В последние годы при лечении язвенной болезни (ЯБ)достигнут значительный прогресс. Это обусловлено открытиемведущей роли Helicobacter pylori (НР)в патогенезе заболевания, что кардинально изменило подход к терапии ЯБ. Применение новых алгоритмовдиагностики и терапевтических схем,разработанных Маастрихтскими консенсусами I–III, позволило снизитьраспространенность заболевания внесколько раз [1–4]. Однако, несмотря на это, 5–10 % [5], а по некоторым данным, до 23 % [6] гастродуоденальных язв не рубцуются при проведении стандартной консервативной терапии [7, 8].
В настоящее время к длительно нерубцующимся язвам (ДНРЯ) относятязвенные дефекты, срок заживлениякоторых на фоне стандартной терапиипревышает 6 недель при локализации в желудке и 4 недели при локализации вдвенадцатиперстной кишке (ДПК) [9].Согласно данным исследованияБарановского А.Ю. и Назаренко Л.И. (2006), ДНРЯ наблюдались у 22,1 % (210 из 953) пролеченных в течение 10 лет больных. Среди пациентов с ДНРЯ преобладали мужчины (80 %). Пациенты, в анамнезе имевшие хирургические осложнения (прободение, кровотечение), составили 72,1 % от числа больных ДНРЯ. Непрерывно рецидивирующее течение отмечено у 68,1 % больных. В то же время крайне редко имела место сезонность заболевания (21,3 % случаев).
При анализе психологосоциальныхаспектов пациентов с ДНРЯ выявленыследующие факторы риска:
• злоупотребление алкоголем (67 %),причем у 12 % лиц диагностированхронический алкоголизм;
• острые или хронические психоэмоциональные перегрузки, чаще связанные с профессиональной деятельностью (59,1 %).
Протопопова О.Б. и соавт. (2006)провели сравнение иммунного статуса132 пациентов с обычными срокамирубцевания язвенного дефекта в луковице ДПК и 41 пациента с ДНРЯ. Обегруппы были сопоставимыми по возрасту, полу, размеру язвенного дефекта.Признаки иммунодефицитного состояния были выявлены у 71,2 % лиц с ДНРЯ против 12,6 % пациентов с нормальными сроками рубцевания язвенного дефекта. В большинстве случаевнаблюдались нарушения клеточногозвена иммунитета в виде функциональной недостаточности Т-лимфоцитов, реже – В-лимфоцитов, снижение скорости их созревания. У 40 % пациентов регистрировались признаки фагоцитарной недостаточности макрофагов, реже – нейтрофилов. Отмечена статистически достоверная активация продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, фактора некроза опухоли α, ИЛ-8, ИЛ-12 в структуре гастродуоденальной слизистой оболочки. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что функциональная недостаточность иммунной системы сказывается на формировании защитной воспалительной реакции в периульцерозной зоне, активизации апоптоза и замедляет репаративную регенерацию [10]. Выявление данного патогенетического механизма при ДНРЯ делает актуальным включение в терапию средств иммуномодуляции [11].
При анализе особенностей болевогосиндрома у 90,5 % пациентов с ДНРЯобращают на себя внимание меньшаявыраженность и/или атипичная локализация боли, а также постепенное ивесьма растянутое во времени началообострения [12–14]. Однако некоторые исследователи не разделяют приведенного выше мнения и не находяткаких-либо особенностей в клиническом течении ДНРЯ [9, 15].
Анализ эндоскопических характеристик позволяет сделать заключение отом, что большинство ДНРЯ имеютсредние и крупные размеры, большую глубину. При этом локализация,форма и число язвенных дефектов неимеют определенной закономерности.Диагностическую и прогностическуюзначимость определяет периульцерозное воспаление слизистой оболочки,что в свою очередь дает возможность
представить некоторые особенностипато- и морфогенеза формированияДНРЯ [16, 17].
При гистологической оценке у 57 % пациентов с ДНРЯ отмечена гиперергическая, а у 31 % гипоэргическая реакция слизистой оболочки в периульцерозной зоне. Об интенсивности воспалительной реакции свидетельствовали выраженная нейтрофильно-лимфоцитарная инфильтрация, пре-вышающая норму на 23 %, отек стромы с геморрагическим компонентом, особенно в области края язвы. В биоптатах обращала на себя внимание статистически достоверная депрессия муциногенеза, выявленная у 89,3 % пациентов с ДНРЯ [18, 19]. О дефекте защитных свойств слизистой оболочки желудка и ДПК свидетельствовали и микроциркуляторные нарушения: в биоптатах из язвенного дефекта и периульцерозной зоны при ДНРЯ. Привлекало внимание и локальное сужение венул, утолщение стенок кровеносных сосудов, сохраняющееся и в период рубцевания язвы [11].
По мнению Циммермана Я.С. (2000), длительное течение ЯБ приводит к формированию язвенного дефекта, склерозированного соединительной тканью в области дна и периульцерозной зоны, с образованием каллезной язвы, плохо поддающейся лечению и склонной к повторным язвенным кровотечениям. В случае каллезной язвы часто формируются перивисцериты [11]. Поскольку дифференциальная диагностика каллезных язв и первично-язвенной формы рака желудка представляет определенные трудности, постулируется, что для верификации диагноза необходимо проведение множественной повторной биопсии из краев язвы и ее дна [17].
При анализе сопутствующих заболеваний у 67,3 % пациентов с ДНРЯ выявлено поражение сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, опорно-двигательного аппарата, эндокринной системы, что делало актуальным дифференциальную диагностику ЯБ и симптоматических язв [10].
Симптоматические язвы требуют иного диагностического и лечебного подхода, нежели ЯБ, т. к. необходимо корректировать патологию, на фоне которой они возникли. Однако в ряде случаев для этого нужно использовать препараты, обладающие ульцерогенным потенциалом (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики и др.). В большинстве случаев симптоматические язвы крайне резистентны к проводимой терапии, что актуализирует дифференциальную диагностику симптоматических язв и ДНРЯ.
В настоящее время к симптоматическим язвам относят гастродуоденальные язвы, развившиеся вследствиеопределенных условий или заболеваний:
• стрессовые язвы;
• сочетанные язвы при сопутствующихзаболеваниях сердечно-сосудистойсистемы, легких, печени, поджелудочной железы и почек, диффузныхзаболеваниях соединительной ткани(склеродермии); системных васкулитах (узелковом полиартериите),системных гранулематозах неизвестной этиологии (саркоидозе), болезни Крона;
• лекарственные язвы;
• эндокринные язвы (при синдромеЗоллингера–Эллисона, гиперпаратиреозе);
• на фоне инфекционных заболеваний[7, 9, 14–16, 18, 20–23].
Данные, полученные на основаниимноголетних наблюдений, позволяютсделать вывод о безусловной значимости хеликобактерной инфекции вформировании язвенного дефекта,но не обнаруживают статистическидостоверного различия между ДНРЯи язвами, рубцующимися в обычные сроки [24].
В ряде исследований не было выявлено статистически значимых различий вуровне базального и стимулированного кислотообразования при сравнениигрупп пациентов с ДНРЯ и обычнымисроками рубцевания язвенного дефекта[18, 19]. Этот эффект, возможно, связан с использованием в исследованияхтрех- или пятичасовой рН-метрии, непозволяющей в полном объеме изучать состояние секреции желудка посравнению с суточной рН-метрией. Поданным нашего исследования с проведением пролонгированной рН-метрии,у всех 13 пациентов с ДНРЯ луковицыДПК регистрировался более высокий уровень кислотообразования: рН0,62 ± 0,4 против рН 1,17 ± 0,43 у28 пациентов с язвенным дефектом сходного размера и локализации, рубцующимся в обычные сроки. Кислотообразование в первом случае носило, как правило, непрерывный характер; отмечено отсутствие ощелачивающего действия пищи.
При проведении фармакологической пробы с ингибиторами протонной помпы (ИПП) у пациентов с ДНРЯ резистентность к омепразолу выявлена в 5 случаях из 13 (39 %), при этом уровень рН после приема ИПП не повышался более 4 единиц. У остальных 8 (61 %) человек отмечено непродолжительное действие препарата – уровень рН > 4 составил от 3 до 5 часов при среднерасчетном для омепразола времени около 12 часов. Подобный эффект являлся показанием к пролонгации пробы до 48 часов с использованием эзомепразола у 8 больных и рабепразола – у 5. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости предупреждения неэффективности проводимой антисекреторной терапии (резистентности или непродолжительного действия ИПП) у пациентов с ДНРЯ путем обязательной пролонгированной рН-метрии с проведением фармакологической пробы для назначения наиболее эффективного ИПП.
Антисекреторная терапия должнаназначаться всем пациентам с обострением ЯБ желудка и ДПК. Наиболеесовременной и эффективной группойлекарственных средств, сегодня применяемых для снижения секрециисоляной кислоты, являются ИПП.Эта группа препаратов, производныхбензимидазола, образующих связи сSH-группами H+/К+-АТФазы, препятствует переносу ионов водорода в просвет желез желудка.
Несмотря на разработанные схемы терапии, у 9–18 % пациентов не удается достичь адекватного снижения уровня кислотообразования, что способствует сохранению болевого синдрома и увеличению сроков рубцевания язвенного дефекта. Непродолжительное действиеИПП отмечается у быстрых метаболизаторов.
Подавление желудочной секреции стандартными дозами ИПП варьируется в широких пределах (40–100 %), что связано с особенностями их метаболизма. ИПП трансформируются печенью в неактивные метаболиты, которые выводятся из организма почками и кишечником. Метаболизм омепразола, лансопразола и пантопразола осуществляется в печени системой цитохрома P450 посредством его изоформ CYP2C19 и CYP3A4, активность которых зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру. De Marais и соавт. (1994) впервые установили, что различия в метаболизме и клинической эффективности лекарственных средств (на примере S-мефенитоина) зависят от полиморфизма гена CYP2C19. Феномен генетического полиморфизма цитохрома P450 заключается в том, что мутация 1 с заменой 1 нуклеотида в 5-м экзоне гена CYP2C19 приводит к образованию стоп-кодона и при синтезе гидроксилазы CYP2C19 она укорачивается на 20 аминокислот, вследствие чего становится функционально неактивной.
С учетом описанных выше особенностей можно выделить три группы лиц:
1. Быстрые метаболизаторы (гомозиготы), мутация отсутствует, метаболизм цтохрома Р450 осуществляетсябыстро.
2. Гетерозиготы, данная мутация имеется в 1-й аллели гена, что замедляетметаболизм.
3. Медленные метаболизаторы (лицас мутантным генотипом), мутацияимеет место в обеих аллелях гена,что значительно замедляет метаболизм.
При изучении влияния полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику омепразола, лансопразола, пантопразола была обнаружена выраженная зависимость антисекреторного эффекта от принадлежностипациентов к описанным выше группам. Так, у гомозигот CYP2C19 стандартные дозы ИПП подавляют желудочную секрецию хуже, чем у лиц смутантным генотипом. В результате это приводит к увеличению сроков рубцевания язвенного дефектаи требует увеличения суточной дозыпрепаратов [25, 26]. Создание ИППновой генерации, рабепразола и эзомепразола, было направлено на решение этой проблемы. Рабепразолметаболизируется как неэнзиматическим путем, так и через системуцитохрома Р450 в печени, что уменьшает зависимость эффективностидействия препарата от полиморфизма гена CYP2C19 [27].
В 2001 г. был синтезирован эзомепразол, принципиально отличающийся от предыдущих поколенийИПП. Эзомепразол – S-изомер омепразола, особенности химической структуры определяют его высокую биодоступность, которая составляет 64 % после первого приема и 89 % после повторного. Это объясняется тем, что S-изомер эзомепразола в меньшей степени метаболизируется в печени до неактивных метаболитов (73 против 98 % для R-изомера). Метаболизм эзомепразола основанна феномене стероселективности, благодаря которому левовращающие изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающих. Таким образом, отмечается замедление метаболизма эзомепразола по сравнению с препаратами предыдущего поколения (омепразолом, лансопразолом, пантопразолом), представляющими собой рацемические смеси право- и левовращающих изомеров [25, 28]. Эти данные нашли подтверждение при исследовании фармакокинетики эзомепразола и омепразола у здоровых добровольцев: индивидуальная варибельность подавления стимулированной пентагастрином кислотопродукции была ниже при использовании эзомепразола, что позволило сделать вывод о более предсказуемом антисекреторном эффекте эзомепразола по сравнению с омепразолом.
При невозможности осуществления рН-метрической пробы у пациентов с сохраняющимся болевым синдромом необходима смена антисекреторного средства с назначением препарата следующего класса (эзомепразола)[29, 30]. Эта рекомендация основанана анализе фармакодинамических особенностей ИПП.
Как отечественные, так и зарубежные исследователи проводили сравнение эффективности антисекреторногодействия рабепразола и эзомепразола. Согласно данным Морозова С.В.(2003), изучавшего лиц, быстро метаболизирующих ИПП, оба препаратаобеспечивают интенсивную супрессиюкислотопродукции с первого дня приема. Однако эзомепразол в дозе 20 мгобеспечивает лучший антисекреторный эффект в первые 6 часов первогодня применения по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг. Исследователитакже утверждают, что эзомепразолобладает более длительным по сравнению с рабепразолом действием послепрекращения приема препарата [31].Сходные данные публикуют и зарубежные авторы [23, 28, 32]. Такимобразом, при анализе литературныхданных обращали на себя вниманиеследующие особенности ДНРЯ: отсутствие сезонности; частое непрерывнорецидивирующее течение; безболевая форма заболевания.
Пациентов с перечисленной выше симптоматикой целесообразно включать в скрининговую группу с более ранним и частым эндоскопическим контролем. При сохранении болевого абдоминального синдрома при приеме стандартных доз ИПП на 3–5-е сутки от начала терапии целесообразно проведение пролонгированной внутрижелудочной рН-метрии на фоне продолжения приема препарата, что позволит судить об отсутствии резистентности и достаточном антисекреторном эффекте. Поскольку генные исследования цитохрома Р450 малодоступны для практикующего врача, целесообразно помнить о следующих рН-метрических показателях эффективности антисекреторных препаратов: уровне повышения рН, длительности времени с рН > 4 на протяжении суток. Истинная резистентность к антисекреторному препарату характеризуется отсутствием повышения рН > 4 после приема препарата на протяжении суток. В этом случае целесообразно проведение фармакологической пробы с эзомепразолом и возможным увеличением суточной дозы препарата до 80 мг, что согласуется с данными зарубежных авторов [28, 30].
Если на фоне суточной рН-метриивремя секреторного действия не превышает 3–6 часов, то, как правило, пациент принадлежит к группебыстрых метаболизаторов. Исходя изобсуждения фармакокинетики ИППпри сохранении болевого синдрома нафоне приема омепразола, лансопразола или пантопразола в течение 3–5суток и невозможности проведенияфармакологической пробы с ИПП,
целесообразна замена препарата на эзомепразол. В отсутствие уменьшения размеров язвенного дефекта при контрольной эзофагогастродуоденоскопии требуется исключение симптоматических язв.
Заключение
Суммируя описанные выше данные об особенностях этиопатогенезаи течения ДНРЯ, можно предложитьследующий диагностический алгоритм:
1. При выявлении ранее перечисленных факторов риска (каллезной язве, выраженном периульцерозном воспалении, безболевом течении заболевания, частом или непрерывном рецидивировании, пожилом возрасте) контрольное эндоскопическое исследование назначать в более ранние сроки – на 7–10-е сутки от начала лечения.
2. При опросе больного и сборе анамнеза обращать внимание на частотурецидивов, характер течения заболевания, особенности клиническойкартины. Проводить прицельныйопрос для исключения симптоматических язв – стрессовых, сочетанныхпри сопутствующих заболеванияхсердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек, лекарственных, эндокринных (при синдромеЗоллингера–Эллисона, гиперпаратиреозе), на фоне инфекционныхзаболеваний.
3. При сохранении болевого синдромана 3–5-е сутки от начала леченияИПП необходимо проведение суточной внутрижелудочной рН-метрии сфармакологической пробой с антисекреторными препаратами дляисключения рефрактерности илибыстрого метаболизирования ИПП.
