применения нетакимаба в терапии тяжелого вульгарного псориаза, инверсного псориаза и псориатической ониходистрофии, а также его эффективность при ранних проявлениях аксиальных поражений псориатического артрита.

Ключевые слова

псориаз
псориатический артрит
спондилоартрит
блокатор ИЛ-17А
нетакимаб
раннее назначение генно-инженерной биологической терапии

Актуальность проблемы

Качество жизни пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями значительно ухудшается по мере прогрессирования патологического процесса. Псориатическая болезнь, при которой поражаются в т.ч. костно-суставные структуры, к сожалению, зачастую диагностируется поздно, особенно если отсутствуют кожные проявления. Прогрессирование псориатического артрита (ПсА) приводит к необратимым изменениям и инвалидизации, выраженно ухудшая качество жизни пациента и повышая риск развития тяжелых депрессивных состояний [1]. До 70% больных ПсА имеют аксиальные поражения [2, 3]. Более того, в таких случаях боль не всегда коррелирует с тяжестью воспаления или рентгенологическими показателями заболевания [4]. Интересно, что ПсА развивается у каждого четвертого пациента с псориазом гладкой кожи [5]. Поэтому возрастает роль дерматовенерологов в решении проблемы ранней диагностики ПсА и оптимизации терапевтических тактик. В многочисленных исследованиях доказано, что ключевую роль в развитии энтезитов, раннего воспаления периферических и межпозвоночных суставов, костного повреждения играет именно интерлейкин-17А (ИЛ-17А).

Ингибиторы ИЛ-17A демонстрируют эффективность при лечении многих патологических состояний, включая псориаз кожи, энтезит, синовит, спондилит. Кроме того, блокаторы ИЛ-17 предотвращают развитие эрозий костей, аномальных очагов формирования костной ткани, что демонстрирует важную роль в терапии ПсА [6]. Поэтому в настоящее время не только ведутся исследования по оценке эффективности ингибиторов ИЛ-17А в лечении псориаза и ПсА, но и обсуждается возможность их раннего назначения при доклинической стадии аксиальных поражений с целью предупреждения прогрессирования патологического процесса и инвалидизации [7, 8].

Нетакимаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина-G1 (IgG1) против ИЛ-17А с модифицированным фрагментом Fc и областями CDR. В III фазе клинического исследования безопасности и эффективности применения нетакимаба в дозе 120 мг от 194 пациентов с G1 (ClinicalTrials.gov ID NCT03598751) получены данные об эффективности нетакимаба в отношении суставных проявлений артрита: достижение ответа со стороны периферических суставов на 24-й неделе терапии отмечено у 82,5%, полное разрешение энтезитов и дактилитов – у 63 и 77% пациентов соответственно [9]. Нетакимаб вызывает выраженный эффект в отношении аксиальных проявлений ПсА, а достижение ACR20 (American College of Radiology) на 24-й неделе наблюдается у 82% больных [9]. Нетакимаб демонстрирует сохранение высокой эффективности в отношении псориатического спондилита к году терапии: BASDAI <4 у 83% пациентов. В III фазе клинического исследования оценивалась безопасность и эффективность применения нетакимаба в дозе 120 мг для 228 пациентов с анкилозирующим спондилитом (ClinicalTrials.gov ID NCT03447704). Результаты исследования показывают, что лечение нетакимабом привело к снижению активности спондилита, улучшению функциональных и метрологических показателей, улучшению качества жизни. Уровни С-реактивного белка (СРБ) значительно снизились к 4-й неделе по сравнению с исходным уровнем и оставались на достигнутом уровне до 16-й недели. Кроме того, уже после 1-й инъекции отмечено выраженное уменьшение боли в спине [10].

Многочисленные исследования подтверждают быстрое и значительное уменьшение боли в спине при спондилоартрите и ПсА при использовании ингибиторов ИЛ-17А [11, 12]. Такие клинические исследования, как FUTURE и PSARTROS, также сообщают об эффективности раннего применения ингибиторов ИЛ-17А в терапии ПсА. У 80% пациентов на фоне терапии ингибитором ИЛ-17А имеет место полное разрешение дактилитов и более чем у 70% пациентов наблюдаются полное разрешение энтезитов [13], а также клиническая ремиссия синовитов, остановка катаболических и анаболических изменений костей [14]. Кроме того, при терапии ингибиторами ИЛ-17А 60% пациентов с ПсА и аксиальными артритами ASAS20 достигали уже на 12-й неделе [15]. Через 24 недели терапии разрешение синовита, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), коррелировало с оценкой пациентами боли в суставах (с учетом визуальной аналоговой шкалы).

Нежелательными явлениями при использовании ингибиторов ИЛ-17А являются инфекционные заболевания. Однако в исследовании ASTERA не было обнаружено различий в частоте инфекций в группах нетакимаба по сравнению с плацебо [10]. Достоверное снижение артралгии, синовита и воспаления, по данным МРТ, а также отсутствие прогрессирования эрозий у пациентов с псориазом и очень ранним ПсА дают возможность обоснования ранней терапии нетакимабом с целью предотвращения прогрессирования ПсА [5].

В данной статье представляем серию клинических случаев (n=10) терапии пациентов с тяжелым псориазом и доклинической стадией ПсА препаратом нетакимаб. В ходе обследования на приеме дерматовенеролога выявлены жалобы со стороны костно-суставного аппарата (боли и/или скованность в области позвоночника в покое, боли в пятках при ходьбе, отеки пальцев рук). Опросник mPEST соответствовал 3 баллам и более. Ни у одного из больных до настоящего обращения не был диагностирован ПсА. Пациенты были направлены к ревматологу, где после дообследования подтверждался диагноз ПсА на доклинической стадии. Данным пациентам назначен нетакимаб по показаниям: распространенный бляшечный псориаз средней или тяжелой степени в дозе 120 мг, после индукционного периода (3 недели) поддерживающая терапия проводилась в той же дозе 1 раз в месяц. Период наблюдения составил 1 год. Информация о пациентах представлена в таблице.

23-1.jpg (116 KB)

К моменту первой контрольной точки (после инициации) у пациентов наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения инфильтрации и шелушения элементов, а также регресс мелких очагов (достижение PASI- 50–75, см. рисунок). В дальнейшем отмечалось нарастание эффекта: достижение PASI-100 – 4 из 8 и PASI-90 – 4 из 8 пациентов. Имело место существенное улучшение состояния ногтей по индексу NAPSI начиная с 12-й недели и нарастающее на протяжении года терапии – редукция индекса на 89%.

Кроме того, у пациентов наблюдалось выраженное снижение скованности, болевых ощущений в позвоночнике и в суставах (коленные, голеностопные), а также уменьшение отечности в проекции суставов. К концу периода наблюдений по данным ультразвукового исследования отмечено уменьшение исходного утолщения ахиллова сухожилия, кальцификации, синовиальный выпот не определялся, т.е. разрешение энтезитов. При обследовании у пациентов выявляли МРТ-неактивный сакроилеит, разрешение дактилитов и синовитов.

У всех пациентов улучшились показатели качества жизни (оценка согласно ДИКЖ – Дерматологическому индексу качества жизни, см. рисунок) и увеличилась физическая активность.

24-1.jpg (53 KB)

Заключение

Псориаз – хроническое системное иммуновоспалительное заболевание с широким спектром клинических проявлений, вариантов течения и исходов [16]. Лечение больных псориазом в соответствии с концепцией достижения конечных целей – это как можно более раннее начало терапии и соблюдение клинических рекомендаций, которые основываются на использовании методов с высокой доказательной базой. На сегодняшний день у пациентов даже с небольшими поражениями кожи отмечается очень низкий уровень качества жизни, пациенты считают свою болезнь большой проблемой в повседневной жизни. В настоящее время целью терапии считается достижение полного или почти полного очищения кожного покрова (PASI-90–PASI-100) [17]. Псориатическая болезнь затрагивает не только кожу, но и суставы; в этих случаях заболевание характеризуется прогредиентным течением и может приводить к инвалидизации. При этом у каждого четвертого пациента с псориазом кожи развивается ПсА [5]. До 70% больных ПсА имеют аксиальные поражения [2, 3].

По данным ряда авторов, при исследовании с применением МРТ признаки энтезопатий присутствуют более чем у 90% пациентов с псориазом без признаков ПсА [18]. У 40% пациентов с псориазом без клинических признаков ПсА обнаруживаются энтезиты и синовиты (данные УЗИ) [19]. Таким образом, у пациентов с псориазом существует проблема задержки постановки диагноза ПсА. В то же время ПсА развивается с течением времени и до развернутой клинической картины отмечается субклиническая стадия, когда возможности генно-инженерной терапии можно рассматривать с позиции вторичной профилактики ПсА. В этом плане именно ингибиторы ИЛ-17А являются наиболее приемлемой стратегией в тактике ведения пациентов данной категории, т.к. ИЛ-17А – ключевой в патогенезе и псориаза, и ПсА.

До недавнего времени ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) были единственным вариантом лечения для пациентов с ПсА и аксиальным спондилоартритом. Однако до 30–40% пациентов со спондилоартритом имеют недостаточный эффект или не переносят терапию препаратами анти-ФНО-α [20]. Недавно было доказано, что ключевую роль в развитии энтезитов, раннего воспаления периферических и межпозвоночных суставов, костного повреждения играет именно ИЛ-17А. Нетакимаб – полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG1 κ ИЛ-17A. Данный генно-инженерный биологический препарат используется в лечении псориаза средней и тяжелой степеней, ПсА и анкилозирующего спондилита.

В настоящее время многие специалисты поднимают тему раннего назначения генно-инженерных биологических препаратов при аксиальных поражениях, энтезитах и дактилитах с целью предупреждения инвалидизации. В данном сообщении мы представили клинический опыт применения нетакимаба в терапии тяжелого вульгарного псориаза, инверсного псориаза и псориатической ониходистрофии, а также его эффективность при ранних проявлениях аксиальных поражений на фоне ПсА.

Список литературы

1. Ritchlin C.T., Colbert R.A., Gladman D.D. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2017;376(10):957–70. Doi: 10.1056/NEJMra1505557.

2. Cohen J.M., Husni M.E., Qureshi A.A., Merola J.F. Psoriatic arthritis: it’s as easy as «PSA». J Am Acad Dermatol. 2015;72(5):905–6. Doi: 10.1016/j.jaad.2014.12.008.

3. Queiro R., Belzunegui J., Gonzalez C., et al. Clinically asymptomatic axial disease in psoriatic spondyloarthropathy. A retrospective study. Clin Rheumatol. 2002;21(1):10–3. Doi: 10.1007/s100670200003.

4. Blachier M., Canouï-Poitrine F., Dougados M., et al. Factors associated with radiographic lesions in early axial spondyloarthritis. Results from the DESIR cohort. Rheumatol. (Oxford). 2013;52(9):1686–93. Doi: 10.1093/rheumatology/ket207.

5. Kampylafka E., Simon D., d’Oliveira I., et al. Disease interception with interleukin-17 inhibition in high-risk psoriasis patients with subclinical joint inflammation-data from the prospective IVEPSA study. Arthr Res Ther. 2019;21(1):178. Doi: 10.1186/s13075-019-1957-0.

6. McGonagle D.G., McInnes I.B., Kirkham B.W., et al. The role of IL-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):e12. Ann Rheum Dis. 2019;78(9):1167–78. Doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215356.

7. Абдулганиева Д.И. и др. Раннее назначение генно-инженерных биологических препаратов при иммуновоспалительных заболеваниях: возможности и перспективы. Позиция экспертов. Современная ревматология. 2020;14:3.

8. Alinaghi F., Calov M., Kristensen L.E., et al. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: A systematic review and meta-analysis of observational and clinical studies. J Am Acad Dermatol. 2019;80(1):251–265.e19. Doi: 10.1016/j.jaad.2018.06.027.

9. Коротаева Т.В., Мазуров В.И., Лила А.М. и др. Эффективность и безопасность нетакимаба у пациентов с псориатическим артритом: результаты клинического исследования III фазы PATERA. Научно-практическая ревматология. 2020;58(5):480–88.

10. Erdes S., Nasonov E., Kunder E., et al. Primary efficacy of netakimab, a novel interleukin-17 inhibitor, in the treatment of active ankylosing spondylitis in adults. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(1):27–34.

11. Deodhar A., Conaghan P.G., Kvien T.K., et al. Secukinumab provides rapid and persistent relief in pain and fatigue symptoms in patients with ankylosing spondylitis irrespective of baseline C-reactive protein levels or prior tumour necrosis factor inhibitor therapy: 2-year data from the measure 2 study. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(2):260–69.

12. McInnes I.B., Mease P.J., Schett G., et al. Secukinumab provides rapid and sustained pain relief in psoriatic arthritis over 2 years: results from the FUTURE 2 study. Arthr Res Ther. 2018;7;20(1):113. Doi: 10.1186/s13075-018-1610-3.

13. McInnes I.B., Mease P.J., Ritchlin C.T., et al. Secukinumab sustains improvement in signs and symptoms of psoriatic arthritis: 2 year results from the phase 3 FUTURE 2 study. Rheumatol. (Oxford). 2017;56(11):1993–2003. Doi: 10.1093/rheumatology/kex301.

14. Kampylafka E., d’Oliveira I., Linz C., et al. Resolution of synovitis and arrest of catabolic and anabolic bone changes in patients with psoriatic arthritis by IL-17A blockade with secukinumab: results from the prospective PSARTROS study. Arthr Res Ther. 2018;20(1):153. Doi: 10.1186/s13075-018-1653-5.

15. Baraliakos X., et al. Secukinumab Improves Axial Manifestations in Patients with Psoriatic Arthritis and Inadequate Response to NSAIDS: Primary Analysis of the MAXIMISE trial PsA and Axial Manifestations. (12 Week Primary Analysis of MAXIMISE) ORAL #OP0235.

16. Boehncke W.H., Schön M.P. Psoriasis. Lancet. 2015;386(9997):983–94. Doi: 10.1016/S0140-6736(14)61909-7.

17. Круглова Л.С., Львов А.Н., Пушкина А.В. Риски и предикторы псориатического артрита при псориазе и вопросы раннего назначения генно-инженерных биологических препаратов. Клиническая дерматология и косметология. 2020;19(3):289–96.

18. Yasser E., et al. Knee Enthesitis and Synovitis on Magnetic Resonance Imaging in Patients with Psoriasis without Arthritic Symptoms. J Rheumatol. 2012;39(10):1979–86. Doi: 10.3899/jrheum.120301.

19. Sande N.K., Bøyesen P., Aga A.B., et al. Development and reliability of a novel ultrasonographic joint-specific scoring system for synovitis with reference atlas for patients with juvenile idiopathic arthritis. RMD Open. 2021;7(2):e001581. Doi: 10.1136/rmdopen-2021-001581.

20. Maldonado-Ficco H., Perez-Alamino R., Maldonado-Cocco J.A. Secukinumab: a promising therapeutic option in spondyloarthritis. Clin Rheumatol. 2016;35(9):2151–61. Doi: 10.1007/s10067-016-3350-6.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Лариса Сергеевна Круглова, д.м.н., профессор, проректор по учебной работе, зав. кафедрой дерматовенерологии и косметологии, Центральная государственная медицинская академия УДП РФ, Москва, Россия, kruglovals@mail.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5044-5265 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.