За последнее десятилетие проблема эректильной дисфункции (ЭД) привлекает к себе все большее внимание. Проводится большое количество крупных исследований, посвященных этиологии, патогенезу, диагностике и лечению данного заболевания. Особенно большой прогресс был достигнут в результате открытия препаратов для лечения ЭД из группы ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Однако до сегодняшнего дня в понимании данного заболевания остается немало “белых пятен”.
ЭД – постоянная неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для осуществления полового акта, что значительно снижает качество жизни мужчины [1]. По данным крупного международного исследования в странах Америки и Европы, распространенность ЭД у мужчин в среднем составляет 45 % и увеличивается с возрастом: от 30,8 % в 30 лет до 76 % к 70 годам [2]. После 60 лет наблюдается преобладание более тяжелых форм нарушения эректильной функции [3]. Многочисленные исследования, проведенные в последние годы, подтвердили существование связи между ЭД и сосудистыми заболеваниями, неврологическими, гормональными и психологическими нарушениями, а также такими факторами, как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение [4].
Кроме того, по последним данным, до 62,5 % мужчин, особенно старше 50 лет, сталкиваются с проблемами мочеиспускания, которые также ухудшают качество их жизни [5]. Для описания этих расстройств в 2002 г. Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ICS), утвержден термин “симптомы нижних мочевых путей” (СНМП). Он объединил три группы симптомов: накопления, опорожнения и после мочеиспускания [6]. Самыми распространенными являются симптомы накопления (51,3 %), затем идут симптомы опорожнения (25,7 %) и симптомы после мочеиспускания (16,9 %). При этом наблюдается частое сочетание разных групп СНМП [5]. Симптомы опорожнения включают такие понятия, как медленная или прерывистая струя мочи, разбрызгивание струи мочи, затрудненное начало мочеиспускания, натуживание при мочеиспускании [6]. Эти симптомы в основном являются следствием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), хотя данный диагноз может быть установлен только в результате гистологического исследования. Данный вид патологии гистологически характеризуется клеточной пролиферацией в транзиторной зоне предстательной железы (ПЖ) и патофизиологически – повышением тонуса гладкой мускулатуры в ПЖ и зоне шейки мочевого пузыря, приводящим к функциональной обструкции нижних мочевых путей [7].
К симптомам накопления относят учащенное мочеиспускание в дневное время, ноктурию (когда пациенту приходится просыпаться, чтобы помочиться), ургентность (непреодолимое желание помочиться) и недержание мочи [6]. Эти симптомы чаще наблюдаются при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП), который является симптомокомплексом, включающим ургентность и/или ургентное недержание мочи, обычно сопровождающимся учащенным дневным мочеиспусканием или ноктурией [8]. Иногда симптомы накопления у мужчин могут быть вторичными по отношению к инфравезикальной обструкции (ИВО), обусловленной ДГПЖ [9, 10].
Симптомы опорожнения, связанные с ИВО вследствие ДГПЖ или дисфункции детрузора, и симптомы накопления широко распространены у пожилых мужчин и часто сочетаются [5, 10].
К последней группе СНМП (после мочеиспускания) относятся чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и терминальное “подкапывание” [6].
Несмотря на общие факторы риска ЭД и СНМП, к которым относятся в первую очередь возраст, затем сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гиподинамия, гиперхолестеринемия, курение и депрессия, до недавнего времени многие авторы не находили связи между ними, и считалось, что эти расстройства развиваются вне зависимости друг от друга [11]. Однако в последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о возникновении и/или прогрессировании ЭД в связи с наличием у мужчин СНМП. Было показано, что эта взаимосвязь выражена настолько сильно, что ее нельзя объяснить только тем, что оба этих расстройства встречаются в сходных возрастных группах. По данным проспективного исследования 2008 г., при наличии СНМП риск развития ЭД оказался выше на 40 % [54]. Обнаружено, что мужчины с СНМП имеют значительно больший риск развития ЭД, но при этом авторы данного исследования не разделяли симптомы на группы [2, 11–15]. Таким образом, до настоящего времени вопрос степени влияния различных групп СНМП на эректильную функцию остается открытым. Исследователи, раздельно оценивавшие связь симптомов накопления и опорожнения с ЭД, представляют противоречивые данные [16–20]. Часть из них указывают на увеличение распространенности ЭД при наличии симптомов накопления [11, 19]; другие же, напротив, считают, что взаимосвязь ЭД с симптомами опорожнения гораздо сильнее [16, 17, 24]. Зачастую данные различных авторов сложно сопоставить ввиду использования ими различных методик диагностики ЭД и СНМП. К примеру, в США для оценки СНМП используется опросник Американской урологической ассоциации AUA-SI, в то время как в Европе, включая Россию, более распространена шкала IPSS. Тем не менее существуют крупные исследования, в которых объединены данные европейских и американских центров, например MSAM-7, доказывающие наличие взаимосвязи между ЭД и СНМП [2]. Было показано, что СНМП являются независимым фактором риска ЭД, вторым по распространенности после возраста. Однако существует ряд других исследований, в которых никакой статистически значимой связи между ЭД с СНМП не выявлено [21, 22], что порождает дискуссию по данному вопросу.
Неясным остается патогенез взаимосвязи ЭД с СНМП. Биологически такая взаимосвязь возможна благодаря четырем механизмам: уменьшению содержания оксида азота (NO), гиперактивности вегетативной нервной системы, нарушению регуляции Ро-киназы (РоК) и атеросклерозу сосудов малого таза [23]. Эти механизмы могут действовать как раздельно, так и дополняя друг друга. Факторы риска для одного из них могут оказаться таковыми и для другого, а каскадный механизм с вторичных мессенджеров в конце концов приводит к сокращению гладкомышечных клеток (ГМК) кавернозных тел, а также тканей шейки мочевого пузыря и ПЖ. К сожалению, в настоящее время окончательная роль каждого из перечисленных механизмов во взаимосвязи ЭД и СНМП не установлена, и это является предметом дальнейших исследований.
NO-система (сам оксид азота NO и NO-синтаза) считается главным регулятором расслабления ГМК кавернозных тел полового члена, что и приводит к эрекции. Роль NO и наличие фосфодиэстеразы (ФДЭ) в тканях, относящихся к нижним мочевым путям (ПЖ, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал), изучаются в настоящее время. Наличие и функциональное значение ФДЭ типов 4 и 5 в ПЖ уже установлены [25]. Выявлено наличие данного фермента в тканях мочевого пузыря, в исследованиях in vitro на крысах доказана эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при наличии ИВО [26–28]. Оксид азота активирует гуанилатциклазу ГМК, что в свою очередь повышает уровень цГМФ, который отвечает за расслабление ГМК и тумесценцию. Ингибиторы ФДЭ-5, применяемые в лечении ЭД, препятствуют деградации и гидролизу цГМФ, тем самым оказывая влияние на кавернозную и другие ткани. Однако точный механизм, посредством которого цГМФ вызывает расслабление ГМК, остается невыясненным и является предметом крупных исследований.
Гиперактивность вегетативной нервной системы является компонентом метаболического синдрома и относится к нарушениям регуляции симпатического и парасимпатического тонуса. Интересно отметить, что взаимосвязь метаболического синдрома как такового и ЭД в настоящее время также широко обсуждается и является предметом многих исследований [29]. Снижение симпатического тонуса приводит к ослаблению эрекции. Эпидемиологические исследования показали повышение риска развития СНМП при наличии компонентов метаболического синдрома и гиперактивности вегетативной нервной системы, включая сахарный диабет типа 2, применение β-адреноблокаторов, малоподвижный образ жизни, артериальную гипертензию и ожирение [30, 31]. В экспериментах на крысах показано влияние вегетативной активности на размеры и дифференцировку ПЖ [32]. Однако в настоящее время все еще неясно, является ли возникновение СНМП и ЭД следствием нарушений функций мочевого пузыря и полового члена, что создает повышенную центральную активацию, или это результат центрального увеличения чувствительности к периферическим сигналам. Гиперактивность вегетативной нервной системы чаще проявляется краткими физиологическими изменениями настроения (например, тревога может приводить к ЭД, страх вызывает сухость во рту). По данным McVary и соавт., гиперактивность вегетативной нервной системы ведет к развитию СНМП и субъективному нарушению мочеиспускания [33]. Было установлено, что в данном процессе участвуют норадреналин, эндотелины [34] и простагландин F2α [35], которые запускают каскад молекулярных сигналов, повышающих внутриклеточный уровень кальция. Кальций связывается к кальмодулином, взаимодействует с молекулами миозина, что приводит к развитию сокращения. Было обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 способны ослаблять простатический тонус, которому способствуют действие норадреналина и увеличение уровня цГМФ [36]. Вторичные мессенджеры, такие как простагландин F2α и эндотелины, также подвергаются влиянию ингибиторов ФДЭ-5 [37].
Как известно, механизм расслабления и сокращения ГМК кавернозной ткани является Са2+-зависимым, в то время как путь активации Ро-киназы – Са2+-независимый. Недавно было установлено, что РоА, небольшой G-белок, и фермент Ро-киназа, возможно, являются медиаторами α-адренергического (норадреналинового) и запускаемого эндотелином-1 сокращения гладкой мускулатуры [38]. Ро-киназа и РоА в основном синтезируются в ГМК кавернозных тел [39]. Полагают, что активированная РоА-белком Ро-киназа ингибирует регуляторную субъединицу миозинфосфатазы ГМК и тем самым предотвращает дефосфориляцию миофиламетов, поддерживая сократительный тонус [40]. В эндотелиальных клетках человека РоА/Ро-киназный путь ингибирует активацию эндотелиальной NO-синтазы. Таким образом, повышенная активность РоА/ Ро-киназы может привести к недостаточному расслаблению гладкомышечных клеток, изменению эластичности стенок мочевого пузыря и возникновению СНМП. Это также означает, что блокада этого механизма представляет собой потенциальную задачу при лечении СНМП. Некоторые авторы полагают, что потенцирование Ро-киназой гладкомышечного тонуса происходит посредством норадреналинового и эндотелинового путей [41]. Исследования in vivo доказали наличие дисфункции Ро-киназы в тканях мочевого пузыря при наличии ИВО [42, 43]. К сожалению, в настоящее время доступен лишь один препарат из группы ингибиторов Ро-киназы – фасудил, эффективность которого в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 оценивалась пока лишь в опытах на крысах [44]. С учетом особенностей их фармакодинамики препараты данной группы весьма перспективны в плане дальнейших исследований.
Диффузный атеросклероз сосудов ПЖ, полового члена и мочевого пузыря является еще одним механизмом, связывающим СНМП и ЭД [45]. Предполагается, что известные факторы риска ЭД (артериальная гипертензия, курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) оказывают косвенное влияние и на СНМП. В недавно проведенном эпидемиологическом исследовании у лиц, имеющих два фактора риска атеросклероза (таких как диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и курение), отмечены более высокие показатели шкалы IPSS в сравнении с теми, кто не имел ни одного фактора риска [23]. Изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря, ПЖ и полового члена у экспериментальных животных с гиперхолестеринемией и ишемией тканей малого таза оказались сходными [45]. Высказано предположение, что потенциальными механизмами этих изменений могут быть индуцированные гипоксией сверхэкспрессия гена TSFb1 и синтез поврежденных простаноидов. Ишемия тканей полового члена приводит к гибели его ГМК с развитием ЭД. Недостаток ГМК в мочевом пузыре снижает его эластичность и вызывает СНМП. Сходным образом ишемия тканей мочевого пузыря, возникающая вследствие ИВО или атеросклероза сосудов малого таза, может индуцировать гибель ГМК, в последующем приводить к замещению их коллагеном и развитию фиброза. В ответ на это снижается эластичность, развивается гиперактивность и нарушается сократимость органа. Повреждение ГМК в предстательной железе приводит к снижению растяжимости уретры, повышению сопротивления потока, снижению скорости мочеиспускания и усугублению СНМП. Атеросклероз сосудов малого таза тесно связан со всеми описанными выше процессами, поскольку данный механизм является компонентом метаболического синдрома (вегетативной гиперактивности), а также опосредованно увеличивает активность Ро-киназы и снижает экспрессию NO-синтазы.
В настоящее время первой линией терапии больных ЭД стали пероральные препараты, что связано с их высокой эффективностью и малой инвазивностью. Среди них ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, варденафил и тадалафил) признаны препаратами выбора. Правомочно предположить, что если между СНМП и ЭД существует тесная взаимосвязь, то лечение одного заболевания может оказывать положительное влияние на другое. Впервые данный вопрос был затронут в 2002 г., когда небольшое исследование, включившее 112 мужчин, продемонстрировало некоторое улучшение симптоматики, оцененной с помощью IPSS, после приема ингибитора ФДЭ-5 силденафила [46]. В 2006 г. еще в одной работе было показано улучшение симптоматики по шкале AUASS (на 4,6 балла) после 3-месячного курса лечения силденафилом [47]. Эти первые неконтролируемые исследования положили начало изучению эффектов ингибиторов ФДЭ-5 на СНМП. С тех пор проведено четыре крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, доказавших эффективность ингибиторов ФДЭ-5 в отношении СНМП [48–51]. Все они показали улучшение симптоматики, оцененной по шкале IPSS, в среднем на 5 баллов. Данные этих исследований делают гипотезу о ключевой роли эндотелиальной дисфункции во взаимосвязи ЭД и СНМП наиболее обоснованной. Важно отметить, что ни одна из этих работ не продемонстрировала значимых изменений пиковой скорости мочеиспускания (Qmaх) и объема остаточной мочи после применения ингибиторов ФДЭ-5. Феномен отсутствия изменений параметров мочеиспускания при субъективном улучшении IPSS после назначения этих препаратов объясняют тем обстоятельством, что их паллиативный эффект определяется главным образом воздействием на активность детрузора. Недавнее исследование мужчин с нейрогенным нарушением функции нижних мочевых путей подтверждает эту гипотезу. Оно показало улучшение параметров мочеиспускания у пациентов с повреждением спинного мозга, принимавших варденафил за 1–3 часа до уродинамического исследования [52]. Тем не менее однозначного мнения по этому вопросу не существует, поскольку есть данные, говорящие об увеличении Qmax и уменьшении объема остаточной мочи после приема ингибиторов ФДЭ-5 [53, 54]. Видимо, из-за противоречивости приведенных данных ингибиторы ФДЭ-5, доказавшие свою эффективность в лечении ЭД, редко используются в терапии только СНМП.
В настоящее время для лечения заболеваний, вызывающих СНМП, применяются более эффективные и патогенетически обоснованные лекарственные средства. Поскольку наиболее распространенной причиной симптомов опорожнения является ДГПЖ, а симптомов накопления – ГАМП, такими препаратами являются α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы (5-АРИ), а также представители группы М-холиноблокаторов соответственно. Рассматривая симптомы, вызываемые данными заболеваниями с позиций взаимосвязи с ЭД, логично предположить использование комбинированной терапии, включающей базисные препаратов для лечения СНМП в зависимости от их причины в сочетании с ингибиторами ФДЭ-5. Однако по данному вопросу пока не существует единого мнения, поскольку в настоящее время имеются противоречивые данные о действии препаратов, используемых в лечении СНМП, на ЭД. Например, по данным ряда авторов, на фоне лечения α-адреноблокаторами отмечается улучшение эректильной функции [55], другие же исследователи не придерживаются такого мнения. По их данным, прием тамсулозина и теразозина не вызывает каких-либо изменений со стороны эректильной функции [56]. А по данным Американской урологической ассоциации (2003), прием α-адреноблокаторов может негативно сказываться на эректильной функции в 5 % случаев [57]. В то же время при комбинированном применении ингибитора ФДЭ-5 и α-адреноблокатора доксазозина не исключена вероятность существенного снижения артериального давления [58, 59].
Более широко в литературе представлены данные относительно влияния на ЭД препаратов группы 5-АРИ (финастерид и дутастерид), также широко применяемых в лечении СНМП, вызванных ДГПЖ. Все авторы приводят данные о негативном влиянии этой группы препаратов на эректильную функцию, хотя степень такого влияния в разных работах варьируется от 2,1 до 38,6 % [60–63]. Интересно отметить, что наиболее выраженным этот нежелательный эффект 5-АРИ был в исследованиях, в которых не проводилось плацебо-контроля. Некоторые авторы также показали, что при условии информированности пациента о возможном ухудшении эректильной функции, частота данного нежелательного эффекта значительно возрастает в сравнении с неинформированными пациентами. Тем не менее, несмотря на несколько отличающиеся данные разных авторов, по заключению мета-анализа Американской урологической ассоциации финастерид вызывает ЭД в 8 % случаев [57]. Схожие результаты были получены и в отношении дутастерида.
Уже долгое время для лечения СНМП, вызванных ДПГЖ, используется комбинация α-адреноблокаторов и 5-АРИ, доказавшая свою эффективность во множестве крупных исследований. Однако до сих пор остается неясным, в какой степени выражено негативное влияние комбинации этих препаратов на эректильную функцию и отличается ли оно от наблюдаемого при монотерапии. По некоторым данным, при комбинированном назначении финастерида с α-адреноблокаторами ЭД возникает в 10 % случаев [57]. В то же время McConnell и соавт. приводят данные о статистически незначительной разнице в частоте возникновения ЭД при использовании комбинированного лечения (5,11 %) и монотерапии (4,53 %) [64]. Следует отметить, что в настоящее время остаются неосвещенными возможность и перспективы лечения ЭД, вызванной 5-АРИ.
С учетом особенностей фармакодинамики препараты из группы М-холиноблокаторов, применяемые в лечении ГАМП, могут оказывать не прямое, а косвенное влияние на эректильную функцию. Например, это возможно благодаря улучшению ночного сна у больных ноктурией и отсутствию прерывания REM-фазы сна. Однако для более детального рассмотрения этого вопроса в настоящее время литературных данных недостаточно.
Таким образом, высокая распространенность ЭД и СНМП, противоречивость данных об их взаимосвязи, а также отсутствие единого стандарта эффективной и безопасной терапии обосновывают более углубленное изучение этой проблемы, что является весьма актуальным и важным для понимания этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ЭД у мужчин с СНМП.
Информация об авторах:
Даренков Сергей Петрович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий
кафедрой урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Тел. 8 (495) 952-43-45, e-mail: riododc@rambler.ru;
Гамидов Сафаил Исраил оглы – доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии
и репродуктологии с курсом клинической андрологии.
Тел. 8 (495) 777-30-28, e-mail: docand@rambler.ru;
Овчинников Руслан Игоревич – кандидат медицинских наук, старший лаборант
кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Тел. 8 (495) 995-30-40, e-mail: riododc@rambler.ru;
Тажетдинов Олег Халитович – аспирант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
E-mail: gelotazh2007@rambler.ru;
Тхагапсоева Регина Амирбековна – аспирант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
E-mail: reginamed2@mail.ru;
Павловичев Алексей Александрович – аспирант кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
E-mail: alexxei4@rambler.ru
