Введение
В общей популяции часто встречаются нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) [1]. Субклинический гипотиреоз (СГ) является самым распространенным нарушением функционального состояния ЩЖ, и на его долю приходится 4–10% случаев. СГ считают повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при сохранении нормального уровня свободного тироксина (Т4). Как и в общей популяции, у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) СГ считается наиболее часто встречающимся нарушением функции ЩЖ. У пациентов с ХБП распространенность СГ достигает 30% [1].
Функциональное состояние ЩЖ в условиях ХБП имеет некоторые особенности. У таких пациентов нарушено выведение йода с мочой, что сопровождается повышением интратиреоидной концентрации йода и его накоплением в тканях (т.н. эффект Вольфа–Чайкова). В условиях пролонгации эффекта Вольфа–Чайкова нарушается активность дейодиназ 1-го и 2-го типов, что способствует формированию синдрома «низкого Т3» [2–4].
В гипофизе снижение активности дейо-диназы 2-го типа приводит к нарушению супрессии ТТГ. Развивается т.н. СГ, который ассоциирован с плохим прогнозом больных терминальной стадией ХБП на программном гемодиализе (ПГД) [3, 6, 7]. Поэтому изучение показателей тиреоидного статуса у больных терминальной стадией ХБП на ПГД представляется актуальным.
На сегодняшний день рекомендации по выявлению и лечению тиреоидной дисфункции у больных на ПГД не разработаны. Клиническая значимость выявляемых изменений в показателях тиреоидной функции оспаривается. Часть авторов [5, 6] считают изменения тиреоидного статуса у больных тяжелой соматической патологией, именуемые как «синдром эутиреоидной патологии» (СЭП), адаптивной реакцией. В зарубежной литературе такое состояние описывается термином «еuthyroid sick syndrome». Самым частым и хорошо изученным вариантом СЭП является синдром «низкого Т3». Другие авторы полагают [7], что изменения тиреоидного статуса у больных на ПГД отражают срыв механизмов адаптации, ассоциированы с неблагоприятными исходами и вносят вклад в прогрессирование основного заболевания и эффективность гемодиализа. В большинстве исследований синдром «низкого Т3» ассоциирован с тяжестью состояния пациента и высокой смертностью [5–7].
Разработка и мониторинг количественного показателя эффективности гемодиализа – одна из важнейших задач в области заместительной терапии при терминальной почечной недостаточности. В настоящее время в большинстве диализных центров адекватность гемодиализа рассчитывается по формуле Даугирдаса (Kt/V) [8]. В соответствии с существующими клиническими рекомендациями [9] гемодиализ считается адекватным при проведении трех сеансов в неделю и достижении минимальной эффективной дозы каждой процедуры spKt/V ≥1,4 или eKt/V ≥1,2 (при использовании аппаратных методов определения этого показателя).
Цель исследования: изучить показатели тиреоидного статуса больных терминальной стадией ХБП на ПГД и сопоставить выявленные изменения с адекватностью гемодиализа.
Методы
В исследование включены 180 больных терминальной стадией ХБП на ПГД. Исследование проводилось на базе отделения гемодиализа НИИ нефрологии НКИЦ ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.
В исследование не включали больных, получавших терапию левотироксином, амиодароном, а также больных, перенесших операции на ЩЖ или радиойодтерапию в анамнезе. Также в исследование не включали пациентов с онкологическими заболеваниями, психическими расстройствами и тяжелой сопутствоваашей соматической патологией. Все пациенты подписали информированное согласие.
Было проведено одномоментное поперечное исследование по изучению показателей функционального состояния ЩЖ у пациентов с терминальной стадией ХБП на ПГД. Всем больным определяли уровни ТТГ, свободного трийодтиронина (свТ3), свТ4 и антител к тиреопероксидазе (ТПО). Уровень ТТГ определяли методом иммуноферментного анализа реагентами 3-го поколения с использованием анализатора Beckman Coulter (референтный диапазон 0,4–3,5 мМЕ/л). Уровень свТ4 определяли при помощи ACCESS® IMMUNOASSAY SYSTEMS. Референтный интервал для свТ4 был 7,8–14,3 пмоль/л. Уровень свТ3 определяли при помощи ACCESS® IMMUNOASSAY SYSTEMS. Референтный интервал для свТ3 был 3,5–6,4 пмоль/л. Содержание антител (АТ) к ТПО определялось при помощи ORGENTEC TPO ELISA методом иммуноферментного анализа (референтный диапазон – 0,0–10,0 МЕ/мл). Поэтому диагностически значимым повышением уровня АТ к ТПО считали повышение этого показателя более 10,0 МЕ/мл. Уровни креатинина и мочевины определяли на автоматическом иммунохимическом анализаторе UniCel DxC 800 (Beckman Coulter, Швейцария). Референтный интервал для креатинина составил 0,053–0,115 ммоль/л, для мочевины – 2,5–7,3 ммоль/л.
Эффективность гемодиализа рассчитывали по формуле Даугирдаса (Kt/V) [8]. У 96% обследованных больных адекватность гемодиализа была достигнута.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имевшие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имевшему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, имевшему нормальное распределение, выполнялось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводились с помощью критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий). Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона.
Результаты
В исследование были включены 180 больных, среди них 81 (45%) женщина и 99 (55%) мужчин. Медиана возра-ста обследованных женщин составила 57,0 (48,0–65,0) полных лет, мужчин – 50 (36,0–62,5) полных лет. Женщины были значимо старше, чем мужчины (р=0,005). В группе обследованных пациентов, получавших ПГД, было 25% (n=45) с гломерулярной патологией почки, 25% (n=45) с тубулоинтерстициальными болезнями, 10% (n=18) с кистозной болезнью почек, 10% (n=18) с гломерулярными поражениями при сахарном диабете, 11,7% (n=21) с гломерулярными поражениями при системных заболеваниях соединительной ткани и 18,3% (n=33) пациентов с редкими формами заболеваний почек.
Длительность гемодиализа обследованных больных составила от 0 до 35 лет. Медиана длительности гемодиализа составила 5,0 (2,0–9,0) полных лет. Медиана длительности гемодиализа у обследованных женщин составила 6,0 (2,0–9,0) полных лет, у мужчин – 5,0 (2,0–9,0) полных лет. Не удалось выявить статистически значимых различий по длительности гемодиализа между мужчинами и женщинам (р=0,753). Индекс массы тела (ИМТ) обследованных больных составил от 16,89 до 40,27 кг/м2. Медиана ИМТ у обследованных женщин составила 24,90 (22,40–30,30) кг/м2, мужчин – 24,50 (21,98–27,02) кг/м2. При сопоставлении ИМТ в зависимости от пола не удалось выявить значимых различий (p=0,122).
У 180 больных из общей группы обследованных также были определены ТТГ, свТ3 и свТ4. Уровень ТТГ был от 0,04 до 16,94 мМЕ/л. Медиана ТТГ – 1,90 (1,18–3,35) мМЕ/л. Уровень свТ3 составил от 2,5 до 7,1 пмоль/л, медиана свТ3 – 3,7 (3,3–4,1) пмоль/л. Уровень свТ4 был от 5,0 до 16,6 пмоль/л, медиана свТ4 – 9,9 (8,7–11,9) пмоль/л.
По уровню ТТГ обследованных больных распределили по группам: группа 1 c низким уровнем ТТГ (<0,4 мМЕ/л) – 5,5% (n=10); группа 2 с нормальным уровнем ТТГ (0,4–3,5 мМЕ/л) – 73,9% (n=133); группа 3 с субклиническим гипотиреозом (>3,5 мМЕ/л) – 20,6% (n=37). Данные представлены в табл. 1.
Как видно из представленных данных, у 20,6% (n=37) больных выявлено повышение уровня ТТГ, 5,5% (n=10) – снижение уровня ТТГ, 73,9% больных (n=133) находились в состоянии эутиреоза. Повышение антитиреоидных АТ выявлено у 11,7% больных. Таким образом, у пациентов с терминальной стадией ХБП, находившихся на ПГД, повышение уровня ТТГ не было ассоциировано со старшим возрастом и женским полом. Повышение уровня ТТГ не было ассоциировано с наличием антитиреоидных АТ, что указывает на отсутствие аутоиммунной патологии ЩЖ у обследованных больных. Обращало внимание более высокое значение свТ4 в группе с высоким ТТГ по сравнению с низким ТТГ (р=0,036). По уровню свТ3 выявлены значимые различия между группами с низким высоким ТТГ (р=0,003). Корреляционная связь между уровнями ТТГ, свТ3 и свТ4 не была выявлена (р=0,839 и р=0,140 соответственно). По эффективности гемодиализа (spKt/V) каких-либо значимых различий между группами выявить не удалось.
По уровню свТ3 обследованных больных также распределили по группам: группа 1 c низким уровнем свТ3 (<3,5 пмоль/л) – 33,9% (n=61); группа 2 с нормальным уровнем свТ3 (3,5–6,4 пмоль/л) – 65,6% (n=118). У 1 (0,5%)пациента уровень свТ3 был выше референтного значения, поэтому его не учитывали при сопоставлении групп больных. Клинико-лабораторные показатели пациентов в зависимости от уровня свТ3 представлены в табл. 2.
Из представленных данных видно, что у 33,9% (n=61) больных выявлен синдром низкого Т3. Отмечено значимое различие уровня свТ4 в группах с нормальным и сниженным свТ3 (р<0,001). У пациентов с синдром низкого Т3 уровень мочевины после гемодиализа был значимо выше, что косвенно может свидетельствовать о недостаточной эффективности гемодилиза (р=0,021). Пациентов с адекватным гемодиализом было значимо меньше в группе больных с низким уровнем Т3 (р=0,009). Вероятно, низкий уровень свТ3 характерен для более тяжелых пациентов.
Обсуждение
По результатам проведенной работы у пациентов, получавших ПГД, субклинический гипотиреоз, выявлен в 20,6% случаев. Известно, что в общей популяции повышение уровня ТТГ ассоциировано с женским полом и старшим возрастом. Также у пациентов с повышенным уровнем ТТГ выявляются высокие концентрации антитиреоидных АТ. Основной причиной гипотиреоза в йодобеспеченной популяции является исход аутоиммунного тиреоидита. В обследованной группе пациентов повышение уровня ТТГ не зависело от пола, возраста и не было ассоциировано с повышением АТ–ТПО. Косвенно полученные изменения указывают на отсутствие аутоиммунных нарушений в ткани ЩЖ. Как указывалось ранее, основной элемент патогенеза формирования гипотиреоза у таких пациентов – нарушение выведение йода с мочой. У пациентов потенцируется эффект Вольфа–Чайкова, что приводит к подавлению синтеза гормонов в ЩЖ. Известно, что тиреоидные гормоны регулируют белковый метаболизм. В условиях недостатка тиреоидных гормонов превалируют процессы катаболизма. Возможно, у больных СГ на ПГД катаболизм белка происходит быстрее, чем у пациентов с нормальной функцией ЩЖ. Поэтому время удержания эффекта между сеансами гемодиализа у таких пациентов будет меньше. Синдром эутиреоидной патологии характеризует тяжелых коморбидных пациентов. По результатам исследования синдром низкого Т3 выявлен у 33,9% больных на ПГД. Синдром низкого Т3 ассоциирован с повышением уровня мочевины после диализа, что отражает эффективность гемодиализа в представленной группе больных. Доля больных эффективным гемодиализом была значимо меньше у пациентов с синдромом низкого Т3. Таким образом, в работе показано, что дисфункция щитовидной железы часто выявляется у больных на ПГД. Снижение функциональной активности ЩЖ уменьшает эффективность процедур гемодиализа. Для выработки алгоритмов выявления и лечения дисфункции ЩЖ железы у больных на ПГД требуются дополнительные исследования.
Дополнительная информация
Финансирование и спонсорская поддержка отсутствуют.
Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации, несут ответственность за целостность всех частей статьи.
