Широкое использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в клинической практике обусловлено их основными механизмами действия: противовоспалительным, анальгетическим, антипирическим, дезагрегантным. Такое сочетание эффектов обусловлено вмешательством НПВС в метаболизм арахидоновой кислоты. Мишенью действия НПВС служит циклооксигеназа (ЦОГ), которая участвует в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксана.
Несмотря на то что первый НПВС аспирин в клинической практике используется с 1899 г., только в 1971 г. J. Vane и соавт. опубликовали гипотезу, объясняющую механизм действия аспирина и «аспириноподобных» препаратов [19]. А в начале 1990-х были обнаружены ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Открытие двух изоформ ЦОГ и их роль в развитии воспаления и физиологических процессах привели к созданию новых препаратов с более безопасным профилем. Исходно предполагалось, что ЦОГ-1 отвечает только за физиологические процессы в организме, а ЦОГ-2 активируется только при воспалении. Широкое внедрение в клиническую практику высокоселективных ЦОГ-2-препаратов предполагало уменьшение частоты побочных эффектов, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это было подтверждено данными рандомизированных контролируемых исследований VIGOR и CLASS [5, 17]. Однако в 2004 г. один из препаратов данной группы был исключен из клинической практики из-за участившихся случаев развития инфарктов миокарда у пациентов, получавших данный препарат [15]. В настоящее время представления о роли ЦОГ изменились. Эти изоферменты взаимосвязаны, и их роль перекрещивается в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека. Так, ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию; в тромбоцитах, обеспечивая их агрегантные свойства; в клетках почек, некоторых других органах. Циклооксигеназа-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах) [1, 2].
Нестероидные противовоспалительные средства, снижая синтез простагландинов, проявляют противовоспалительное действие и уменьшают гиперальгезию в очаге воспаления. Необходимо учитывать, что один и тот же препарат в разной степени ингибирует ЦОГ разных тканей, а один и тот же фермент обладает неодинаковой чувствительностью к препаратам различного химического строения.
Устранение гиперальгезии в очаге воспаления кроме снижения концентрации простагландинов связано с ингибированием синтеза медиаторов воспаления (кининов, гистамина, серотонина и др.); уменьшением содержания эндоперекисей, свободных радикалов; торможением перекисного окисления липидов. Анальгезию усиливает ингибирование гиалуронидазы и уменьшение проницаемости капилляров, что способствует антиэкссудативному действию препаратов.
В результате ограничивается распространение и прогрессирование воспалительного процесса.
Уменьшение поступления простагландинов в структуры центральной нервной системы, участвующие в восприятии боли, в значительной степени обеспечивает центральный компонент обезболивающего действия неопиоидных анальгетиков. Кроме того, как было обнаружено в последнее время, препараты этого класса усиливают выброс эндорфинов. За счет такого эффекта данные анальгетики способны угнетать центры болевой чувствительности в таламусе и проведение болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга. Эти препараты способны активировать тормозные импульсы из центра антиноцицептивной системы (околоводопроводное серое вещество). Однако в отличие от опиоидных анальгетиков они не влияют на суммацию подпороговых импульсов в ЦНС.
Анальгезирующее действие этих препаратов эффективно при суставных, неврологических, мышечных болях, при зубной и головной боли.
Жаропонижающий эффект заключается в снижении лихорадочной температуры тела, но не ниже нормальной. Лихорадка является следствием повышенного образования простагландинов Е2, вызванного эндогенными и экзогенными пирогенами. Нестероидные противовоспалительные средства, тормозя образование простагландинов Е2, восстанавливают нормальную активность нейронов терморегулирующих структур ЦНС и повышают теплоотдачу путем излучения тепла с поверхности кожи и испарения жидкости в виде пота.
Торможение ЦОГ НПВС приводит к уменьшению синтеза тромбоксана A2, что сопровождается развитием антиагрегационного действия. Однако практически значимые величины снижения синтеза этого эйкозаноида наблюдаются при использовании ацетилсалициловой кислоты, которая в отличие от других препаратов группы необратимо ингибирует этот фермент в тромбоцитах. Ее противосвертывающее действие усиливается наличием антагонистических свойств к витамину К, что приводит к снижению концентрации II-, VII-, IX-, X-факторов свертывания в плазме крови. Все это, однако, увеличивает риск геморрагических осложнений при назначении ацетилсалициловой кислоты [8].
Можно выделить несколько направлений в применении неопиоидных анальгетиков и НПВС: в качестве противовоспалительных средств, обезболивающих, жаропонижающих лекарственных средств и антиагрегантов.
Нестероидные противовоспалительные средства – препараты «первой линии» купирования боли и воспаления при анкилозирующем спондилоартрите, имеющие хорошо доказанный клинический эффект. Кроме того, в единичных клинических работах было показано, что многолетний непрерывный прием НПВС способен замедлять прогрессирование рентгенологических изменений в позвоночнике.
Нестероидные противовоспалительные средства относят к препаратам выбора фармакотерапии таких ревматических заболеваний, как боль внизу спины и поражения мягких тканей ревматической природы (плечелопаточный периартрит, тендиниты, бурситы и др.). Рациональное использование НПВС при этих патологических состояниях в качестве монотерапии в ряде случаев позволяет добиваться полного уменьшения выраженности болей в суставах. При остеоартрозе использование НПВС в составе комплексной терапии позволяет достигать быстрого симптоматического улучшения и тем самым обеспечивать больному комфортное ожидание начала действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения [2, 3].
Таким образом, на сегодняшний день несколько видоизменилась парадигма использования НПВС. Основной целью назначения НПВС (в виде монотерапии или в комбинации с другими анальгетиками) при острых или хронических заболеваниях и патологических состояниях является устранение боли, связанной с воспалением, острой травмой и оперативными вмешательствами.
До настоящего времени актуальным остается вопрос о различии в терапевтической эффективности отдельных НПВС. По данным клинических исследований, все препараты этой группы в эквивалентных дозах оказывают одинаковое лечебное действие. Важно отметить, что селективные НПВС по своему анальгетическому эффекту не уступают неселективным НПВС, в т. ч. при острых болях. В то же время клинический опыт свидетельствует о существенных вариациях в «ответе» отдельно взятых пациентов при использовании различных препаратов группы НПВС. Это может определяться индивидуальными особенностями фармакодинамики различных препаратов, в частности биодоступностью, скоростью наступления пиковой концентрации, скоростью метаболизма и способностью накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови.
В связи с этим интересны результаты систематического обзора, выполненного C.E. Argoff [4]. Целью его стали сопоставление анальгетического эффекта, влияние на функциональную активность, а также сравнение безопасности новых НПВС для пациентов с остеоартритом, появившихся на фармацевтическом рынке в 2000–2010 гг.
Автор исследования отмечает, что все зарегистрированные пероральные препараты (мелоксикам, комбинация напроксена с лансопразолом, комбинация оксикодона с ибупрофеном) оказывали выраженное обезболивающее действие. Однако при оценке профиля безопасности новых препаратов установлено, что только применение мелоксикама в низких дозах заметно снижает риски возникновения эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, при этом степень снижения риска сопоставима с эффектами от применения НПВС в комбинации с лансопразолом.
Мелоксикам появился в клинической практике в 1996 г. Препарат относится к группе оксикамов, обладает выраженным обезболивающим и противовоспалительным действиями. Как и все НПВС, он хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность мелоксикама составляет 89 %. Пища не влияет на биодоступность препарата. Длительный период полувыведения (15–20 часов) позволяет назначать препарат однократно в сутки [3].
Доказательная база высокой клинической эффективности мелоксикама основана на многочисленных рандомизированных сравнительных исследованиях больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом. Мелоксикам также проявляет высокую эффективность в комплексной терапии болей в спине, по профилю безопасности превосходя традиционные НПВС, в т. ч. для пожилых больных и больных с факторами риска. Комбинированное использование различных лекарственных форм мелоксикама позволяет подбирать адекватное лечение, максимально его индивидуализировать и в кратчайшие сроки купировать болевой синдром [1, 3].
Наибольшее количество исследований клинической эффективности и безопасности было проведено на пациентах с остеоартрозом, самыми крупными из них стали MELISSA и SELEKT. В данных исследованиях приняли участие 20 тыс. пациентов, а мелоксикам сравнивался с диклофенаком и пироксикамом. Результатом исследования служила клиническая эквивалентность противовоспалительного эффекта мелоксикама 7,5 мг/сут, диклофенака 100 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут [11].
Важным аспектом лекарственной терапии наряду с эффективностью является ее безопасность. Большая часть побочных эффектов НПВС связана с их основным механизмом действия, т. е. блокадой синтеза простагландинов, простациклинов, тромбоксана и повышением синтеза лейкотриенов. Общеизвестно, что наиболее частыми побочными эффектами НПВС остаются гастроинтестинальные поражения. Мета-анализ 28 исследований, опубликованных в период с 1980 по 2011 г., показал, что риск развития побочных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у мелоксикама ниже, чем у напроксена, пироксикама, нимесулида и кеторолака. Относительный риск развития гастроинтестинальных осложнений для целекоксиба составил 1,45, мелоксикама – 3,47, нимесулида – 3,83, кетопрофена – 3,92, напроксена – 4,10, индомета-цина – 4,14, пироксикама – 7,43, кеторолака – 11,50 [7].
В последние годы все больше внимания уделяется риску сердечно-сосудистых осложнений при применении НПВС. С одной стороны, увеличение частоты этих событий может быть связано с блокадой синтеза простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока с последующей задержкой натрия и воды, а также повышению артериального давления. С другой стороны, согласно одной из популярных моделей, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Полагают, что высокоселективные ЦОГ-2 НПВС снижают ЦОГ-2-зависимый синтез простагландина I2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана A2 тромбоцитами, это в свою очередь приводит к нарушению баланса PGI2/TхA2, а следовательно – к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования [8].
В 2007 г. в Барселоне на конгрессе EULAR были доложены результаты исследования, проведенного G. Singh и соавт., в которое были включены 3 млн пациентов, получавших НПВС по поводу различных заболеваний [18]. В ходе исследования было выявлено 15 659 случаев нарушений мозгового кровообращения. Относительный риск (ОР) ишемического инсульта для индометацина составил 1,26, пироксикама – 1,25, напроксена – 1,24, диклофенака – 0,98, целекоксиба – 0,97, мелоксикама – 0,88.
А по данным мета-анализа, проведенного по 31 публикации с 1990 по 2011 г., ОР острого инфаркта миокарда для напроксена составил 1,06, целекоксиба – 1,12, ибупрофена – 1,14, мелоксикама – 1,25, диклофенака – 1,38, индометацина – 1,40, эдотолака – 1,55.
Наряду с гастро- и кардиотоксичностью применение НПВС может сопровождаться развитием ряда других неблагоприятных побочных реакций, среди которых можно отметить нефротоксичность, гепатотоксичность, гемодискразии, аллергические реакции.
Современные статистические методы, используемые в доказательной медицине, позволяют представить интегральные данные о профиле безопасности изучаемых лекарственных средств. Попытка комплексно оценить профиль безопасности НПВС была предпринята французскими специалистами в области фармаконадзора [14]. Для этого в качестве интегрального проказателя безопасности применения лекарственного средства была взята величина развития серьезных неблагоприятных побочных реакций (НПР) в расчете на 1 млн использованных определенных дневных доз (DDD).
За период с 2002 по 2006 г. во французской базе Фармаконадзора были накоплены сведения о развитии 42 389 серьезных НПР, связанных с применением НПВС. Произведенные расчеты позволили установить, что наименьшие частоты развития НПР регистрируются при применении мелоксикама (0,41 на 1 млн DDD) и ацеклофенака (0,30 на 1 млн DDD). При этом было установлено, что пироксикам и напроксен ассоциируются с наиболее высоким риском возникновения эрозивно-язвенного поражения ЖКТ (показатель отношения шансов [ОШ] составляет 6,54 и 5,07 соответственно). Нимесулид и ацеклофенак наиболее часто вызывают гепатотоксические реакции (показатель ОШ – 4,53 и 3,67 соответственно). Нефротоксичность наиболее часто выявлялась как проблема при применении теноксикама (показатель ОШ – 3,17).
Таким образом, НПВС – это препараты, обладающие рядом неблагоприятных побочных реакций, развитие которых может не просто потребовать принятия дополнительных мер для коррекции новых симптомов, но и в ряде ситуаций (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, кровотечение из ЖКТ и т. д.) привести к летальному исходу.
Австралийские специалисты по безопасности применения лекарств оценили влияние применения селективных и неселективных НПВС на показатель общей летальности в популяции пожилых пациентов [13]. Было установлено, что применение НПВС в целом приводит к повышению летальности от всех причин, но при этом разные препараты в разной степени влияют на величину этого показателя.
Важно отметить, что в наименьшей степени повышают риски летального исхода целекоксиб (показатель ОР – 1,39), диклофенак (показатель ОР – 1,44), мелоксикам (показатель ОР – 1,49). Применение неселективных НПВС в целом более драматично влияет на показатель летальности от всех причин – в этой группе риск развития неблагоприятного исхода повышается в 1,76 раза.
Итак, современные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что мелоксикам – препарат группы селективных ингибиторов ЦОГ, обладающий оптимальным соотношением польза/риск. Однако до недавнего времени возможности назначения мелоксикама в РФ были ограничены использованием только оригинального препарата. Отрадным является факт появления на фармацевтическом рынке России воспроизведенных препаратов фармацевтических компаний, которые в настоящее время являются мировыми лидерами в области производства качественных генерических копий, в частности нового мелоксикама компании «Сандоз» под торговым названием «Оксикамокс».
Еще до регистрации препарата в России компания «Сандоз» провела ряд исследований, в т. ч. исследование биоэквивалентности нового генерика мелоксикама. В результате проведенного исследования была установлена биоэквивалентность таблеток мелоксикама 15 мг компании «Сандоз»–«Новартис» и оригинального мелоксикама в виде таблеток той же дозировки (15 мг) в отношении 24 здоровых добровольцев, что позволяет предполагать сходство терапевтических эффектов при использовании оригинального препарата и изученного генерика в клинической практике [16].
Следовательно, хорошее знание свойств препаратов, учет факторов, влияющих на частоту развития НПР, а также тщательный и своевременный контроль за проводимой терапией позволят повысить эффективность и безопасность терапии НПВС.
