Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) проявляется широким спектром пищеводных (изжога, регургитация, загрудинная боль) и внепищеводных симптомов (ассоциированные с рефлюксом бронхиальная астма, кашель, ларингит и др.), у трети больных осложняется рефлюкс-эзофагитом, длительное существование которого ведет к развитию стриктуры, пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода (см. таблицу) [1]. В основе патогенеза ГЭРБ лежит рефлюкс в пищевод
содержимого желудка, чаще всего кислого. Доказательство причинноследственной связи симптомов и
гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) является наиболее существенным обоснованием диагноза ГЭРБ, ее пищеводных и внепищеводных проявлений.
Таблица. Монреальское определение и классификация ГЭРБ [1].
Развитию ГЭР способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное давление превышает внутригрудное. Противостоит ему антирефлюксный барьер, поддерживающий зону высокого давления между желудком и пищеводом. Он представлен двумя компонентами: сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным), включающим дополнительные анатомические образования: диафрагмально-пищеводную связку (ножки диафрагмы), острый угол Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), длину абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости, круговые мышечные волокна кардиального отдела желудка, розетку кардии [2].
ГЭР возникает при неэффективности этого запирательного механизма.
Несостоятельность НПС связывают со снижением давления покоя, увеличением частоты и продолжительности эпизодов его транзиторных расслаблений (ТР НПС) [3]. Тонус НПС может резко снижаться под действием ряда стимулов, таких как курение, употребление жиров, алкоголя, приема ряда лекарственных препаратов (нитратов, блокаторов кальциевых каналов, м-холиномиметиков, антихолинергических, бензодиазепинов, эстрогенов и др.). В качестве одной из причин прогрессирующего увеличения числа больных ГЭРБ называют рост потребления продуктов, содержащих высокие концентрации нитратов и пищевых консервантов, что может потенцировать чрезмерное расслабление НПС [4]. Снижение тонуса НПС прогрессирует с возрастом, при развитии
мышечной атрофии.
Физиологическое значение ТР НПС заключается в выпускании проглоченного с пищей воздуха. Основным стимулом их возникновения является растяжение верхней части желудка воздухом или пищей [5]. У больных ГЭРБ эпизодов ТР НПС наблюдается больше, чем у здоровых людей. При этом увеличивается не только абсолютное число, но и доля ТР НПС, ассоциированная с рефлюксом. Кроме
того, у здоровых ГЭР, возникающий при ТР НПС, сопровождается усилением вторичной перистальтики, обеспечивающей удаление рефлюксата из пищевода. Напротив, у больных ГЭРБ регистрируется снижение перистальтической активности пищевода [6].
Другим важным фактором, способствующим возникновению и отягощающим течение ГЭРБ, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование. Кроме того, при ГПОД страдает пищеводный клиренс и увеличивается частота ТР НПС [7].
Возникновению ГЭР способствует повышение внутрибрюшного (например, при ожирении, беременности, запоре, метеоризме) или внутрижелудочного давления (нарушение опорожнения желудка, функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз). Избыточная масса тела рассматривается как фактор, который повышает риск возникновения или учащения ГЭР не только за счет увеличения внутрибрюшного давления, но и вследствие повышения риска возникновения ГПОД. Провоцируют ГЭР длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела.
ГЭР и сопутствующие ему симптомы наиболее часто наблюдаются после приема пищи [8], что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем пища обладает буферным эффектом, следствием которого является уменьшение кислотности желудочного содержимого и
увеличение внутрижелудочного pH с 1,0–2,0 до > 2,5 [9]. При изучении чувствительности пищевода с применением кислоты с разным уровнем pH было показано наличие порога pH приблизительно 2,5, при превышении которого кислота редко вызывает симптомы [10, 11]. Вот почему появление обусловленных рефлюксом симптомов после еды выглядело не вполне логичным и потребовало объяснения.
При детальной оценке уровня pH в различных отделах желудка у здоровых добровольцев Fletcher и соавт. доказали, что после приема пищи на поверхности содержимого желудка в зоне гастроэзофагеального соединения образуется слой небуферизованной кислоты, названный “кислотным
карманом” [12]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода (рис. 1).
Рисунок 1. Клинический пример [41].
Определяющим фактором кислотности рефлюксата является положение “кислотного кармана” относительно диафрагмы. Установлено, что 74–85 % всех эпизодов ГЭР были кислотными при расположении “кислотного кармана” выше или на одном уровне с диафрагмой, в то время как при его
положении ниже диафрагмы кислотными были лишь 7–20 % рефлюксов [13]. С эпизодами повышенной кислотности в пищеводе и повреждением пищевода коррелирует и размер ГПОД [14]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2–4 раза [15], что объясняет более дистальное размещение “кислотного кармана” относительно диафрагмы. Таким образом, положение
“кислотного кармана” и размер ГПОД тесно связаны друг с другом, являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ [16].
Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется составом, длительностью воздействия (определяемого адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода. Прослеживается выраженная связь между вероятностью развития рефлюкс-эзофагита и длительностью закисления пищевода. Апикальная мембрана многослойного
эпителия пищевода является кислотоустойчивой [17], поэтому принципиально важным является поступление в просвет пищевода активированного соляной кислотой пепсина. В экспериментальных исследованиях было показано, что добавление к соляной кислоте пепсина сопровождается более значительным повреждением пищевода, чем при воздействии только соляной кислоты [18]. Кроме кислотного ГЭР клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого [19].
Для контроля симптомов ГЭРБ наиболее эффективны ингибиторы протонной помпы (ИПП) [20]. Тем не
менее у 10–40 % больных ГЭРБ не удается полностью купировать или уменьшить выраженность клинических проявлений при применении стандартной дозы ИПП [21]. Исследование Американской гастроэнтерологический ассоциации, включившее более 1000 больных ГЭРБ, принимавших
ИПП, показало, что у 38 % пациентов наблюдаются симптомы, причем половина из них вынуждены принимать дополнительные медикаменты, чаще всего антациды [22].
У больных эндоскопически негативной ГЭРБ частичное купирование изжоги ИПП достигается достоверно чаще, чем ее полное устранение. Полный контроль (стойкое купирование) изжоги при лечении лансопразолом мы отметили у 52,6 % больных, регургитации – у 44,2 %, у остальных эти симптомы возникали эпизодически [23]. Неполный контроль симптомов на фоне длительного лечения
ИПП приемлем только при условии, что эпизодические изжога и регургитация не оказывают существенного влияния на качество жизни больного [24]. С этих позиций лечение стандартной дозой ИПП эффективно для контроля симптомов ГЭРБ примерно у 80 % больных [25]. Мы наблюдали неэффективность лечения ИПП среди 13,6 % больных, у которых к 14-му дню приема ИПП сохранялась изжога [26].
Известно, что лечебный эффект ИПП основан на уменьшении скорости и объема секреции соляной кислоты, а также модификации состава (снижении активности и повреждающего потенциала пепсина) рефлюктанта путем подавления кислотопродукции, что создает условия для прекращения
симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. Исходя из концепции “кислотного кармана” становится понятно, что одной из причин неэффективности ИПП является сохранение объема содержимого желудка, достаточного для заброса в пищевод, т. е. роль слабокислого и щелочного (дуоденогастрального/желчного) рефлюксов. Кроме того, этот вариант неэффективности может быть обусловлен сниженной биодоступностью и ускоренным метаболизмом ИПП, вследствие чего препарат не достигает целевой концентрации в крови (истинная неэффективность) [26]. Преодоление неэффективности лечения ИПП у таких больных может быть обеспечено увеличением дозы препарата или его заменой на другой ИПП. Однако на удвоенные дозы ИПП отвечают лишь около 60–70 % больных [27]. Кроме того, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят
кишечные инфекции, внебольничную пневмонию, перелом бедренной кости и др. [28]. Альтернативным подходом является комбинация ИПП с альгинатом, предоставляющая возможность
достижения клинического эффекта без увеличения дозы ИПП, а значит, без повышения риска долгосрочного лечения.
Основным механизмом действия альгинатов является их антирефлюксный эффект. При приеме внутрь альгинаты реагируют с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. “Альгинатный плот” плавает на поверхности содержимого желудка и физически препятствует возникновению ГЭР. Показано, что под влиянием альгината происходит снижение повреждающего потенциала пепсина и желчных кислот [29]. При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3, Гевискон форте – через 3,6 минуты [30]. При сопоставлении эффективности комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП у больных неэрозивной ГЭРБ было показано, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в первой группе (56,7
против 25,7 %) [31]. Важен факт отсутствия фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПП [32].
Среди причин неэффективности терапии часто называют низкую при-верженность – несоблюдение больными рекомендаций врача в отношении дозы и времени приема ИПП [33]. Поскольку эффект ИПП наступает не сразу и может пройти несколько дней, прежде чем уменьшится выраженность симптомов и они будут купированы, больной может расценить назначенное лечение как неэффективное и
отказаться от него. Поэтому в начале лечения ИПП следует сочетать их с альгинатами, которые быстро устраняют ГЭР.
Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных с 1972 по 2005 г., оценивавших эффективность безрецептурных препаратов, применяемых в лечении ГЭРБ, свидетельствует, что по сравнению с плацебо-эффектом относительная выгода применения Н2-блокаторов достигает 41 %, комбинаций альгината и антацида – 60 % и лишь 11 % – для антацида [34]. Наибольшая эффективность лекарственной формы, содержащей альгинат и антацид, объясняется сочетанием физического антирефлюксного эффекта первого и нейтрализации “кислотного кармана” вторым (рис. 1).
Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [35]. При курсовом лечении 148 больных ГЭРБ было показало, что Гевискон обеспечивает контроль симптомов у большинства больных. Так, к 7-му дню лечения изжога была стойко купирована у 48,6 %, регургитация – у 64,6 % больных. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2 %, регургитация – у 88,5 % больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества их жизни [36]. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме Гевискона было отмечено у 74–81 % больных [37].
Логично полагать, что исчезновение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого, в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложен альгинатный тест (чувствительность – 96,7 %, специфичность – 87,7 %): оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге [38]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу ставить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги является поводом для углубленного инструментального обследования больного.
Рисунок 2. Алгоритм диагностики и лечения ГЭРБ.
Диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося пациента с изжогой может строиться на детальной оцеке симптомов заболевания, выявлении изменений слизистой оболочки пищевода при эзофагогастродуоденоскопии и учете результата альгинатного теста (рис. 2). Лечение эндоскопически негативной формы заболевания может проводиться как курсовым приемом альгинатов, так и ИПП. Критерием эффективности является устранение симптомов и улучшение качества жизни больного. При ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом показано применение ИПП, которые в первые дни
до стойкого устранения симптомов целесообразно сочетать с альгинатом. Больным, которым планируется длительное лечение ИПП (как правило, при эрозивном рефлюкс-эзофагите), должна быть проведена диагностика и эрадикация Helicobacter pylori. Это связано с тем, что такое лечение инфицированных H. pylori больных без эрадикации способствует прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка [39].
В заключение отметим, что в основе патогенеза ГЭРБ лежит ГЭР, источником которого является “кислотный карман”, поэтому наиболее эффективные методы лечения направлены на его устранение. Ингибиторы протонной помпы уменьшают объем и снижают агрессивность содержимого “кислотного кармана” путем воздействия на кислотопродукцию желудка. Альгинаты физически препятствуют
ГЭР, т. е. обладают антирефлюксным эффектом, что позволяет использовать их как для быстрого устранения, так и для контроля симптомов ГЭРБ в виде монотерапии или в комбинации с ИПП. Купирование изжоги при однократном приеме альгината (альгинатный тест) является дополнительным критерием диагноза ГЭРБ. Комбинации алгинат/антацид помимо физического антирефлюксного эффекта способна нейтрализовать “кислотный карман”.
