Гериатрическая практика свидетельствует о необходимости основательного пересмотра многих разделов фармакотерапии (ФТ) применительно к пациентам старших возрастных групп. Ведь, несмотря на то что большую часть лекарственных средств (ЛС), производимых фармацевтическими компаниями, потребляют именно эти больные, до сих пор довольно редко в листке-вкладыше содержатся рекомендации по применению препарата в пожилом и старческом возрасте. Одной из причин служит следующее обстоятельство: первые фазы клинических испытаний ЛС проводятся на более молодом контингенте пациентов, как правило не имеющих возрастных изменений фармакокинетики и фармакодинамики, свойственных пожилым людям, поэтому рекомендации по их применению данной возрастной категорией отсутствуют или в лучшем случае экстраполируются на пожилых больных [1, 2].
Особенностями применения ЛС в пожилом и старческом возрасте занимается формируемое в настоящее время новое направление ФТ – гериатрическая фармакотерапия [3].
К ее основной задаче относится продление жизни пациента при сохранении ее качества и, соответственно, увеличение доживаемости в популяции.
Для выполнения этой задачи необходимо владение следующими ситуациями:
- демографической (средняя продолжительность жизни, доживаемость в различных возрастных, профессиональных и этнических когортах, причины заболеваемости и смерти в регионе);
- научной (представления о наиболее эффективных группах ЛС, основанные на результатах международных мультицентровых клинических испытаний, в т.ч. и их фармакоэкономической части);
- экономической (возможность обеспечения бесперебойного финансирования лечебно-диагностического процесса);
- организационной (своевременная поставка потребных объемов ЛС);
- технологической (наличие персонала, обученного методологиям гериатрической ФТ).
Рациональный подход к ФТ пожилых должен быть основан на понимании возрастных изменений фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов [4, 5].
ЛС, поступающие в организм, подвергаются всасыванию, распределению, метаболизму и экскреции. И все эти процессы подвержены возрастным изменениям. В большинстве случаев, особенно в молодом и зрелом возрасте, скорость указанных процессов пропорциональна концентрации препарата, т.е. проникновение его через клеточные оболочки или образование метаболитов происходит более интенсивно при высокой концентрации ЛС и снижается по мере ее снижения. Эти процессы подчиняются закону действующих масс, согласно которому скорость реакции прямо пропорциональна массе реагирующих веществ, т.е. при высоких концентрациях вероятность вступления реагирующих молекул в контакт друг с другом или их проникновения через клеточные оболочки выше, чем при низких концентрациях. Такие процессы называются процессами первого порядка, т.е. элиминация ЛС происходит в соответствии с кинетикой первого порядка. Если скорость элиминации пропорциональна квадрату концентрации, она происходит в соответствии с кинетикой второго порядка. Возрастная инволюция меняет проницаемость клеточных мембран, что очень часто приводит к тому, что элиминация ЛС происходит не пропорционально их концентрации и может быть охарактеризована кинетикой третьего порядка [6, 7].
Последствия изменения фармакокинетики или повышенной чувствительности к ЛС для пожилых особенно важны при применении препаратов, имеющих узкую границу безопасности, таких, например, как сердечные гликозиды и противосудорожные средства.
Особенности фармакокинетики у пожилых
При назначении ЛС в гериатрической практике необходимо учитывать особенности изменения всех этапов фармакокинетического процесса у пожилых пациентов.
1) Замедление всасывания происходит за счет изменения pH желудочного сока. По мере старения наблюдается снижение секреторной функции желудка. У людей старческого возраста гипохлоргидрия и ахлоргидрия наблюдаются почти в 50% случаев. Наряду с ослаблением кислотообразования значительно изменяются выработка и активность ферментов. Изменение рН желудочного содержимого оказывает влияние на всасывание ЛС, которое происходит главным образом в кишечнике, однако растворимость некоторых из них в значительной степени зависит от сдвига рН в кислую сторону. Степень растворимости лекарственного вещества в желудке существенно влияет на скорость и объем его всасывания в тонкой кишке.
К замедлению всасывания ЛС приводит также замедление эвакуации из желудка, снижение моторики и опорожнения кишечника, происходящего не только за счет инволюционных процессов, но и в результате действия некоторых препаратов, влияющих на абсорбцию, замедляющих опорожнение желудка (слабительные, антациды, антигипертензивные средства) и уменьшающих кровоток в кишечнике.
Изменение скорости всасывания ЛС у людей пожилого и особенно старческого возраста наблюдается и при их подкожном или внутримышечном введении. Это происходит вследствие замедления скорости кровотока и изменения проницаемости стенок капилляров. В связи с этим действие ЛС часто реализуется несколько позже и менее интенсивно, чем у людей более молодого возраста.
2) Замедление распределения происходит в результате:
- уменьшения сердечного выброса за счет возрастного увеличения внутрисердечных объемов;
- уменьшения связи ЛС с белками при гипоальбуминемии (при этом препараты, являющиеся слабыми кислотами (например, салицилаты и барбитураты), все чаще находятся в несвязанном виде, тогда как слабые основания (лидокаин, пропранолол) почти не присутствуют в свободном состоянии, поскольку с возрастом концентрация их сывороточного лиганда – кислого α1-гликопептида – почти не уменьшается. Особого внимания заслуживают ситуации, когда предполагается использование нескольких активно связывающих белки ЛС одновременно (показательный случай – комбинация салицилатов, антикоагулянтов и гипогликемических средств);
- снижения органного кровотока;
- уменьшения объема межклеточной жидкости и увеличения массы жировой ткани, что имеет важное значение с позиции растворимости ЛС в средах: водорастворимые вещества (цимитидин, дигоксин и т.д.) обладают меньшим объемом распределения, а жирорастворимые (диазепам, хлордиазепоксид) – большим.
3) Снижение скорости трансформации за счет снижения активности печеночных ферментов (оксидаз) и печеночного кровотока.
Биотрансформация ЛС может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах. В пожилом и старческом возрасте замедляются оба этапа биотрансформации, причем замедление каждого из них имеет и самостоятельное значение.
I этап – несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), происходит перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или реже – восстановления образуются более полярные (а значит, более гидрофильные) и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р450 и РВ5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). В пожилом и старческом возрасте эти процессы могут вести к образованию высокореакционноспособных веществ, в т.ч. эпоксидов и азотсодержащих оксидов, которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидразы, глутатионпероксидазы) способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками, повреждая их. Белки становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксиды, азотсодержащие оксиды и другие реакционноспособные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушать синтез нуклеиновых кислот, инициируя канцеро-, мута-, тератогенез.
II этап – синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Формирующиеся парные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Кроме сульфатирования осуществляются метилирование, глюкуронидация, соединение с цистеином, глутатионом и глицином. Недостаточное функционирование одного пути образования парных соединений в некоторых случаях может компенсироваться другим. Из-за инволюционного снижения активности ферментных систем печени в плазме крови пожилых и старых людей дольше сохраняются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и вызывать фармакологические эффекты. Вместе с тем в печени людей этого возраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты, не обнаруживаемые у более молодых людей (например, теофиллин превращается в кофеин).
Лекарственные препараты нередко сами влияют на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин, бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя ЛС, необходимо учитывать такую возможность.
На биотрансформацию ЛС влияет и печеночный кровоток. Если в норме многие препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол, морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при стеатогепатите, когда скорость кровотока снижена, их биотрансформация меняется довольно значительно. Уменьшается она при цирротическом процессе, обеднении печеночного кровотока. Когда ЛС (карбамазепин, дифенилгидантоин, варфарин, дигитоксин, аминазин, хинидин) медленно трансформируются в печени, более важна функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижен.
4) Замедление (или извращение) метаболизма обусловлено снижением интенсивности системного и «присистемного» метаболизма, что ведет к увеличению биодоступности ЛС, высоким «эффектам первичного прохождения».
5) Замедление экскреции – замедление удаления препарата из организма, которое может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железами внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки [8, 9].
Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасывается и выводится кишечником.
Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами с образованием жирорастворимых веществ, которые реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.
При печеночной недостаточности, столь характерной для лиц пожилого и старческого возраста, корректировка режима дозирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. Очень часто при невозможности модификации дозировки от препарата следует отказываться и искать ему замену.
Выведение ЛС почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.
Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. При этом молекулярная масса ЛС не должна превышать 5–10 тыс. Да, они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Секреция – процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ – пассивно. Способность почек к выведению ЛС путем фильтрации оценивается по экскреции эндогенного креатинина, т.к. оба процесса происходят с одинаковой скоростью.
Фильтрация – основной механизм экскреции почками ЛС, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетических исследованиях элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.
При почечной недостаточности корректировку режима дозирования ЛС осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина. Клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от ЛС за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80–120 мл/мин. Для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного. Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.
Конечно, при коррекции доз и режимов введения ЛС наиболее информативно определение их уровня в плазме крови при установленных терапевтических и токсических концентрациях лекарственного вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.
Количественно оценить элиминацию препарата можно и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме за единицу времени (чаще за сутки).
Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полуэлиминации (Т1/2). Это время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств Т1/2 играет второстепенную роль. Точное представление о величине Т1/2 не всегда подсказывает верную тактику введения препарата пожилому больному, т.к. уменьшение концентрации ЛС в плазме крови наполовину может сопровождаться как сохранением его терапевтически действующей концентрации, так и снижением его концентрации до уровня, значительно меньшего, чем терапевтический.
Обычно при введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале дозирования в среднем через 4–5 Т1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Поэтому после начала лечения на продолжающиеся жалобы больного следует начинать реагировать через 4–5 Т1/2 (увеличивать дозу или менять препарат). Именно через этот период можно оценивать результат ФТ после отмены препарата. Исчезновение большинства нежелательных эффектов (кроме аллергических) также происходит по истечении этого времени [10].
Знание и строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров ЛС обеспечивают сохранение их концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона.
Особенности назначения ЛС в пожилом и старческом возрасте
К особенностям гериатрической ФТ следует отнести:
Высокую вероятность и малую учитываемость системных эффектов ЛС в условиях полиморбидности (наличия у одного пациента более 4–5 заболеваний в различных фазах и стадиях развития).
Взаимодействие лекарственных препаратов in vivo при политерапии.
Изменения фармакодинамики (повышенная или сниженная, ускоренная или отсроченная реакции), обусловленные особенностями фармакокинетики (замедление всасывания, распределения, метаболизма и экскреции; снижение скорости трансформации) лекарственного препарата при естественных процессах старения или в результате длительно протекающего хронического заболевания.
Часто встречающиеся фармакомании – биологическое и/или психологическое привыкание (вариант «приверженности») пациента к препарату.
Большую частоту нежелательных («побочных») эффектов.
Затруднительность оценки эффективности ФТ из-за изменившейся клинической картины заболеваний (невыраженность или отсутствие симптомов) и психики пожилых людей (забывчивость при выполнении назначений врача, привычка к самолечению, критическое восприятие нового назначения, необъективная самооценка состояния и т.п.).
Следует помнить, что среди лиц старших возрастных групп немало пациентов с психическими нарушениями, расстройствами зрения, нарушениями глотания, патологией суставов, что значительно снижает комплаенс назначенного лечения.
Пожилые люди могут испытывать трудности с извлечением лекарства из упаковки. По этой причине лекарственная упаковка должна быть достаточно большой для простоты оперирования ею, иметь отверстие, через которое таблетки или капсулы могли бы легко выниматься при повороте или быстром выдвижении.
Пожилым больным не следует назначать таблетки и капсулы в пузырьковых упаковках, т.к. треть из них не в состоянии открыть такую упаковку. Очень много пациентов давят таблетки или рассыпают их по полу при использовании лекарств в пузырьках.
В развитых странах были предприняты усилия для улучшения возможности пользоваться ЛС путем помещения препаратов в специальные распределители (диспенсеры) с разделителями, содержащими указания времени и даты.
Однако это привело к ряду неудобств в связи с тем, что некоторым пожилым людям сложно достать лекарства из отделений диспенсора, им приходилось переворачивать диспенсеры вверх дном и таблетки падали. Практичнее использовать пеналы-органайзеры с лекарствами, содержащие дату и время приема на этикетке.
Упаковки с препаратом должны маркироваться разборчивыми прописями, чтобы пожилые люди с плохим зрением могли свободно их разбирать. Важна такая информация, как фамилия врача, название лекарства, метод и частота применения, состояние, для купирования которого прописан препарат. Следует избегать неясных инструкций, как, например, «по показаниям». Этикетка также должна содержать фамилию пациента, дату производства ЛС и дату, до которой препарат необходимо использовать. Это особенно важно во избежание ситуаций использования одним из супругов лекарств, предназначенных другому, или накопления лекарств с их приемом после окончания их срока годности. Установлено, что 25% пожилых пациентов не способны запомнить, с какой целью им прописано лекарство.
Желательно, чтобы после выписки из стационара пациент получал из аптеки препараты, расфасованные в таблетки такого же размера, как в стационаре, имеющие те же форму и цвет. Пожилого пациента смутит и изменение названия препарата при использовании синонимов. Такие проблемы необходимо предотвращать при перемещении пациента из стационара домой или наоборот.
Расширение использования генериков и желание избежать проблем, возникающих из-за изменения цвета препарата, привели к тому, что фармацевты готовят белые таблетки почти универсального размера, и это может сбивать с толку многих пожилых людей.
Пожилые больные испытывают трудности при глотании больших таблеток, особенно если у них имеется сухость во рту, бульбарный или псевдобульбарный паралич. Пациенты с плохим зрением или артритическими явлениями могут испытывать сложности при использовании маленьких таблеток. Поэтому каждый пациент требует индивидуального подхода. Важно помнить, что таблетки без упаковки могут вызывать местное раздражение. Например, старые таблетки аспирина способны вызывать язвы в полости рта пожилых людей.
Кроме того, необходимо учитывать скорость продвижения таблеток по пищеводу. Аномальная моторика может приводить к значительному ее замедлению у пожилых. Растворение раздражающих таблеток в пищеводе способствует формированию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других желудочно-кишечных дисфункций. Особенно часто это происходит при применении пожилыми больными доксициклина, нестероидных противовоспалительных препаратов, солей железа и некоторых антихолинергических средств. Для профилактики этих осложнений необходимо использовать таблетки меньшего размера, высокой плотности и овальной формы, что способствует ускорению передвижения ЛС по пищеводу, при наличии альтернатив, предпочтительнее также использовать таблетки, а не капсулы, т.к. они реже приклеиваются. Ускорению транспорта способствует стоячее положение пациента (сидячее положение в кровати), по тем же причинам настоятельно рекомендуется пациентам выпивать при приеме лекарства не менее 100 мл воды.
Иногда у пожилых пациентов имеется предубежденность в отношении некоторых цветов. Например, некоторые ассоциируют зеленый цвет с ядом, другим кажется, что красные таблетки особенно опасны. Эти опасения нужно постараться устранить путем разъяснения.
Назначение капсул пожилым пациентам, привыкшим к таблеткам, может вызывать неправильное понимание правил их применения: например, пациент может высыпать ампициллин из капсулы перед приемом. Более того, при использовании неопределенных формулировок некоторые препараты могут проглатываться пациентами в сухом виде вместо растворения их в воде.
Возрастные изменения метаболизма и экскреции препаратов, ответа органа-мишени обычно требуют снижения дозировок ЛС. Поэтому рекомендуется назначать таблетки, содержащие небольшие препарата. Это, например, капсулы левадопа 62,5 мг с бенсеразидом, таблетки дигоксина 0,0625 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг.
Ситуацию может упростить назначением препарата для однократного или двукратного приема вместо многократного. Будет ли это приемлемо при приеме конкретного ЛС, зависит от длительности его действия. Одним из способов увеличения продолжительности действия препарата является его расфасовка в капсулы с замедленным высвобождением. Для молодых пациентов это может увеличить действие препарата до 12 часов. У пожилых больных эффект будет менее предсказуемым.
Альтернативой служит применение препарата с медленным выведением или метаболизированием. Однако снижение почечной или печеночной функции может приводить к кумуляции и токсическому действию некоторых ЛС в пожилом возрасте. Примером служит длительное действие нестероидного противовоспалительного препарата пироксикам, который в большей степени способствует возникновению желудочных язв желудка и геморрагий у пожилых. Препараты этого класса короткого действия, такие как ибупрофен, назначаемые несколько раз в день, могут быть более безопасными.
Существует множество ЛС, клиническая эффективность которых не зависит от поддержания высокой концентрации в кровотоке. Это означает, что, несмотря на их относительно короткий период полураспада в плазме, для достижения эффекта может требоваться только единичная дневная доза препарата. Примером является применение трициклических антидепрессантов, назначаемых 1 раз в сутки на ночь, тиоридазин или хлорпромазин, назначаемые в виде единичной вечерней дозы, и кортикостероиды, назначаемые через день. Этот подход приемлем только при применении относительно небольших дозировок. Например, если требуется более 75 мг тиоридазина, его следует разделить на несколько приемов.
Исключение из правила приема препарата несколько раз в день касается ЛС, применяемых при болезни Паркинсона. Иногда необходимо назначать 2 дозы левадопа в час во избежание эффекта «включения–выключения», которое часто развивается при длительном течении и далеко зашедшем заболевании.
Если пациенту трудно глотать капсулы или таблетки, полезной альтернативой могут быть эликсиры, микстуры, растворы, настойки и сиропы. Также есть пациенты, для которых психологически комфортнее принимать горькие жидкости яркого цвета, а не белые безвкусные пилюли. Кроме того, лекарства, применяемые в жидком виде, можно смешивать с пищей: например, возбужденным, неконтактным и подозрительным пожилым пациентам галоперидол можно давать с чаем или супом.
Ограничением в отношении жидких лекарственных форм служит то обстоятельство, что при их применении значительно труднее ввести больному точную дозу. Пациенты могут измерять дозу ложкой не того размера. Даже если они используют стандартные пластиковые ложки для измерения, им необходимо выливать жидкость из бутылки, наполнять ложку до краев и подносить ложку к губам. Эта процедура становится трудновыполнимой, если у пациента плохое зрение, артрит или тремор. Подобные проблемы можно частично разрешить путем производства сосудов с градуированными пластиковыми носиками.
При назначении ФТ пожилому пациенту необходимо уточнить, как он переносит физическую нагрузку, связанную с профессиональной деятельностью, длительные прогулки, элементы физической культуры, лекарственную терапию.
Особое место в ФТ пожилых больных занимает контроль за проводимым лечением. Желательно, чтобы пациент продемонстрировал врачу все лекарственные средства (или их перечень), которые он принимал ранее или принимает в настоящее время, объяснил последовательность и длительность медикаментозной терапии. Большое значение имеет информация об изменении самочувствия, ослаблении симптомов заболевания или появлении новых неприятных ощущений, связанных с приемом ЛС.
Для пожилых и старых людей недопустимо самолечение. Нередко оно способствует развитию новых болезней и прогрессированию уже имеющихся, весьма часто переходящих в тяжелые, неизлечимые формы. Риск побочных отрицательных реакций у людей старше 60 лет по сравнению с людьми 30–40 лет, так же как и частота госпитализаций по поводу осложнений после лекарственной терапии, увеличиваются в 1,5–2,0 раза. Наибольшее число смертельных исходов, связанных с осложнениями ФТ, приходится на возрастную группу 80–90 лет.
При проведении ФТ пожилым и старым людям уже вследствие чисто возрастных изменений их органов и систем существует повышенный риск токсических проявлений кумуляции, нежелательного биологического воздействия ЛС на организм, взаимодействия между отдельными препаратами, стойкой повышенной чувствительности к ЛС, во многих случаях обусловленной его приемом в предшествующие годы [10, 11].
Принципы дозирования ЛС для пожилых
Основной принцип гериатрической ФТ – это более осторожное применение ЛС, чем молодыми людьми. Это положение обосновано фармакологическими исследованиями и повседневными клиническими наблюдениями. Выдвигаемое в гериатрии положение о необходимости перед назначением лекарственной терапии оценить все другие возможности воздействия на организм пожилого человека, не употреблять ЛС, если возможна другая терапия, заслуживает пристального внимания.
Важнейшим правилом гериатрической ФТ является строгая индивидуализация дозировок ЛС. С учетом узости терапевтического коридора (незначительной разницы между терапевтической и токсической дозой) при дозировании ЛС для лиц старших возрастных групп необходимо соблюдать следующие правила:
- уменьшение до 1/2 дозы для препаратов, угнетающих ЦНС, сердечных гликозидов и мочегонных;
- уменьшение до 2/3 дозы для сильнодействующих лекарственных препаратов;
- дозы сульфаниламидов, антибиотиков и витаминов могут быть равными таковым для среднего возраста.
Соблюдение принципа индивидуального дозирования возможно только при соблюдении принципа титрования дозы лекарственного препарата путем подбора эффективной дозы. Причем начинать титрование необходимо с половинной от средней терапевтической дозы в пожилом возрасте и с четверти средней дозы для лиц старческого возраста.
С увеличением возраста возрастает степень риска развития побочных реакций: у лиц старше 60 лет – в 1,5 раза, в возрасте 70–79 лет – в 7 раз по сравнению с лицами 20–29 лет [12].
Проявления побочных реакций многообразны и могут проявляться разнообразными синдромами: психогенным, проявляющимся депрессией, эйфорией, потерей ориентации; гемодинамическим, наиболее часто проявляющимся в виде артериальной гипо- или гипертензии; нефротоксическим, нередко обнаруживаемым уже на стадии формирующейся хронической почечной недостаточности; гепатотоксическим, самым ярким проявлением которого является гиперэндотоксинемический синдром; панкреатотоксическим, приводящим к нарушению переваривания пищи; гематоксическим, способным приводить на фоне исходно существующей депрессии кроветворения к агранулоцитозу; ототоксическим, который нередко маскируется под нейросенсорную тугоухость; окулотоксическим, ускоряющим развитие катаракты; дерматотоксическим, который нередко трактуется как возрастная гиперпигментация; общетоксическим, воспринимаемым как проявление хронических воспалительных заболеваний.
При назначении ЛС лицам старших возрастных групп необходимо четко соблюдать зависимость времени приема лекарств от времени приема пищи:
Прием натощак, т.е. за 30–60 минут до или через 3–4 часа после еды. Благодаря минимальной переваривающей активности желудочного сока в это время осуществляется наиболее быстрая и полная эвакуация лекарственного вещества из желудка и его всасывание в кишечнике на фоне сниженной метаболической активности печени, чем обеспечивается повышение биодоступности препарата. Ульцерогенные ЛС (нестероидные противовоспалительные средства, препараты калия) следует запивать ощелачивающими (молоко, щелочные минеральные воды) или обволакивающими (нейтральный кисель, крахмальная слизь) жидкостями. В силу связывания казеианатом кальция молоко снижает биодоступность тетрациклинов, линкомицина и пуриновых производных (эуфиллина, кофеина).
Прием лекарства за 5–15 минут до еды (желчегонные препараты и панкреатические энзимы).
Прием лекарства во время еды – заместители желудочного сока или его компонентов, стимуляторы желудочной секреции и препараты, растворимость которых улучшается (повышается биодоступность) при длительном пребывании в желудке (сульфаниламиды, нитрофураны, налидиксовая кислота, спиронолактон, антикоагулянты, глюкокорткостероиды, препараты лития, рибофлавин и др.).
Прием лекарства после еды. Жирорастворимые витамины (А, Д, Е, К, никотиновая кислота и препараты, ее содержащие) и устойчивые к кислой среде ЛС – нейролептики, транквилизаторы, снотворные, противопаркинсонические, антидепрессанты, тетрациклины [13].
Повседневный опыт свидетельствует, что не наличие выраженных органических изменений, а неблагоприятные социальные факторы нередко служат причиной того, что пожилой или старый человек чувствует себя больным. Назначение ФТ в подобных случаях часто является ненужным, а иногда и вредным. В гериатрической практике особенно важно внимание не только к физическому состоянию пациента, но и к его психическому статусу, внешним причинам, изменяющим самочувствие, сон, настроение, снижающим желание жить.
В ряде случаев ЛС могут стать причиной развития болезни. При продолжительном медикаментозном лечении необходим периодический пересмотр схемы ФТ с целью сокращения перечня препаратов.
При проведении ФТ для пожилых и старых людей особенно важны фактор полной уверенности в лечебных свойствах ЛС, а также знания об их влиянии на организм при длительном применении. Побочное действие лекарственных средств на лиц, перешедших пенсионный рубеж, и особенно людей старческого возраста нередко имеет непредсказуемый характер.
В задачи клинической фармакологии входит оценка показаний к применению не только новых еще мало изученных ЛС, но и достаточно испытанных препаратов, особенно с учетом их комплексного и многолетнего применения.
Неоправданное назначение ЛС в гериатрической практике обусловлено не только недостаточной осведомленностью врача о фармакологическом воздействии на организм старого человека, но и незнанием физиологических возрастных норм. Вредна не только гиподиагностика (нераспознавание имеющихся заболеваний), но и гипердиагностика (неправильное восприятие возрастных норм, данных функциональных исследований и клинических анализов, трактовка их как симптомов заболевания), приводящая к нерациональному применению медикаментозной терапии.
При проведении лечебных мероприятий нужно помнить, что опасность неблагоприятного воздействия ЛС на организм пожилых и старых людей в силу возрастных особенностей, которые часто усугублены изменениями, связанными с патологическими процессами, значительно выше, чем у людей более молодого возраста; что в старости приспособляемость к нагрузкам любого рода, включая ЛС и их метаболиты, значительно снижена. В связи с тем что для пожилых лиц опасна даже небольшая интоксикация, недопустима полипрагмазия (множественная медикаментозная терапия). Следует ограничиваться как можно меньшим числом ЛС, используя их направленное действие на основное заболевание. Способ приема ЛС должен быть как можно более простым. При их назначении следует учитывать психическое здоровье старого человека и социальные условия, возможность ухода за больным. Большое внимание должно уделяться соблюдению интервалов между приемом препаратов, важнейшим правилом является уменьшение дозировок ЛС в начале лечения. Путем их медленного повышения возможно установить толерантность к препарату. Главным образом это относится к сердечным гликозидам, седативным, антигипертензивным и нейролептическим средствам. Начальные дозы этих препаратов следует уменьшать в 2 раза по сравнению с дозами для лиц среднего возраста. По достижении лечебного эффекта дозы следует попытаться уменьшить и определить поддерживающие дозы, которые, как правило, также более низкие, чем у людей зрелого возраста. Лечение антибиотиками и антибактериальными химиопрепаратами следует проводить в обычных или несколько сниженных дозировках, согласно общим правилам. Необходимо учитывать, что опасность интоксикации, побочных воздействий этих веществ на организм пожилого и старого человека повышена, особенно при недостаточном обеспечении их витаминами, преимущественно группы В; при этом важно учитывать не только полноценность пищевого рациона, но и водный, а также солевой рационы больных, количество выделяемой мочи. Это приобретает особое значение в связи с весьма частым недостаточным потреблением жидкости старыми людьми, что способствует развитию лекарственной интоксикации; длительный прием многих ЛС, в частности успокаивающих, обезболивающих, снотворных, обусловливает привыкание к ним и ведет к увеличению больными их доз, что становится еще одной причиной развития лекарственной интоксикации. Следует рекомендовать их назначение на короткий срок, частую замену одних препаратов другими с аналогичным действием и по возможности перерывы в приеме лекарств.
Отмена ЛС у пожилых
Внезапное прекращение приема лекарственного препарата нередко может вызывать синдром отмены. Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия ЛС и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Иногда синдром отмены проявляется развитием качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее.
Синдром отмены может возникнуть как после полного прекращения приема препарата, так и на фоне лечения. В последнем случае это может происходить, если интервал между приемом очередных доз достаточно велик (например, в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата – т.н. феномен нулевого часа) или в ответ на очень быстрое выведение препарата из организма (например, развитие феномена рикошета в конце действия лекарственных форм короткого действия) [14, 15].
У пожилых больных ишемической болезнью сердца (ИБС) отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии, снижение переносимости физической нагрузки, развитие острого инфаркта миокарда, повышение артериального давления, появление бессимптомной ишемии миокарда.
Клиническая значимость синдрома отмены нередко находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. Для больных с более тяжелым течением ИБС и при наличии признаков нарушения гемодинамики последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми.
Риск развития синдрома отмены при ИБС существует на фоне прерывистого назначения нитратов. Так, например, после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных возникают приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее. Проявлением синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении может быть и развитие эпизодов бессимптомной ишемии миокарда. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит и вполне реальную опасность. Поэтому такой способ применения нитратов вполне приемлем только для больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 1–3-го функциональных классов). Пациентам с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать.
Предотвратить появление синдрома отмены β-адреноблокаторов можно лишь путем постепенного снижения их дозы перед прекращением приема. Схемы отмены этих препаратов могут, однако, существенно различаться. Так, пропранолол рекомендуется отменять путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6–9 дней. Некоторые считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг/сут), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется.
Отмену приема верапамила и дилтиазема можно осуществлять сразу, без постепенного уменьшения дозы. Синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия.
Следует помнить, что синдром отмены, во-первых, может существенно влиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях при его развитии терапия может даже дать парадоксальный эффект), а во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.
Таким образом, рациональная ФТ больных пожилого и старшего возраста требует от лечащего врача взвешенного подхода к назначению лекарственного препарата, прежде всего ответа на вопрос: необходимо ли данное ЛС данному больному в данное время? Врач должен руководствоваться простыми рекомендациями, которые, несмотря на свою очевидность, не всегда соблюдаются (в силу как объективных, так и субъективных причин) перед назначением медикаментозной терапии.
Эти рекомендации могут быть сведены к следующему:
Строгое соблюдение показаний к назначению лекарственного препарата (правильная трактовка имеющегося симптома или синдрома, по поводу которого предполагается назначение ФТ). Действительно ли пациенту необходимо назначение данного препарата?
Использование наиболее эффективных и безопасных ЛС и их рациональных комбинаций с обязательным учетом лекарственного анамнеза (тщательный сбор информации о принимаемых лекарствах и возможности их взаимодействия с веществами, которые пациент принимает, не ставя об этом в известность врача, таких как травы и другие народные средства, старые лекарства из домашней аптечки, лекарства, заимствованные у друзей).
Постоянный анализ выраженности прямых и возможных побочных эффектов ЛС (определение и уточнение факторов риска развития побочных эффектов).
Осторожность при назначении лекарственных препаратов с узким спектром действия, особенно в амбулаторно-поликлинической практике, из-за повышенного риска передозировки (использование меньших начальных доз медикаментов и титрование дозы в зависимости от реакции больного позволяет подбирать индивидуальную дозировку).
Максимальное упрощение режима ФТ (обеспечение четких устных и письменных инструкций больным и их родственникам о режиме приема препаратов, меньшее число ЛС и их приемов, удобство идентификации и доступа к препарату и т.д.).
Исключение самолечения и полипрагмазии.
Выбор оптимальной лекарственной формы (подходит ли упаковка препарата для пользования пожилым человеком, принимая во внимание нарушения определенных функций у людей преклонного возраста, будет ли таблетированная форма препарата наиболее приемлемой или лучше назначить инъекции, свечи или сироп?).
Обеспечение тщательного контроля за проведением ФТ со стороны врача, среднего медицинского персонала, самого пациента и его родственников (например, адекватен ли пациент при подсчете оставшихся таблеток?).
Постоянная «ревизия» объема ФТ с целью возможного сокращения количества принимаемых медикаментов, особенно в случае добавления нового препарата.
Подбор индивидуальных дозировок путем тщательного титрования.
Обязательная корригирующая терапия (витаминные комплексы с микроэлементами, аминокислоты и адаптогены).
Полноценный пищевой и водно-солевой рацион.
С учетом вышесказанного становится понятной необходимость изучения врачами практически всех специальностей основ современной гериатрической клинической фармакологии, исследующей особенности воздействия различных ЛС на лиц старших возрастных групп и ведущей поиск биологически активных средств борьбы с преждевременным старением организма для поддержания на нормальном уровне деятельности всех его систем.
