ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Фармакотерапия инфекции, вызванной Clostridium difficile

Е.А. Ушкалова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Частота и тяжесть внебольничных случаев Clostridiumdifficile-ассоциированных инфекций (CDI) увеличиваются во всем мире и занимают в структуре заболеваемости от 20 до 41 %. В статье освещается перечень основных за последние 30 лет препаратов для лечения CDI, подробно рассматриваются современные данные об эффективности каждого лекарственного средства. Описывается новый препарат – первый представитель 18-членных макроциклических антибиотиков фидаксомицин. Приведены результаты мета-анализов, подтверждающие более высокую эффективность фидаксомицина по сравнению с ванкомицином.

Ключевые слова

диарея
Clostridiumdifficile-ассоциированные инфекции
фидаксомицин

Роль Clostridium difficile в качестве этиологического фактора диареи была впервые показана в 1978 г., однако в настоящее время масштабы инфекции, вызываемой данным возбудителем, достигли эпидемического уровня, а частота и тяжесть заболевания продолжают увеличиваться не только во внутрибольничных, но и во внебольничных условиях [1]. Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и терапии Clostridium difficile-ассоциированных инфекций (CDI), продолжает расти частота их неблагоприятных исходов, включая летальные. Это обусловливает необходимость поиска новых лекарственных средств (ЛС) для ее лечения.

Эпидемиология и факторы риска развития инфекции, вызванной Clostridium difficile

Заболеваемость CDI начала существенно расти с конца 1990-х гг. [2]. За последнее десятилетие частота CDI в экономически развитых странах выросла на 200–400 % [3]. Только в США ежегодно регистрируется примерно 700 тыс. новых случаев CDI, которая вышла в стране на первое место среди всех инфекций, ассоциированных с оказанием медицинской помощи (healthcare-associated infections), оттеснив на второе место инфекцию, вызываемую метициллинорезистентным Staphylococcus aureus (MRSA) [4]. При этом во всем мире увеличивается частота и тяжесть внебольничных случаев CDI, которые занимают в структуре заболеваемости от 20 до 41 % и встречаются с частотой 20–30 случаев на 100 тыс. населения [5–7]. Частота CDI среди детей за последние 20 лет увеличилась в 12,5 раз [8, 9]. Одновременно повысилась тяжесть инфекции, а связанная с ней смертность увеличилась с 1999 по 2011 г. в 4 раза [10, 11]. По данным исследования, проведенного в медицинских учреждениях 14 стран Европы, тридцатидневная смертность при CID колеблется в пределах от 2,8 до 29,8 % [12], летальность во время вспышки CDI в канадской провинции Квебек в начале ХХI в. составила 6,9 % [13]. Неблагоприятные исходы наблюдаются у 40 % пациентов с внебольничной CDI, требующих госпитализации [14]. Возможно, это связано с появлением новых факторов риска развития CDI, а также распространенностью во всех регионах мира нового гипервирулентного штамма C. difficile BI/NAP1/027, характеризующегося резистентностью к фторхинолонам и гиперпродукцией токсина [15].

Традиционными факторами риска развития CDI считаются пожилой (> 65 лет) возраст, недавняя госпитализация, пребывание в стационаре или другом учреждении длительного оказания помощи, антибиотикотерапия и коморбидность (злокачественные новообразования, хроническое заболевание почек, воспалительное заболевание кишечника и иммуносупрессия) [2]. Повышение заболеваемости связывают в т.ч. с внедрением в медицинскую практику новых препаратов группы фторхинолонов [2], однако результаты недавно проведенного мета-анализа свидетельствуют, что роль фторхинолонов не следует переоценивать, т.к. CDI наиболее часто развивается при лечении цефалоспоринами и клиндамицином [16].

Дополнительные факторы риска включают контакты с активными носителями, потребление контаминированных продуктов питания, гипоальбуминемию, применение ингибиторов протонной помпы и, возможно, других кислотоснижающих ЛС, желудочно-кишечные эндоскопические процедуры и энтеральное питание через зонд [1, 3].

Отсутствие традиционных факторов риска для пациентов с внебольничной CDI и ее распространенность в группах населения, которые ранее рассматривались как имеющие низкий риск развития инфекции, например для детей и женщин в послеродовом периоде, позволяют предположить, что существуют и другие факторы риска [17, 18]. В ряде исследований показано, что в недавнем анамнезе подавляющего большинства пациентов с внебольничной CDI (до 94 %) выявляется амбулаторное посещение медицинского учреждения, что позволяет предположить, что даже кратковременный контакт с учреждениями здравоохранения служит фактором риска развития CDI [8, 19, 20]. К потенциальным факторам риска, с которыми может быть связано повышение частоты внебольничной CDI, относятся потребление контаминированной пищи и передача инфекции от человека к человеку, из окружающей среды к человеку и, возможно, от животного к человеку [1]. Резервуаром C. difficile служат бессимптомные колонизированные лица [21]. У домашних животных и скота C. difficile определяется в качестве как комменсала, так и патогена, а ее споры могут присутствовать в пище, в т.ч. в мясе, птице, морепродуктах и свежих овощах [22–26].

Предполагают, что передача инфекции от человека к человеку является важным путем распространения инфекции как в больничных, так и во внебольничных условиях. Значительную роль в трансмиссии C. difficile при несоблюдении гигиенических мер профилактики могут сыграть колонизированные медицинские работники и посетители больниц [27], а в качестве фактора риска развития рецидивов CDI у женщин в послеродовом периоде рассматривается бессимптомная колонизация детей [28]. Повторные эпизоды инфекции развиваются у 13–50 % пациентов [29], в 50–90 % случаев они являются истинным рецидивом, т.е. вызваны тем же штаммом C. difficile, что и первичный случай [30]. Также возможно реинфицирование другими штаммами микроорганизма. Частота рецидивов в рандомизированных контролируемых исследованиях составила 25 % [31, 32].

Факторы риска развития рецидива CDI включают нарушения иммунитета, исходное плохое состояние здоровья (хроническая почечная недостаточность, химиотерапия, сопутствующая бактериальная инфекция, срочная госпитализация/пребывание в палате интенсивной терапии/длительная госпитализация), нарушение кишечной микрофлоры, тяжесть первичной CDI и применение кислотоснижающих ЛС [3]. В систематическом обзоре 68 исследований наиболее значимым фактором риска оказались пожилой возраст, использование сопутствующих антибиотиков после установления диагноза CDI, применение ингибиторов протонной помпы и тип штамма возбудителя [33]. Смертность ассоциировалась с пожилым возрастом, коморбидностью, гипоальбуминемией, лейкоцитозом, острой почечной недостаточностью и инфекцией, вызванной штаммом BI/NAP1/027.

Фармакотерапия

Терапия CDI зависит от тяжести заболевания. В легких случаях, проявляющихся диареей до 4 раз в сутки, не сопровождающейся общими симптомами и изменением лабораторных показателей, специфической терапии, как правило, не требуется. Достаточной мерой считаются восстановление водно-электролитного баланса и отмена антибиотика, если диарея развивается на фоне антибиотикотерапии. При более тяжелом течении заболевания с признаками колита показано назначение ЛС, эффективных в отношении C. difficile (табл. 1).

За последние 30 лет основными препаратами лечения CDI являются метронидазол и ванкомицин. По эффективности ванкомицин превосходит метронидазол [34, 35], однако в связи с риском распространения ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) в руководствах по лечению CDI ему рекомендуется отдавать предпочтение только при тяжелых формах заболевания, а в качестве препарата выбора при легких и среднетяжелых формах рассматривается метронидазол, хотя применение метронидазола также может приводить к колонизации VRE [36]. Для лечения токсического мегаколона рекомендуют комбинацию перорального ванкомицина и внутривенного метронидазола [37].

Активность в отношении C. difficile проявляет и ряд других антибиотиков (табл. 1), однако широкого применения в лечении CDI они не получили. Эффективность тейкопланина аналогична таковой ванкомицина, и он может быть альтернативой последнему [3]. Бацитрацин уступает по эффективности основным ЛС для лечения CDI вследствие быстрого развития резистентности и рассматривается в качестве резервного препарата [38]. Достоинством рифаксимина служит отсутствие у него неблагоприятного влияния на нормальную микрофлору кишечника [1]. Рифаксимин показан к лечению рецидивирующей инфекции при неэффективности стандартной терапии [38]. Препарат рекомендуется назначать в дозе 400 мг внутрь 2 р/сут в течение 14 дней сразу после завершения курса лечения вакомицином [1, 3]. Ванкомицин при рецидивах CDI применяют в виде пульс-терапии (по 125–500 мг через 1 или 2 дня) или в режиме постепенного снижения доз (табл. 2) [3].

Антипротозойный препарат нитазоксанид при легкой и среднетяжелой CDI по эффективности сопоставим с метронидазолом [38]. Опыт применения тигециклина и фузидиевой кислоты ограничен, а исходы лечения этими препаратами противоречивы [3, 38]. Фузидиевую кислоту не рекомендуется использовать в виде монотерапии [3]. При множественных рецидивах возможно применение препаратов внутривенного иммуноглобулина, однако данные об его эффективности в отношении взрослых пациентов противоречивы [1, 39]. Кроме того, они вызывают побочные эффекты со стороны различных органов и систем, включая почечную недостаточность [1, 40]. Все большее внимание исследователей привлекают пробиотики. Положительные результаты получены в ряде исследований, особенно для Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), а также комбинированных препаратов, содержащих 8 и более штаммов [41–43], однако для определения оптимальных штаммов микроорганизмов и режимов их применения необходимы дальнейшие исследования [44].

В дополнение к ЛС для лечения рецидивирующей CDI предложена пересадка фекальной микробиоты, эффективность которой показана в клинических исследованиях, включая мультицентровое [45]. Пациентам с множественными рецидивами пересадка фекальной микробиоты обеспечивает наиболее длительный период до наступления рецидива по сравнению со всеми другими видами терапии [46].

В стадии разработки находится ряд новых ЛС (табл. 3). Достаточно новым препаратом, вышедшим на международный фармацевтическиий рынок в 2011 г., считается фидаксомицин.

Фидаксомцин

Фидаксомицин одобрен для лечения кишечной инфекции, вызванной C. difficile, у лиц в возрасте 18 лет и старше в США (под торговым наименованием «Дифицид»), Евросоюзе (Дификлир), а также в Японии, Австралии и Канаде. Это первый представитель 18-членных макроциклических антибиотиков [3]. В США и Японии его относят к макролидным антибиотикам [3]. Фидаксомицин действует на РНК-полимеразу, приводя к быстрому нарушению синтеза РНК и как следствие – синтеза белка и ДНК [47]. Он более сильно ингибирует РНК-полимеразу клостридий, чем других бактерий, поэтому обладает узким спектром действия и характеризуется отличной активностью в отношении Clostridium spp., умеренной – в отношении грамположительных палочек и кокков, включая Staphylococcus spp., и энтерококков, включая VRE [48]. Активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и грибов препарат не обладает.

Блокируя транскрипцию генов, фидаксомицин тормозит образование спор C. difficile и угнетает продукцию токсинов [49, 50]. Угнетение споруляции под влиянием препарата может способствовать снижению риска развития рецидивов и риска трансмиссии C. difficile в больницах и учреждениях длительного ухода. Токсины существенно реже обнаруживаются после лечения в фильтрате фекалий у пациентов, получавших фидаксомицин, по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин (14 и 28 % соответственно) [51].

Фидаксомицин оказывает бактерицидный эффект в отношении различных штаммов C. difficile, включая гипервирулентный NAP1/B1/027 [52]. Минимальная ингибирующая концентрация фидаксомицина для других штаммов ниже, чем у ванкомицина и метронидазола. Кроме того, фидаксомицин оказывает постантибиотический эффект, продолжающийся примерно в течение 10 часов, что позволяет принимать его дважды в сутки [53]. В отличие от метранидазола он плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие концентрации в кале, значительно превышающие МИК для C. difficile, но очень низкие концентрации в крови. В связи с узким спектром действия фидаксомицин оказывает слабое влияние на микробиоту кишечника. Он преимущественно подавляет кластеры клостридий XIVa и IV и микроорганизмы, принадлежащие к группе бактероидов/превотелл и не влияет на бифидобактерии [50, 51, 54, 55]. Таким образом, при его применении создаются более благоприятные условия для быстрого восстановления микрофлоры, снижения риска колонизации C. difficile и реинфекции, чем при применении стандартной терапии [51]. У пациентов с исходно негативной культурой фидаксомицин снижает риск колонизации VRE и Candida spp., однако у пациентов с исходно позитивной культурой в отношении VRE после лечения наблюдается повышение МИК фидаксомицина для данного микроорганизма [54].

Основанием к регистрации фидаксомицина послужили результаты двух сравнительных с ванкомицином исследований пациентов с C. difficile-ассоциированной диарей III фазы. Участники исследований принимали оба препарата в течение 10 дней: фидаксомицин (n = 564) в дозе 200 мг 2 р/сут и ванкомицин (n = 583) в дозе 125 мг 4 р/сут [31, 32]. В обоих исследованиях частота излечения была одинаковой в группах фидаксомицина и ванкомицина (88,2 против 85,8 % и 91,7 против 90,6 % соответственно). Кроме того, в исследовании Cornely et al. фидаксомицин превосходил по эффективности ванкомицин в подгруппе пациентов, получавших сопутствующие антибиотики (90,2 против 73,3 %; p = 0,031) [32], а в исследовании Louie et al. – в подгруппе пациентов, инфицированных негипервирулентным штаммом C. difficile (7,8 против 25,5 %, p < 0,001) [31]. Кроме того, частота рецидивов за первые 4 недели после лечения у пациентов, получавших фидаксомицин, была значительно ниже, чем в группе сравнения (15,4 против 25,3 %, p = 0,005) [31]. Аналогичные результаты были получены и при ретроспективном анализе объединенных результатов двух исследований: излечение наступало для 90 % пациентов, получавших сопутствующие антибиотики, в группе фидаксомицина и для 79,4 % – в группе ванкомицина (p = 0,04), частота рецидива – у 16,9 и 29,2 % соответственно (p = 0,048) [56].

Согласно результатам ретроспективного мета-анализа результатов двух рандомизированных контролируемых исследований, фидаксомицин не уступал по эффективности ванкомицину в конце терапии, а в последующие 40 дней приводил к снижению на 40 % по сравнению с препаратом сравнения частоты персистирующей диареи, рецидива или смерти (p < 0,001), причем этот эффект не зависел от тяжести заболевания, наличия в анамнезе CDI и антибиотикотерапии этой инфекции, госпитального/амбулаторного статуса пациентов, исходного уровня альбуминов и креатинина [57]. Число участников с инфекцией, вызванной штаммами NAP1/BI/027, оказалось недостаточным, для того чтобы выявить статистически значимую разницу между эффективностью двух препаратов. Однако МИК90 фидаксомицина был одинаковым как для NAP1/BI/027, так и для других штаммов C. difficile.

В подгруппе онкологических больных лечение фидаксомицином ассоциировалось со значительным повышением по сравнению с ванкомицином вероятности достижения терапевтического (ОШ = 2,0; р = 0,065) и стойкого терапевтического ответа (ОШ = 2,56; р = 0,003) и со снижением риска развития рецидива (ОШ = 0,37; p = 0,018) [58]. У пациентов с рецидивом заболевания в течение 90 дней после первичного эпизода CDI (n = 178) фидаксомицин оказывал равный с ванкомицином терапевтический эффект, но приводил к достоверному снижению на 37 % частоты возникновения второго рецидива в течение 28 дней (20,3 против 32,3 %) [59].

Препарат хорошо переносится, в клинических исследованиях частота и профиль его побочных реакций не отличались от таковых у ванкомицина [2]. Широкое применение фидаксомицина ограничивает стоимость лечения. Средняя цена в США составляет 135 долл. за 200 мг фидаксомицина по сравнению с 0,72 долл. за 500 мг метронидазола и 31,81 долл. за 125 мг ванкомицина, а стоимость 10-дневного курса фидаксомицина в 125 раз превышает таковую 10-дневного курса метронидазола и в 2 раза – 10-дневного курса ванкомицина [2]. В реальной медицинской практике медиана стоимости лечения 1 пациента фидаксомицином составляет 19 483 долл. [60].

Таким образом, несмотря на достоинства фидаксомицина, его место в терапии CDI с учетом затратной эффективности еще предстоит определить в последующих исследованиях [61].

Список литературы

  1. Khanna S., Pardi D.S. Clostridium Difficile Infection: Management Strategies for a Difficult Disease.Therap Adv Gastroenterol. 2014;7(2):72–86.
  2. Khanna S., Pardi D.S. Clostridium difficile infection: new insights into management. Mayo Clin Proc. 2012;87(11):1106–17.
  3. Mullane K. Fidaxomicin in Clostridium difficile Infection: Latest Evidence and Clinical Guidance. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5(2):69–84.
  4. Miller B., Chen L., Sexton D. Anderson D. Comparison of the burdens of hospital-onset, healthcare facility-associated Clostridium difficile infection and of healthcare-associated infection due to methicillin resistant Staphylococcus aureus in community hospitals. Infect Control Hosp. Epidemiol. 2011;32:387–90.
  5. Lessa F., Gould C., McDonald L. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl. 2):S65–S70.
  6. Khanna S., Pardi D., Aronson S., et al. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am. J. Gastroenterol. 2012;107:89–95.
  7. Fellmeth G., Yarlagadda S., Iyer S. Epidemiology of community-onset Clostridium difficile infection in a community in the South of England. J. Infect. Public Health. 2010;3:118–23.
  8. Khanna S., Baddour L., Huskins W., et al. The epidemiology of Clostridium difficile infection in children: a population-based study. Clin Infect Dis. 2013;56:1401–406.
  9. Kim J., Smathers S., Prasad P., et al. Epidemiological features of Clostridium difficile-associated disease among inpatients at children’s hospitals in the United States, 2001–2006. Pediatrics. 2008;122:1266–70.
  10. McDonald L., Killgore G., Thompson A., et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 2005;353:2433–41.
  11. Freeman J., Bauer M., Baines S., et al. The changing epidemiology of Clostridium difficile infections. Clin. Microbiol. Rev. 2010;23:529–49.
  12. Barbut F., Mastrantonio P., Delmee M., Brazier J., Kuijper E., Poxton I., et al. Prospective study of Clostridium difficile infections in Europe with phenotypic and genotypic characterization of the isolates. Clin. Microbiol. Infect. 2007;13: 1048–57.
  13. Pepin J., Valiquette, M.E., Alary P., et al. Clostridium difficile–associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ. 2004;171(5):466–72.
  14. Khanna S., Pardi D., Aronson S., et al. Outcomes in community-acquired Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol. Ther. 2012;35:613–18.
  15. Clements A.C., Magalhaes R.J., Tatem A.J., Paterson D.L., Riley T.V. Clostridium difficile PCR ribotype 027: assessing the risks of further worldwide spread. Lancet. Incect Dis. 2010;10:395–404.
  16. Slimings C., Riley T.V. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis. J. Antimicrob. Chemother. 2014;69(4):881–91.
  17. Centers for Disease Control and PreventionSevere Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk – four states, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54:1201–205.
  18. Taori S.K., Wroe A., Hardie A., et al. A prospective study of community-associated Clostridium difficile infections: The role of antibiotics and co-infections. J. Infect. 2014 Apr 26. [Epub ahead of print]
  19. Centers for Disease Control and Prevention Vital signs: preventing Clostridium difficile infections. MMWR Surveill Summ. 2012;61:157–62.
  20. Chitnis A., Holzbauer S., Belflower R., et al. Epidemiology of community-associated Clostridium difficile infection, 2009 through 2011. JAMA Intern Med. 2013;173:1359–67.
  21. Galdys A.L., Curry S.R., Harrison L.H. Asymptomatic Clostridium difficile colonization as a reservoir for Clostridium difficile infection. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2014;22:1–14.
  22. Hensgens M., Keessen E., Squire M., et al. Clostridium difficile infection in the community: a zoonotic disease? Clin. Microbiol. Infect. 2012;18:635–45.
  23. Bouttier S., Barc M., Felix B., et al. Clostridium difficile in ground meat, France. Emerg. Infect. Dis. 2010;16:733–35.
  24. Metcalf D., Costa M., Dew W, Weese J. Clostridium difficile in vegetables, Canada. Lett. Appl. Microbiol. 2010;51:600–02.
  25. Jhung M., Thompson A., Killgore G., et al. Toxinotype V Clostridium difficile in humans and food animals. Emerg. Infect. Dis. 2008;14:1039–45.
  26. Weese J., Reid-Smith R., Avery B, Rousseau J. Detection and characterization of Clostridium difficile in retail chicken. Lett Appl. Microbiol. 2010;50:362–65.
  27. Surawicz C., Brandt L., Binion D., et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am. J. Gastroenterol. 2013;108:478–98.
  28. Otten A., Reid-Smith R., Fazil A, Weese, J. Disease transmission model for community associated Clostridium difficile infection. Epidemiol. Infect. 2010;138:907–14.
  29. Garey K.W., Sethi S., Yadav Y., DuPont H.L Meta-analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection. J. Hosp. Infect. 2008;70:298–304.
  30. Kim J., Seo M.R., Kang J.O., et al. Clinical Characteristics Of Relaspes And Reinfections In Clostridium Difficile Infection. Clin. Microbiol. Infect. 2014. Jun 4. [Epub ahead of print]
  31. Louie T.J., Miller M.A., Mullane K.M., et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N. Engl. J. Med. 2011;364:422–31.
  32. Cornely O.A., Crook D.W., Esposito R., et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet. Infect Dis. 2012;12:281–89.
  33. Abou Chakra C.N., Pepin J., Sirard S., Valiquette L. Risk Factors for Recurrence, Complications and Mortality in Clostridium difficile Infection: A Systematic Review. PLoS One. 2014;9(6):e98400.
  34. Johnson S., Louie T.J., Gerding D.N., et al. Vancomycin, Metronidazole, or Tolevamer for Clostridium difficile Infection: Results From Two Multinational, Randomized, Controlled Trials. Rev Med Suisse. 2014;10(427):913–16, 918–19.
  35. Zar F., Bakkanagari S., Moorthi K. and Davis M. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin. Infect. Dis. 2007;45:302–07.
  36. Al-Nassir W., Sethi A., Li Y., et al. Both oral metronidazole and oral vancomycin promote persistent overgrowth of vancomycin-resistant enterococci during treatment of Clostridium difficile-associated disease. Antimicrob Agents Chem. 2008;52:2403–406.
  37. Cohen S., Gerding D., Johnson S., et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in Adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31:431–55.
  38. Venugopal A.A., Johnson S. Current state of Clostridium difficile treatment options. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl 2):S71–6.
  39. Abougergi M., Kwon J. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a review. Dig Dis Sci. 2011;56:19–26.
  40. Dantal J. Intravenous immunoglobulins: in-depth review of excipients and acute kidney injury risk. Am. J. Nephrol. 2013;38(4):275–84.
  41. Floch M.H., Walker W.A., Madsen K., et al. Recommendations for probiotic use-2011 update. J. Clin. Gastroenterol. 2011;45:168–71.
  42. Fitzpatrick L.R. Probiotics for the treatment of Clostridium difficile associated disease. World J Gastrointest Pathophysiol. 2013;4(3):47–52.
  43. O’Horo J.C., Jindai K., Kunzer B., Safdar N. Treatment of recurrent Clostridium difficile infection: a systematic review. Infection. 2014;42(1):43–59.
  44. Vindigni S.M.1, Broussard E.K., Surawicz C.M. Alteration of the intestinal microbiome: fecal microbiota transplant and probiotics for Clostridium difficile and beyond. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013;7(7):615–28.
  45. Surawicz C.M., Alexander J. Treatment of refractory and recurrent Clostridium difficile infection. Nat Rev Gastroenterol. Hepatol. 2011;8(6):330–39.
  46. Tissot F., Maillard M.H. Clostridium difficile infections: update on new European recommandations. Am. J. Gastroenterol advance online publication, 2014.
  47. Artsimovitch I., Seddon J., Sears P. Fidaxomicin is an inhibitor of the initiation of bacterial RNA synthesis. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl. 2):S127–31.
  48. Biedenbach D., Ross J., Putnam S., Jones R. In vitro activity of fidaxomicin (OPT-80) tested against contemporary clinical isolates of Staphylococcus spp. and Enterococcus spp. Antimicrob Agents Chem. 2010;54:2273–75.
  49. Babakhani F., Bouillant L., Gomez A., et al. Fidaxomicin inhibits spore production in Clostridium difficile. Clin. Inf. Dis. 2012;55(Suppl. 2):S162–69.
  50. Babakhani F., Bouillaut L., Sears P., et al. Fidaxomicin inhibits toxin production in Clostridium difficile. J. Antimicrob. Chemother. 2013;68(3):515–22.
  51. Louie T., Cannon K., Byrne B., et al. Fidaxomicin preserves the intestinal microbiome during and after treatment of Clostridium difficile infection (CDI) and reduces both toxin re-expression and recurrence of CDI. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl. 2):S132–42.
  52. Hecht D., Galang M., Sambol S., et al. In vitro activities of 15 antimicrobial agents against 110 toxigenic Clostridium difficile clinical isolates collected from 1983 to 2004. Antimicrob Ag Chem. 2010;51:2716–19.
  53. Babakhani F., Gomez A., Robert N., Sears P. Postantibiotic effect of fidaxomicin and its major metabolite, OP-1118, against Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chem. 2011;55:4427–29.
  54. Nerandzic M., Mullane K., Miller M., et al. Reduced acquisition and overgrowth of vancomycin-resistant enterococci and Candida spp. in patients treated with fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl. 2):S121–26.
  55. Tannock G., Munro K., Taylor C., et al. New macrocycle antibiotic, fidaxomicin (OPT-80), causes less alteration to the bowel microbiota of Clostridium difficile-infected patients than does vancomycin. Microbiol. 2010;156:3354–59.
  56. Mullane K., Miller M., Weiss K., et al. Efficacy of fidaxomicin versus vancomycin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for other concurrent infections. Clin. Infect. Dis. 2011;53:440–47.
  57. Crook D., Walker A., Kean Y., et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection: metaanalysis of pivotal randomized controlled trials. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl. 2):S93–S103.
  58. Cornely O.A., Miller M.A., Fantin B., et al. Resolution of Clostridium difficile-associated diarrhea in patients with cancer treated with fidaxomicin or vancomycin. J. Clin. Oncol. 2013;31(19):2493–99.
  59. Cornely O.A., Miller M.A., Louie T.J., et al. Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection: fidaxomicin versus vancomycin. Clin. Infect. Dis. 2012;55(Suppl 2):S154–61.
  60. Vargo C.A., Bauer K.A., Mangino J.E., et al. An Antimicrobial Stewardship Program’s Real-World Experience with Fidaxomicin for Treatment of Clostridium difficile Infection: A Case Series. Pharmacotherapy. 2014 Jun 5. [Epub ahead of print].
  61. Scott L.J. Fidaxomicin: a review of its use in patients with Clostridium difficile infection. Drugs. 2013;73(15):1733–47.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.А. Ушкалова – Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.