На основании экспериментальных, биологических и эпидемиологических исследований было выделено две группы факторов, влияющих на эффективность и переносимость антипсихотических препаратов психически больными. К первой и, по мнению ряда авторов, основной группе относятся факторы, связанные с применяемым антипсихотиком: особенности фармакодинамики (спектр рецепторной предпочтительности), широта терапевтического действия (диапазон между терапевтической и токсической дозами), фармакодинамические показатели, дозозависимость побочных эффектов (ПЭ), полипрагмазия, наличие ПЭ при предшествующей терапии и т.д. Ко второй не менее важной группе принадлежат факторы, относящиеся к пациенту: возрастные, гендерные, метаболические, элиминационные, энзимные, аллергические, иммунологические, морфофункциональные (включая антропометрические), коморбидные соматические заболевания, информационный фактор и др. [1–8].
Вместе с тем в связи с изменившейся за последние годы парадигмой терапевтических подходов к терапии психически больных все большее внимание уделяется второй группе факторов, к которой относится фактор полового диморфизма.
Значительное место в изучении различных аспектов гендерных различий при шизофрении занимает проблема гендерного фактора в отношении эффективности и переносимости антипсихотической терапии (АПТ) больными расстройствами шизофренического спектра. В научной литературе обсуждаются, в частности, вопросы, связанные с гендерными морфогенетическими особенностями медиаторного обмена, метаболизма, иммунного и гормонального статуса, влияющими на фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препаратов, а также комплаентность пациентов. Несмотря на безусловную значимость гендерного фактора в проблеме подбора психофармакотерапии с целью достижения оптимальной эффективности и минимизации развития ПЭ, эта область изучена недостаточно, о чем свидетельствует непоследовательность и противоречивость результатов, полученных к настоящему времени в соответствующих исследованиях.
Анализ обзора литературы базы данных PubMed с 1990 г. с помощью поисковых терминов: половые различия, антипсихотики, шизофрения, фармакокинетика, фармакодинамика, фармакогеномика, – а также публикаций из списков литературы к оригинальным статьям, касающихся специфичности по полу в отношении эффективности и ПЭ антипсихотиков, обнаружил более 200 работ, в которых обсуждаются различные аспекты указанной проблемы. В большинстве исследований пол ассоциируется с такими факторами, как возраст, начало заболевания, генетика и др. [9–13]. В ряде исследований приводятся данные о роли гендерного фактора в формировании таких нейроэндокринных дисфункций (НЭД), как прибавка массы тела, метаболический синдром, нейролептическая гиперпролактинемия (НГП), репродуктивные дисфункции, и подчеркивается, что женщины отличаются от мужчин не только по распространенности, но и по проявлениям клинических симптомов, связанных с ПЭ антипсихотиков [14–16].
Роль гендерного фактора в реагировании больных шизофренией на АПТ не вызывает сомнений, вместе с тем считается, что как «полоспецифичная» эффективность, так и гендерные различия в эндокринных ПЭ проявляются только в сочетании с другими факторами (возрастными, фармакогенными, нозологическими, социальными) и имеют общие этиопатогенетические основы, не в последнюю очередь связанные с особенностями функционирования эндокринной системы у мужчин и женщин [14, 17–19].
Так, например, рассматривая гендерные различия в функционировании гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, следует указать на бóльшую «уязвимость» этой сферы среди женщин (например, больший риск развития НГП). Такие нейроэндокринные аномалии у пациентов с шизофренией, как хроническая гиперпролактинемия, потенциально могут быть минимизированы при помощи ряда антипсихотиков второго поколения (АВП), удерживающих в оптимальных пределах уровень пролактина. К. Melkersson и соавт. [20] при исследовании влияния антипсихотиков на секрецию пролактина, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1, концентрации инсулина и глюкозы показали, что женщинам требовались более низкие терапевтические дозы антипсихотиков, однако уровень пролактина при этом был таким же, как и у мужчин, получавших более высокие дозы препаратов. Авторы считают, что различия в чувствительности к антипсихотикам, связанные с полом, обусловлены гендерными различиями в гипоталамо-гипофизарной регуляции выработки пролактина. В исследовании S. Szymanski и соавт. [21] высокие уровни пролактина были обнаружены у страдающих психозами женщин, что в отличие от мужчин коррелировало у них с лучшей эффективностью и переносимостью терапии.
По данным многочисленных авторов [14, 21–28], в популяции в целом уровень пролактина в крови не имеет значимых гендерных различий, но в ответ на АПТ женщины обнаруживают более выраженное, чем мужчины, повышение его уровней. Поскольку выработка пролактина подавляется дофамином, особенно выраженное повышение гормона у женщин предполагает бόльшую чувствительность к блокаде дофаминовых рецепторов антипсихотиками, что, возможно, связано с антидофаминергическим эффектом эстрогена. Эти данные подтверждены исследованием M.T. Buckman, G.T. Peake [29], в котором обнаружено повышение уровня пролактина в ответ на введение перфеназина в группе психически здоровых женщин, получавших экзогенный эстроген.
С другой стороны, сторонники «эстрогенпротективной» теории патогенеза шизофрении считают, что эстрогены обладают своеобразным антипсихотическим эффектом и могут оказывать протективное действие на больных шизофренией женщин [19, 30–38]. Свою точку зрения эти авторы аргументируют тем, что женщины в репродуктивном периоде отличаются большей восприимчивостью к терапии антипсихотиками и нуждаются в меньших, чем мужчины или женщины после наступления менопаузы, дозах этих препаратов для достижения симптоматической ремиссии. Исследователи полагают, что эстрогены действуют как естественные антипсихотики, блокируя или ослабляя восприимчивость дофаминовых рецепторов или подавляя синтез дофамина [34, 35, 39]. Помимо собственно антипсихотического эффекта эстрогенов авторы указывают еще на один возможный механизм их действия, связанный с активацией микросомального метаболизма антипсихотиков в печени, что приводит к более выраженному эффекту антипсихотических препаратов. В исследовании J. Kulkarni и соавт. [30] было показано, что добавление эстрадиола к АПТ приводило к более выраженному улучшению показателей шкалы PANSS. Однако использование эстрогенов в качестве адъювантов к АПТ ограничивается их ПЭ, способствующими развитию рака груди и мочеполовой системы у женщин и феминизации у мужчин. Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, по мнению M.V. Seeman, M. Lang [33], предположительно поможет избегать развития подобных ПЭ.
Различия в ответной реакции на антипсихотики, клиническом течении и исходах шизофрении могут иметь отношение и к гендерно-специфичным различиям строения и функционирования головного мозга. Например, после начала приема АВП может наблюдаться зависимое от пола изменение объема хвостатого ядра стриатума. Прием этих препаратов, по мнению отдельных авторов, ассоциировался с увеличением объема этого образования через некоторое время после начала лечения у мужчин и его понижением у женщин [40]. Напротив, в исследовании E. Parellada и соавт. [41] было обнаружено отсутствие половых различий в отношении дофаминовых D2-рецепторов у не получавших ранее психофармакотерапию (drug-naïve) больных шизофренией, что противоречило предыдущим сообщениям о левой латеральной стриарной асимметрии у пациентов-мужчин.
Таким образом, данные о половых различиях морфологии мозга у больных шизофренией противоречивы, но вместе с тем имеются сведения, согласно которым гендерные различия определенных областей мозга характерны как для нормы, так и для патологии. Это позволяет предположить, что одни и те же факторы одинаково важны как обусловливающие половые различия и при нормальных процессах нейрогенеза, и у больных психическими расстройствами [5, 35, 42]. По мнению J.E. Salem, A.M. Kring [31], для понимания гендерных различий при шизофрении могут иметь значение рассмотрение и дальнейшие исследования гипотезы, согласно которой мужчины более склонны к предположительно плохо прогнозируемому нейрогенетическому подтипу шизофрении, а женщины – к генетически «хорошему» прогнозу и «аффективному подтипу шизофрении», генетически имеющему отношение к аффективным расстройствам.
К настоящему времени не сформулировано конкретных рекомендаций или схем терапии, предполагающих роль гендерных различий как основного фактора при выборе того или иного антипсихотика, которая бы подходила для всех терапевтических модальностей (антипсихотик, доза, длительность приема и др.), несмотря на широкое обсуждение данной проблемы [10].
В 1990-х гг. женщины как часть популяции в целом были непропорционально больше, чем мужчины, представлены при проведении клинических исследований антипсихотических препаратов. В то же время сведений, позволяющих дать значимую оценку возможных гендерных различий в эффективности и развитии ПЭ, было получено относительно мало [15].
Вместе с тем гендерные отличия в реакции на антипсихотики как животных, так и людей были достаточно хорошо изучены при терапии антипсихотиками первого поколения (АПП).
В целом эти исследования показали, что степень выраженности положительного реагирования на препараты у самок и улучшения симптоматики у женщин была выше [12], хотя уровень выраженности экстрапирамидной симптоматики также был более высоким [21, 33]. По данным ряда авторов [16, 21, 22, 36–38], пациентки с шизофренией в молодом возрасте нуждаются в меньших, чем мужчины, дозах АПП. Авторы считают, что это может быть объяснено либо меньшей (до 40-летнего возраста) в среднем массы тела у женщин, либо тем, что после наступления менопаузы женщины чаще нуждаются в получении даже более высоких, чем мужчины, доз антипсихотиков. В исследовании амбулаторных больных, страдающих шизофренией [16], обнаружено, что средние поддерживающие дозы хлорпромазина (262 мг) для женщин были эквивалентны таковой 431 мг у мужчин. В то же время в работе R.K. Salokangas [43] было показано, что в более низких, чем мужчины в целом, дозах антипсихотиков нуждаются только женщины среднего возраста, а также женщины после менопаузы, получавшие несоответственно бόльшие дозы препаратов. Исследования других авторов [6, 11, 23, 44, 45] показали более быстрое и выраженное улучшение состояния женщин, чем мужчин, как при первом психотическом эпизоде, так и при хронической шизофрении в ответ на терапию АПП. Так, после 20 недель АПТ полную симптоматическую ремиссию отмечали 87% женщин и всего лишь 55% мужчин. Кроме того, кумулятивный процент женщин, достигших ремиссии после 45 недель терапии, составил 95,4%, тогда как у мужчин частота ремиссии даже после 56 недель лечения составила 70,7%. В исследовании В.Б. Вильянова [46] было показано, что эффективность АПП со стороны мужчин за прошедшие 30 лет значимо (p<0,01) снизилась. Автор отмечает усиление влияния гендерного фактора как одного из признаков патоморфоза шизофрении, которое может быть нивелировано за счет применения АВП.
Напротив, в ряде других работ [47, 48] было выявлено отсутствие влияния дозировок АПП на формирование НГП у женщин и отсутствие гендерных различий в выборе дозы и реагировании на терапию с учетом возраста начала заболевания. Однако остается неясным, могут ли результаты таких исследований быть применимыми ко всей популяции больных шизофренией, включая как мужчин, так и женщин в целом. Относительное замедление мозгового кровотока по мере старения [49], медленное снижение D2-рецепторной активности с возрастом [13, 50] и уменьшение уровней эстрогенов после менопаузы могут служить объяснением причины, почему женщины в позднем возрасте нуждаются в повышенных дозах антипсихотиков. Исследователи считают, что в отношении остроты реакции, личностной и социальной сохранности женщины с шизофренией после 40 лет нуждаются в меньших, чем мужчины, дозах антипсихотиков, хотя в более старшем возрасте эти преимущества женщин могут исчезать [12, 36].
За последние годы появились исследования, касающиеся гендерных различий при использовании АВП.
В ряде работ рассматривалась эффективность этой группы препаратов для мужчин по сравнению с женщинами, но преимущества по полу здесь были менее значимыми, чем при аналогичном исследовании свойств АПП. Так, в одних исследованиях [51, 52] не было обнаружено гендерных различий в эффективности терапии клозапином, но в других работах [21, 53] представлены данные о том, что женский пол является предиктором более слабой реакции на лечение. В исследовании C. Haring и соавт. [54] обнаружено, что содержание клозапина в плазме у мужчин составляет только 69,3% от его уровня у женщин. Как и АПП, клозапин значимо не повышает уровень пролактина в плазме, хотя и может вызывать кратковременное его повышение [55, 56]. Большее подавление секреции пролактина в ответ на окситоциновую пробу Абурела (challenge test) во время лечения клозапином коррелирует с лучшим клиническим ответом на прием препарата [57].
В исследовании J.M. Goldstein и соавт. [58] было показано, что принимающие оланзапин женщины значимо лучше отвечают на терапию вне зависимости от длительности лечения и срока течения заболевания.
В обзоре W. Aichhorn и соавт. (2005) [15] приводятся данные по исследованию гендерных фармакокинетических различий и ПЭ при применении шести АВП – арипипразола, клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипразидона. Связанные с полом различия продемонстрированы в системе цитохрома P450 (CYP) с наиболее высокой активностью в отношении женщин для CYP3A4 и CYP2D6. Тем не менее, даже если и существуют фармакокинетические различия между мужчинами и женщинами, значимо более высокое содержание в плазме женщин обнаружено только в отношении оланзапина и клозапина.
Следует подчеркнуть, что многими исследованиями подтверждается влияние гендерного фактора не столько на эффективность терапии, сколько на ее переносимость, а именно на профиль ПЭ антипсихотиков. В настоящее время активно изучается широкий спектр нейроэндокринных и метаболических нарушений при терапии АВП. В ходе таких исследований было показано влияние фактора пола на частоту развития тех или иных НЭД.
Так, результаты исследований, проведенных в отделе психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии в 2002–2007 гг., показали, что частота формирования НЭД при длительной (18 месяцев) монотерапии АВП (оланзапин, рисперидон, клозапин, кветиапин, амисульприд) у женщин значимо (p<0,01) превышает таковую у мужчин (43,6 против 18,2%). Анализ частоты встречаемости НЭД при монотерапии показал, что у женщин НЭД формируются достоверно (p<0,01) чаще при терапии всеми указанными препаратами, исключая кветиапин. Формирование НЭД у мужчин происходит практически с равной частотой при терапии рисперидоном, клозапином и кветиапином. При терапии оланзапином НЭД у мужчин формируются чаще (различия не достигают степени значимости), а при терапии амисульпридом – значимо (p<0,01) реже по сравнению с пациентами, находящимися на терапии клозапином, рисперидоном и кветиапином. У женщин НЭД формируются значимо (p<0,01) реже при терапии кветиапином (межгрупповые сравнения с учетом гендерного фактора). Кроме того, спектр клинических проявлений НЭД у женщин более широк по сравнению с пациентами мужского пола [2, 14].
К настоящему времени установлено, что НГП представляет собой частое и стойкое нарушение, встречающееся среди женщин репродуктивного возраста в 48–93% и среди мужчин – в 42–47% случаев [59]. В процессе лечения антипсихотиками уровень пролактина может повышаться более чем в 10 раз по сравнению с нормой. Отмечено, что у 48–93% женщин обнаруживают нарушения менструального цикла (НМЦ) с сопутствующей галактореей или без нее и снижение либидо.
У мужчин же повышение пролактина ассоциируется с ослаблением либидо, импотенцией и стерильностью. В то же время данные о связи этих клинических проявлений с уровнем пролактина, а также о влиянии гендерных факторов на сексуальные дисфункции пока остаются противоречивыми.
В исследовании D.L. Kleinberg и соавт. [60] было показано, что рисперидон вызывает дозозависимое повышение уровня пролактина у обоих полов, но связанные с гиперпролактинемией ПЭ не коррелировали с показателями этого гормона. Среди принимавших рисперидон пациентов у 10% женщин отмечены аменорея и галакторея вне зависимости от дозировки препарата, тогда как у мужчин эректильная и эякуляторная дисфункции имели место при назначении высоких доз.
По данным Л.Н. Горобец [14], НМЦ и снижение либидо значимо (p<0,01) чаще формируются у женщин, больных параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типом течения с нарастающим дефектом при длительной терапии независимо от применяемого препарата. При купирующей АПТ НМЦ у женщин формируются значимо (p<0,01) чаще при терапии рисперидоном и амисульпридом (65,2 и 61% соответственно). Статистически значимое (p<0,01) увеличение частоты встречаемости и выраженности снижения либидо обнаруживают женщины при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (56,2, 56, 52 и 72% соответственно), а галактореи – при терапии рисперидоном, амисульпридом, галоперидолом и оланзапином (69,6, 57,4, 72 и 46,5% соответственно). Напротив, в отношении мужчин купирующая нейролептическая терапия не оказывает заметного влияния как на сексуальные функции, так и на развитие галактореи. Более выраженный пролактогенный эффект у женщин по сравнению с мужчинами при терапии галоперидолом, рисперидоном и клозапином был показан также в исследовании S.R. David и соавт. Напротив, B.R. Basson и соавт. (2001) [62] считают, что мужчины при приеме антипсихотиков в большей степени подвержены нейроэнокринным нарушениям, в частности гиперпролактинении и сексуальным дисфункциям. Сходные результаты получены в исследовании G. Grunder и соавт. [63].
Большинство рассмотренных исследований демонстрирует, что клозапин и оланзапин ассоциируются с большей прибавкой массы тела, чем другие АВП, и такие выраженные ПЭ, как метаболический синдром, включающий «внутреннее ожирение» (increased visceral adiposity), гипергликемию, гипертензию и дислипидемию, вызванные АВП, наиболее часто встречаются у женщин. В ряде работ [14, 64] было показано, что пол, изначальная масса тела и длительность лечения служат факторами, влияющими на повышение индекса массы тела (ИМТ). Риск прибавки массы тела при этом выше для женщин, чем для мужчин, а также для пациентов с изначально низким весом, наиболее высоким этот риск бывает для тех, кто получал терапию менее года. Более высокий риск повышения ИМТ для женщин по сравнению с мужчинами также отмечен на терапии рисперидоном [60]. Таким образом, в большинстве исследований подтверждается бóльший риск повышения ИМТ для женщин при приеме АВП, чем для мужчин.
Однако в исследовании B.R. Basson и соавт. [62] были получены противоположные результаты. Проводилось сравнение оланзапина с галоперидолом и оланзапина с рисперидоном в двух контролируемых двойных слепых исследованиях. Авторы пришли к следующему выводу: пол оказывает значимое влияние на прибавку веса, но только в тех случаях, когда пациенты принимают оланзапин, и она при этом значимо выше у мужчин, чем у женщин. Интересно, что пациенты, получавшие наиболее высокие дозы, прибавляли в весе не больше, чем получавшие низкие дозировки препарата.
Значительно меньше информации относительно гендерных различий в формировании дистиреоза у психически больных. Так, по данным L.W. Reiser (1984) [65], явления дистиреоза на фоне проведения терапии антипсихотиками встречаются в 7 раз чаще у женщин, чем у мужчин, причем если у женщин дисфункция щитовидной железы чаще предшествует психическому заболеванию, то у мужчин в большинстве случаев она возникает после манифестации шизофренического процесса.
В работе Л.Н. Горобец [14] показано, что АВП оказывают влияние на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси как на центральном (гипоталамус–гипофиз), так и на периферическом (гипофиз–щитовидная железа) уровнях, при этом TRH-тест выявил сохранность секреторного резерва гипофиза у женщин при терапии оланзапином и галоперидолом и подавление секреторной функции гипофиза при терапии клозапином (в 75% случаев) и кветиапином (в 33,3%).
Заключение
Таким образом, приведенные данные о роли гендерного фактора в эффективности и переносимости антипсихотических препаратов свидетельствуют о необходимости учета этих параметров при проведении АПТ. Следует также подчеркнуть, что проблема переносимости в настоящее время более актуальна и значима по сравнению с эффективностью антипсихотиков, поскольку именно непереносимость или плохая переносимость является одной из наиболее частых причин несоблюдения режима терапии вплоть до полного отказа от нее. Все это, безусловно, требует дальнейших всесторонних исследований указанной проблемы с целью уточнения участия гендерного фактора в патобиологических механизмах шизофрении и разработке клинических, диагностических и терапевтических показаний к назначению АПТ с учетом указанных параметров. Перспективным направлением для будущих исследований представляется создание обширной базы данных по гендер-специфичным различиям в фармакокинетике и фармакодинамике антипсихотиков. Дальнейшие исследования в этой области помогут систематизировать информацию с целью разработки терапевтических рекомендаций и алгоритмов для повышения качества лечения пациентов с расстройствами шизофренического спектра.
