Введение
В настоящее время сахарный диабет (СД), по мнению экспертов, является «неинфекционной эпидемией XXI в.» [1]. Согласно Государственному регистру СД Российской Федерации, на начало 2015 г. в нашей стране по обращаемости зарегистрировано более 4 млн больных СД 2 типа (СД2) [2]. По некоторым данным, фактическая распространенность СД2 в России превышает официально зарегистрированную в 2 раза и составляет около 8–10 млн человек [2, 3]. Лечение СД2 направлено на достижение стабильного и длительного контроля углеводного обмена и улучшение качества жизни (КЖ) больного [4, 5]. В связи с этим при оценке результатов лечения больных СД наряду с клиническими критериями [6–8] важными индикаторами успеха терапии служат оценки, данные пациентами (patient-reported outcomes). К ключевым составляющим таких оценок относятся КЖ, субъективные симптомы больного, а также его удовлетворенность лечением [9–11]. В соответствии с современной методологией информацию о КЖ, симптомах и других оценках, данных пациентами, следует получать с использованием стандартизированных опросников [9–13].
В современных рекомендациях по лечению СД2 значительная роль отводится пероральным сахароснижающим средствам (ПССП) [22, 23]. Идеальный сахароснижающий препарат должен быть эффективным, безопасным, удобным в применении, способным предупреждать прогрессирующее ухудшение функции поджелудочной железы при длительном лечении и поддерживать/улучшать КЖ больного [14]. Важным критерием при оценке безопасности сахароснижающей терапии является риск развития гипогликемии. Согласно имеющимся данным, гипогликемия оказывает негативное воздействие как на физическое, так и на психологическое благополучие больных СД2 [15–19]. Большинство исследований, в которых изучали влияние гипогликемии на КЖ больных СД2, выполнено пациентам, получавшим инсулинотерапию [20, 21].
Следует отметить, что информация о КЖ больных СД2 на терапии ПССП часто получена в рамках клинических исследований [24–27]. При этом в условиях реальной клинической практики (без специального отбора больных и соблюдения рамок протокола, при менее регулярном посещении пациентом врача, меньшей мотивированности больного на полное соблюдение врачебных рекомендаций) показатели КЖ могут отличаться от таковых, полученных в клинических исследованиях.
Традиционными группами ПССП являются метформин и производные сульфонилмочевины (ПСМ). Эффективность и безопасность данных препаратов изучены в рандомизированных клинических исследованиях [28–30]. В последнее время появились новые классы сахароснижающих препаратов. В настоящее время чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом сахароснижающих препаратов для лечения СД2 являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Одним из представителей данного класса является вилдаглиптин. Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о его эффективности и безопасности как в монотерапии, так и в комбинации с метформином [31, 32]. Комбинация метформина и иДПП-4 является клинически обоснованной, т.к. она позволяет воздействовать на основные патогенетические механизмы развития СД2. В настоящее время успешно применяется комбинированный препарат вилдаглиптина с метформином (Галвус Мет).
По данным недавно проведенных наблюдательных программ, в России к наиболее распространенным схемам комбинированной терапии ПССП относятся следующие: метформин+ПСМ и метформин+иДПП-4 [14, 31, 33]. Клинические аспекты применения иДПП-4 в комбинации с метформином в условиях реальной клинической практики и их преимущества описаны в ряде отечественных исследований [31]. Однако информация о КЖ больных и проблемах, связанных с гипогликемией, на фоне указанных схем комбинированной терапии ПССП представлена не достаточно полно.
Таким образом, представляется актуальным изучение в условиях реальной клинической практики КЖ и влияния на него гипогликемии у больных СД2 на фоне указанных выше режимов пероральной сахароснижающей терапии. При изучении гипогликемии существенно использование информации, поступающей непосредственно от пациента, с применением стандартизированных подходов. Сравнительный анализ КЖ с учетом клинических параметров позволит выявить особенности физического, психологического и социального функционирования больных СД2 на фоне различных схем комбинированной терапии ПССП.
Цель исследования – изучение в условиях реальной клинической практики КЖ, частоты гипогликемии и проблем, связанных с этим состоянием, у больных СД2, получающих комбинированную сахароснижающую терапию: вилдаглиптин+метформин (группа изучения) или ПСМ+метформин (группа сравнения).
Материал и методы
В исследование были включены 160 больных СД2, участвовавших в многоцентровой наблюдательной программе «Качество жизни, проблемы, связанные с гипогликемией, приверженность лечению и удовлетворенность лечением у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии пероральными сахароснижающими средствами в условиях реальной клинической практики» – «СД-КАЧЕСТВО» (ноябрь 2014–январь 2015 гг.). Программа проведена на базе 8 лечебно-профилактических учреждений различных административных округов Москвы. Координация программы осуществлена Межнациональным центром исследования качества жизни.
В исследовании принимали участие эндокринологи, работающие в поликлинических лечебных учреждениях. Исследование было наблюдательным. Формировалась случайная выборка больных, наблюдавшихся амбулаторно в условиях реальной клинической практики. В исследование включены больные СД2, которые получали терапию вилдаглиптином или МСМ в комбинации с метформином не менее 6 месяцев. При включении в программу пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Обследование проводили однократно при очередном визите пациента к эндокринологу. Врачи, участвовавшие в программе, регистрировали информацию о заболевании и лечении в карте больного, разработанной в рамках исследования.
Средний возраст больных составил 62,3 года (стандартное отклонение – 9,2 года); диапазон возраста – от 33 лет до 81 года. Основную часть выборки составили женщины (70%), соотношение мужчины/женщины – 48/112. Длительность основного заболевания составляла 1–17 лет (в среднем 6,5 лет, стандартное отклонение – 4,0 года). Абсолютное большинство пациентов в выборке имели избыточный вес (38,8%) или ожирение различной степени (50,6%). Осложнения СД диагностированы у 25,6% обследованных пациентов. У 62,5% больных было отмечено наличие сопутствующих заболеваний, среди которых преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы – артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца.
Согласно схемам терапии ПССП, пациентов разделили на 2 группы:
- 1-я группа – 82 (51,3%) пациента, находившихся на терапии вилдаглиптин+метформин; из них 25 (30,5%) больных получали комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином (в дозе 50/1000 мг/сут); 57 (69,5%) – препарат Галвус Мет (в дозе 50/1000 мг/сут).
- 2-я группа – 78 (48,7%) пациентов, получавших терапию ПСМ+метформин (табл. 1).
В табл. 2 представлена демографическая и клиническая характеристика больных СД2 согласно схемам терапии ПССП.
В рамках исследования пациенты заполняли два опросника – опросник КЖ SF-36 и опросник Novartis Hypoglycemia Perspectives Questionnaire (HPQ). Опросник SF-36 разработан корпорацией RAND и является общим опросником КЖ, широко применяемым больными СД2 [34]. Опросник состоит из 36 вопросов, которые формируют 8 шкал: ФФ – физическое функционирование, РФФ – ролевое физическое функционирование, Б – боль, ОЗ – общее здоровье; Ж – жизнеспособность, СФ – социальное функционирование, РЭФ – ролевое эмоциональное функционирование, ПЗ – психическое здоровье. Ответы на вопросы опросника представлены в виде шкал Ликерта, которые представляют собой горизонтально или вертикально расположенные варианты ответов на вопрос, каждому из которых соответствует цифра. Респондент отвечает на вопрос, выбирая один из предложенных вариантов ответов. После шкалирования (перевода необработанных данных в баллы КЖ) результаты выражают в баллах от 0 до 100 по каждой из восьми шкал. Чем выше балл по шкале опросника SF-36, тем лучше показатель КЖ.
На основании шкал опросника SF-36 методом интегральных профилей вычисляли интегральный показатель КЖ и выражали его в условных единицах от 0 (наихудший показатель) до 1 (наилучший показатель).
Опросник HPQ разработан для получения данных о частоте эпизодов гипогликемии и проблемах пациента, связанных с этим состоянием [35–37]. Он состоит из 52 вопросов, которые формируют 7 основных и 2 дополнительные шкалы. Основные шкалы опросника: эмоциональная реакция на возникновение гипогликемии (ЭР), обеспокоенность возможностью возникновения симптомов гипогликемии (ОС), значимость приспособительного поведения (ЗПП), индивидуальный контроль гипогликемии (ИКГ), тревоги, связанные с гипогликемией (ТРГ), влияние гипогликемии на функционирование (ВГФ) и осведомленность о гипогликемии (ОГ). Указанные шкалы характеризуют проблемы пациента, связанные с гипогликемий и представляют собой цифровые оценочные модули от 0 (отсутствие проблемы) до 10 (максимальная выраженность проблемы) баллов. Две дополнительные шкалы оценивают частоту эпизодов гипогликемии (ЧЭГ) и частоту эпизодов тяжелых гипогликемий (ЧЭТГ).
Методы статистического анализа
Описательная статистика: непрерывные данные представлены в виде среднего арифметического значения, стандартного отклонения и диапазона; категориальные данные – в виде количества наблюдений и процентных долей.
Для характеристики распределения был проведен анализ данных с использованием тестов Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Выбор критерия проверки статистической значимости различий между анализируемыми показателями основывался на характере распределения данных. Оценку статистической значимости различий показателей в сравниваемых группах проводили с использованием t-критерия Стъюдента или рангового критерия Манна–Уитни. При сравнении показателей качества жизни в группах применяли ковариационный анализ. Анализ частот и процентных соотношений признака проводили с использованием критерия χ2 Пирсона для оценки связи между переменными.
Клинически значимые различия определяли на основании величины эффекта (effect size, ES). Величина эффекта – разность между средними величинами, деленная на стандартное отклонение. Использовали следующие градации величины эффекта: 0–<0,2 – нет эффекта; 0,2–<0,5 – малый эффект; 0,5–<0,8 – средний эффект; ≥0,8 – большой эффект.
Все тесты были двусторонними, различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p<0,05. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Statistica 10.0.
Результаты
На первом этапе исследования проведен сравнительный анализ в группах пациентов согласно схемам терапии ПССП (вилдаглиптин+метформин и ПСМ+метформин) по клиническим и демографическим параметрам. Согласно полученным данным, группы больных отличались по возрасту (р<0,001), длительности терапии ПССП (р=0,02), частоте поздних осложнений диабета (р=0,009) и наличию сопутствующих заболеваний (р=0,01). У пациентов, получавших терапию вилдаглиптин+метформин, уровни глюкозы плазмы натощак и HbA1c оказались ниже, чем в группе, получавшей ПСМ+метформин (6,3 против 7,1 ммоль/л и 6,8 против 7,3% соответственно). Ковариационный анализ, проведенный с учетом возраста, длительности терапии ПССП, наличия поздних осложнений и сопутствующих заболеваний, показал, что данные различия статистически значимы (p<0,05). Среди пациентов, получавших вилдаглиптин+метформин, у большей доли больных имелся удовлетворительный гликемический контроль по сравнению с группой на терапии ПСМ+метформин: 86,6 против 66,7% (p=0,004). Также между группами отмечены различия в изменении массы тела на фоне получаемой гипогликемической терапии: на терапии вилдаглиптин+метформин у трети (32,9%) больных происходило снижение массы тела (в среднем на 4 кг).
При этом на фоне терапии ПСМ в комбинации с метформином у сходного числа (34,6%) пациентов, напротив, имело место увеличение массы тела в среднем на 3 кг.
Анализ КЖ у больных СД2 на разных схемах пероральной сахароснижающей терапии проведен по данным опросника SF-36. Для сравнения средних показателей КЖ в исследуемых группах использован ковариационный анализ. Учтены следующие параметры, которые могли оказать влияние на качество жизни пациентов: длительность СД2, наличие поздних осложнений, наличие сопутствующих заболеваний, уровень HbA1c и возраст пациентов. Средние показатели КЖ по шкалам опросника SF-36 в группах представлены на рис. 1. Статистически значимые различия получены с учетом указанных выше параметров.
Как следует из рис. 1, показатели КЖ больных, получавших вилдаглиптин с метформином, были выше, чем у пациентов на терапии ПСМ+метформин по всем шкалам опросника SF-36. Статистически значимые различия обнаружены для шкал ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, боли, жизнеспособности и социального функционирования. Значение интегрального показателя КЖ при терапии вилдаглиптин+метформин было в 1,5 раза выше, чем при терапии ПСМ+ метформин (0,52 против 0,35; р<0,05).
Анализ данных по эпизодам гипогликемии проведен на основании информации из карт больных, заполненных врачами, и опросников HPQ, заполненных пациентами. Согласно данным, предоставленным врачами, за последние 6 месяцев 28% пациентов, получавших терапию вилдаглиптин+метформин, испытывали эпизоды гипогликемии. В группе больных, получавших терапию ПСМ с метформином, гипогликемические состояния зарегистрированы у 59% больных. Различия по частоте гипогликемии в группах были статистически значимыми (p<0,001). При этом больные на терапии вилдаглиптин+метформин испытывали только легкие гипогликемии в дневное время. В группе больных, получавших ПСМ и метформин, у 9,6% пациентов отмечены эпизоды ночной гипогликемии, у 4,1% – эпизоды тяжелой дневной гипогликемии.
При анализе данных об эпизодах гипогликемии по опроснику HPQ определяли частоту встречаемости гипогликемии за последние 6 месяцев, а также выраженность проблем, связанных с гипогликемией. Согласно полученным данным, за последние 6 месяцев 22 (27%) пациента испытывали гипогликемические состояния на терапии вилдаглиптин+метформин и 39 (50%) – на терапии ПСМ+метформин. Таким образом, доля пациентов с гипогликемией на терапии вилдаглиптин+метформин была почти в 2 раза меньше (p<0,003), чем на терапии ПСМ+метформин При этом среди больных, получавших ПСМ с метформином, зарегистрировано 6 эпизодов тяжелой гипогликемии, тогда как в группе больных на терапии вилдаглиптин+метформин ни одного эпизода тяжелой гипогликемии зафиксировано не было. Таким образом, частота гипогликемии у больных СД2 на терапии вилдаглиптин+метформин существенно ниже, чем на терапии ПСМ+метформин.
Данные по выраженности проблем, связанных с гипогликемией, согласно опроснику HPQ, анализировались у пациентов с зарегистрированными гипогликемиями. На рис. 2 представлены средние показатели по основным шкалам опросника HPQ в группах больных на терапии вилдаглип тин+метформин и ПСМ+метформин.
Как следует из рис. 2, средние значения по всем шкалам, за исключением шкалы ИКГ, оказались выше у пациентов на терапии ПСМ в комбинации с метформином. Это свидетельствует о большей выраженности проблем, связанных с гипогликемиями (чем выше значение по шкале, тем более выражена проблема). В связи с тем что количество пациентов с гипогликемиями в обеих группах было небольшим, определяли величину клинически значимых различий на основании величины эффекта (effect size, ES). Клинически значимые различия обнаружены для следующих шкал – эмоциональная реакция на возникновение гипогликемии (величина эффекта – 0,35), обеспокоенность возможностью возникновения симптомов гипогликемии (величина эффекта – 0,35), значимость приспособительного поведения (величина эффекта – 0,43), тревоги, связанные с гипогликемией (величина эффекта – 0,39), влияние гипогликемии на функционирование (величина эффекта – 0,4). Таким образом, проблемы, связанные с гипогликемией, выражены в большей степени у больных, получавших ПСМ в комбинации с метформином, по сравнению с больными на терапии вилдаглиптин+метформин.
Обсуждение
Согласно современным стандартам специализированной медицинской помощи больным СД, значительному числу пациентов показана комбинированная терапия ПССП [22, 23, 38].
В нашей стране, по данным недавно реализованных многоцентровых наблюдательных программ, наиболее распространены схемы комбинированной терапии ПССП с использованием ПСМ или иДПП-4 в комбинации с метформином [14, 33].
Эффективность и безопасность этих режимов сахароснижающей терапии, включая частоту гипогликемии, изучены как в зарубежных, так и в отечественных клинических исследованиях [28–32]. Так, например, в наблюдательном исследовании EDGE (Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin) с участием 46 тыс. пациентов из 27 стран мира было показано, что 48,7% больных группы вилдаглиптин+метформин и 19,1% в группе сравнения (ПСМ+метформин) достигли целевых значений гликемии (HbA1c <7,0%) без гипогликемий и без набора массы тела [39].
Еще одно крупное наблюдательное исследование PROVIL (Pill burden and compliance in type-2 diabetic patients treated with vildagliptin) проведено в Германии с участием 3648 пациентов с СД2. Результаты исследования показали, что при интенсификации вилдаглиптином монотерапии метформином наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c (-0,9 против -0,6%) по сравнению с другой комбинированной терапией (ПСМ+метформин, тиазолидиндион+метформин; р<0,0001). Число нежелательных явлений и гипогликемий было сравнимым во всех группах. Эти данные позволили сделать следующий вывод: вилдаглиптин в сочетании с метформином эффективно улучшает контроль гликемии в условиях рутинной клинической практики [42].
Исследования, оценивающие эффективность и безопасность терапии в условиях повседневной лечебной работы, имеют особое значение, т.к. результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не всегда возможно воспроизвести в реальной практике. Причинами этому могут быть: строгие требования протокола РКИ, увеличенная кратность визитов, а также комплаентность пациентов. В работе B. Ahren и соавт. проведено сравнение эффективности комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин и ПСМ+метформин по результатам РКИ и исследований в условиях реальной клинической практики (для анализа были использованы результаты EDGE). Исследование показало, что независимо от исходного уровня HbA1c его снижение на фоне терапии ПСМ более выражено в РКИ, чем в реальной практике, – разница составляет от 0,22 до 0,41% в абсолютных значениях изменения HbA1c. При назначении вилдаглиптина, наоборот, показатель снижения HbA1c не отличается в РКИ и реальной практике – разница 0,04–0,06% [41]. На фоне терапии вилдаглиптином риск гипогликемии значительно ниже, а пациенты более охотно выполняют рекомендации врача, как в РКИ. Таким образом, сохраняется полная эффективность лечения вилдаглиптином.
В современных рекомендациях по лечению больных СД2 делается акцент на помощь, направленную на пациента, – т.н. подход, ориентированный на больного (patient-centered approach) [22]. В связи с этим актуальна информация об эффективности и безопасности терапии с точки зрения больного, полученная в условиях реальной клинической практики.
Известно, что гипогликемия независимо от причин ее возникновения оказывает негативное влияние на больного, снижает его приверженность лечению и приводит к негативным последствиям в отношении контроля СД2 [15–19]. Гипогликемия может возникать в любое время суток, часто она непредсказуема и влияет на интеллектуальную и физическую деятельность, повседневную жизнь пациента и окружающих его людей. Гипогликемия является серьезной проблемой для больных СД2, получающих ПССП [15–19]. Однако в практической работе врачи во многих случаях недооценивают эту проблему, не уделяют должного внимания выявлению и регистрации данных состояний, недостаточно взаимодействуют с пациентом в целях его обучения профилактике и купированию гипогликемии.
В нашем исследовании изучены показатели КЖ, частота гипогликемии и проблемы, связанные с этим состоянием, у больных СД2, получающих комбинированную терапию ПССП, на основании оценок, полученных непосредственно от пациентов. Установлено, что показатели КЖ больных на терапии вилдагдиптин+метформин были значимо выше, чем на терапии ПСМ+метформин. Также показано, что в группе больных, получавших комбинированную терапию вилдаглиптином в комбинации с метформином, зна-чительно меньше пациентов испытывали за последние 6 месяцев эпизоды гипогликемии, чем в группе комбинированной терапии ПСМ с метформином.
В целом результаты исследования в условиях реальной клинической практики продемонстрировали, что, согласно оценкам пациентов, терапия вилдаглиптином в сочетании с метформином более эффективна и безопасна, чем терапия ПСМ в комбинации с метформином. Полученные данные согласуются с результатами других клинических исследований [24, 27, 29, 31, 32].
Выводы
У больных СД2, получавших терапию вилдаглиптин+метформин, по сравнению с пациентами, находившимися на терапиии ПСМ+метформин, были выявлены:
- лучшее физическое, психологическое и социальное функционирование;
- меньшая общая частота гипогликемий без эпизодов тяжелой гипогликемии;
- меньшая выраженность проблем, связанных с гипогликемией.
