Болезнь Альцгеймера (БА) – это первичное нейродегенеративное заболевание, которое остается наиболее распространенной причиной деменции в пожилом и старческом возрасте. Поскольку численность лиц пожилого и старческого возраста в мире неуклонно увеличивается, БА неизбежно становится одной из важнейших социальных, экономических и медицинских проблем.
За последние годы были получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе БА, не только холинергической, но и других нейротрансмиттерных систем, в первую очередь глутаматергической. Установлено, что глутамат как нейротрансмиттер играет существенную роль во многих физиологических функциях ЦНС. Именно глутамат является наиболее широко распространенным быстрым нейротрансмиттером в церебральных структурах, обеспечивающих механизмы памяти и обучения в коре больших полушарий мозга и гиппокампе. Вместе с тем при определенных условиях глутамат может проявлять эксайтотоксические свойства и непосредственно участвовать в остром или медленном (хроническом) процессе нейродегенерации. Полученные в экспериментальных условиях данные подтверждают участие глутаматопосредованной эксайтотоксичности в нейрональной дегенерации альцгеймеровского типа: экспериментальное введение эксайтотоксинов (N-метил-D-аспартата (NMDA) или хинолиновой кислоты) приводит к нейрохимическим изменениям и некоторым клиническим симптомам, характерным для БА. Кроме того, доказано существенное снижение при БА численности глутаматных рецепторов в области гиппокампа – ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, причем уровень такого снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции [1]. Представленные выше данные позволяют считать глутамат, в особенности NMDA-рецепторы, важными факторами, участвующими в патогенезе БА. Основным препаратом глутаматергической стратегии терапии БА является мемантин, который сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA и агониста АМРА (амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат) глутаматных рецепторов. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие у него серьезных побочных эффектов.
В первых клинических исследованиях, проведенных в группах пациентов с мягкой (начальной) и умеренной деменцией, положительный терапевтический эффект мемантина был установлен у 70–75% пациентов. В частности, Ditzler K. [2], исследовавший его влияние на познавательные функции обитателей дома престарелых (66 человек), страдавших преимущественно сосудистой деменцией от мягкой до средней степени тяжести, обнаружил статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо уже через 2 недели от начала применения препарата (в дозе 20–30 мг/сут), а к окончанию терапевтического курса, продолжавшегося 6 недель, указанные различия оказались еще более выраженными.
Одно из первых исследований клинической эффективности и безопасности применения мемантина при лечении пациентов с БА было проведено в России [3]. В нем участвовала большая группа пациентов с БА (71 человек) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. Продолжительность терапии составила 2 месяца, терапевтическая доза препарата – 20 мг/сут. Общее клиническое улучшение (по шкале CGI) разной степени выраженности наблюдалось в 88,7% случаев. Статистически достоверное улучшение было выявлено по большинству оценивавшихся когнитивных параметров. Достоверный позитивный терапевтический эффект был установлен также по показателям шкалы GBS [4], которая позволяет оценивать различные структурные составляющие синдрома деменции, в частности нарушения двигательных функций. По окончании 2-месячного курса терапии у больных уменьшились расстройства исполнительных функций, связанных с соблюдением гигиенических процедур, повысилась целенаправленная двигательная активность, уменьшилась аспонтанность. Достоверный терапевтический эффект был установлен, кроме того, в отношении расстройств эмоциональных функций: заметно уменьшились эмоциональное обеднение, недостаточность мотиваций, эмоциональная лабильность и др. Позитивный эффект терапии был выявлен также в отношении психопатологических расстройств, которые часто сопровождают синдром деменции при БА, таких как спутанность, страх/паника, тревожность, раздражительность и беспокойство. Как и ожидалось, показатели интеллектуального функционирования в большей мере улучшились у пациентов с мягкой деменцией по сравнению с больными с умеренной тяжести деменцией. В то же время уменьшение нарушений эмоциональных и двигательных функций оказалось наиболее отчетливым у пациентов с более продвинутой (умеренной) деменцией.
Эффективность и безопасность глутаматергической терапии при БА на стадии мягкой деменции позднее были подтверждены в открытом клиническом исследовании [5], включившем группу из 38 пациентов с исходной оценкой когнитивных функций по шкале MMSE от 18 до 24 баллов. Все они получали курсовую терапию препаратом Акатинол мемантин в суточной дозе 20 мг на протяжении 6 месяцев. Терапевтический эффект оценивался по шкалам CGI, MMSE, ADAS-cog, IADL. К окончанию курса лечения клиническое состояние 76,3% пациентов улучшилось, причем у 47,3% больных было достигнуто умеренное и значительное улучшение. Установлено статистически достоверное улучшение показателей когнитивного функционирования (ориентировка в месте и времени, внимание, воспроизведение после интерференции, произвольная и повторная речь, пространственно-конструктивная деятельность) и повседневной активности.
Несмотря на то что Европейское агентство лекарственных средств в мае 2002 г., а FDA в октябре 2003 г. одобрили мемантин только для использования при умеренной и тяжелой стадии БА, имеются данные о достаточно частом назначении его при мягкой стадии БА, а также и при мягком когнитивном снижении [6]. Так, в исследованиях, проведенных с 2003 по 2009 г., от 13,5 до 63,4% пациентов с мягкой/умеренной БА получали мемантин [7]. Почти 40% из опрошенных неврологов в США сообщили, что назначали мемантин по крайней мере однажды при мягком когнитивном снижении [8].
Мнения врачей и исследователей по этому вопросу неоднозначны. За последние годы был проведен ряд плацебо-контролируемых исследований и мета-анализов по мемантину с участием больных БА на стадии мягкой деменции [9–13]. В одних работах не было выявлено значимого преимущества мемантина по сравнению с плацебо [10, 13], другие подтвердили его эффективность у пациентов с БА на мягкой/умеренной стадии деменции [9], особенно при наличии у них агрессии/ажитации [13]. При этом ни одно исследование не выявило никаких значимых различий в переносимости и безопасности между группами больных, принимавших мемантин и плацебо.
Недавно проведенный мета-анализ, включивший 9 рандомизированных контролируемых исследований монотерапии мемантином больных мягкой и умеренной БА (2433 пациента) [12], оценивал влияние мемантина на когнитивное функционирование, повседневную активность, поведенческие нарушения, частоту прекращения приема препарата и отдельные побочные эффекты по сравнению с плацебо. Монотерапия мемантином улучшала когнитивные функции, поведение, повседневную активность, а также хорошо переносилась пациентами с БА. Однако выраженность эффекта по сравнению с плацебо с точки зрения статистических результатов была небольшой.
Подобные неоднозначные результаты использования мемантина для лечения больных БА на стадии мягкой деменции требуют дальнейших исследований. Наше мнение таково: в настоящее время врачи для эффективной фармакологической коррекции этой сложной патологии должны использовать уже разработанные алгоритмы фармакологического лечения для разных этапов БА. Первым шагом к возможной долгосрочной терапии является ранняя диагностика БА, которая обеспечивает начало ранней терапии, позволяя стабилизировать или уменьшать нарастание когнитивного дефицита и функциональных расстройств. Терапия ингибиторами холинэстеразы (ИХЭ) одобрена в качестве первой линии стандартной терапии пациентов с легкой и умеренной БА. Мемантин же рекомендован для использования в качестве монотерапии или в комбинации с ИХЭ пациентов с умеренной стадией БА и в качестве монотерапии при тяжелой БА [14].
Особый интерес представляют результаты клинических исследований, проведенных с целью изучения клинической эффективности мемантина для больных умеренно тяжелой и тяжелой деменцией [15–18]. Их результаты в значительной мере совпадают, и они свидетельствуют о сохранении на протяжении полугодовой терапии когнитивного функционирования пациентов с тяжелой деменцией на уровне, предшествующем началу лечения, а также о поддержании возможностей физического самообслуживания и об уменьшении выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции.
Нарушения речи являются одним из наиболее частых проявлений БА.
Ferris S. и соавт. [19] при анализе влияния мемантина на речевые расстройства у больных БА с умеренной и тяжелой деменцией сделали следующий вывод: такая терапия приводит к значительному улучшению их речевых функций, причем эффект был более значимым для пациентов с выраженными речевыми нарушениями.
Назначение мемантина при БА на стадии мягкой деменции может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к ИХЭ, непереносимости, резистентности или низком ответе на терапию ИХЭ. Кроме того, мемантин может назначаться либо как монотерапия, либо в комбинации с ингибиторами ХЭ больных БА, имеющих речевые нарушения на ранних стадиях.
Лекарства, традиционно использующиеся для лечения когнитивных нарушений при БА, в последние годы активно исследуется как средство для терапии поведенческих и психических симптомов деменции (ППСД). Одним из таких препаратов является мемантин, рекомендуемый для лечения больных БА на стадии умеренной и тяжелой деменции, у которых, как правило, возникают те или иные поведенческие расстройства.
Биологические механизмы, связывающие когнитивные и поведенческие нарушения, развивающиеся при БА, до сих пор остаются предметом обсуждения. P.T. Francis [20] выдвинул две гипотезы о позитивном действии мемантина на агрессивное поведение больных деменцией. По мнению V. Senanarong и соавт. [21], поведенческие расстройства при БА, такие как возбуждение и агрессия, связаны с дисфункцией лобных долей и наличием нейрофибриллярных клубочков в коре лобных долей и поясной извилине.
В соответствии с одной их гипотез P.T. Francis [20] полагает, что положительный эффект мемантина в отношении поведенческих расстройств при БА объясняется коррекцией нарушений глутаматергической нейротрансмиссии в этих областях. Согласно второй гипотезе, мемантин уменьшает симптомы возбуждения, агрессии за счет снижения образования нейрофибриллярных клубочков в пирамидальных нейронах посредством воздействия на фосфорилирование Тау-белка.
Влияние мемантина на поведенческие расстройства изучалось в двух исследованиях [16, 22], где была использована шкала NPI для оценки поведенческих симптомов у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции. Исследования В. Reisberg и соавт. [16] и van C.H. Dyck и соавт. [22] не обнаружили статистически значимых различий между мемантином и плацебо на момент окончания терапии по суммарной оценке шкалы NPI, хотя средний балл NPI в группе больных, получавших мемантин, в исследовании B. Reisberg и соавт. [16] оставался стабильным на протяжении всего исследования, в то время как группе плацебо было отмечено небольшое ухудшение. Ретроспективный анализ B. Reisberg и соавт. [16] отдельных симптомов шкалы NPI выявил значимые преимущества мемантина по сравнению с плацебо по отдельным доменам шкалы NPI, в частности по доменам, оценивающим выраженность бредовых расстройств и возбуждения/агрессии.
В другом исследовании, анализирующем эффекты комбинированной терапии мемантином и донепезилом, отмечена значимая редукция симптомов агрессии, раздражительности и нарушений пищевого поведения у больных БА на стадии умеренной и тяжелой деменции. Положительное влияние комбинированной терапии проявлялось либо в виде уменьшения симптомов возбуждения/агрессии в начале лечения, либо задержкой появления этих симптомов у пациентов без таковых до начала терапии [23].
Данные мета-анализа S. Gauthier и соавт. [24] показали, что мемантин эффективен в лечении и профилактике развития поведенческих симптомов при БА на стадии умеренной и тяжелой деменции. Авторы подчеркивают, что терапевтический эффект наблюдался по таким симптомам, как бредовые расстройства и возбуждение/агрессия, которые, как правило, ассоциируются с прогрессированием заболевания, повышением нагрузки на ухаживающих лиц, ранней госпитализацией, а также увеличением расходов на медицинскую помощь.
В двух исследованиях, выполненных в отделении болезни Альцгеймера отдела гериатрической психиатрии ФГБУ НЦПЗ РАМН, производилась оценка ППСД в период терапии мемантином пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции [17, 18].
В первом исследовании [17] длительная терапия мемантином (26 недель) в группе из 30 больных умеренно тяжелой и тяжелой БА позволила не только длительно поддерживать возможности повседневного самообслуживания этих пациентов, но и сопровождалась значимым уменьшением выраженности ряда ППСД, таких как ажитация, агрессия и раздражительность. Отмечена также существенная редукция по сравнению с исходным уровнем тяжести психотических симптомов (бред, галлюцинации) и аффективных расстройств (депрессия, тревога, дисфория), хотя различия не достигли уровня статистической достоверности. При этом отмеченное в процессе терапии улучшение общего состояния пациентов сопровождалось значимым снижением (на 26,8%) эмоциональной и стрессовой нагрузки на лиц, осуществляющих уход за больными (шкала NPI).
В другом исследовании [18] сравнили эффективность и безопасность двух- и одноразового приема Акатинола мемантина в суточной дозе 20 мг. Упрощение режима дозирования препарата стало одним из способов повышения комплаентности лечения. Проведенные ранее зарубежные исследования также показали, что однократный режим дозирования может быть сопоставимым по эффективности и безопасности со стандартной 2-разовой схемой приема [25, 26]. В процессе исследования было установлено несомненное положительное действие мемантина на память и другие интеллектуальные функции, а также способность коррекции ППСД. Если до начала терапии поведенческие нарушения, оцениваемые по шкале NPI, у всех пациентов были достаточно выраженными и у большинства больных наблюдалось сочетание различных поведенческих и психотических расстройств, то к моменту окончания исследования отмечено значимое уменьшение выраженности ППСД. Анализ динамики отдельных групп симптомов, представленных в шкале NPI, показал, что к окончанию терапии значимая положительная динамика наблюдалась по большинству показателей. Произошло значимое уменьшение выраженности депрессивных расстройств, тревоги, апатии, раздражительности и нарушений сна. Однако не было установлено достоверных различий по показателям шкалы NPI, оценивающих тяжесть бредовых расстройств и абберантного моторного поведения, хотя их выраженность также уменьшилась. При одноразовой схеме приема мемантина была выявлена более отчетливая редукция поведенческих и психотических нарушений по сравнению с двухразовым приемом препарата, однако достоверных межгрупповых различий не установлено.
Результаты обобщенного анализа показывают, что мемантин потенциально эффективен при умеренной и тяжелой БА и хорошо переносится пациентами, что согласуется с выводами различных исследований. Полученные данные свидетельствуют, что мемантин положительно влияет на когнитивное функционирование, в т.ч. улучшает внимание, оптико-пространственные способности, речевые функции. Он благоприятно воздействует на поведенческие и психотические симптомы, включая нарушения активности, раздражительность и агрессию, которые, как известно, ассоциируются с быстрым прогрессированием заболевания, повышенной нагрузкой на ухаживающих лиц, ранней институционализацией пациентов и увеличением расходов по уходу за больными. Поскольку механизм действия мемантина отличается от такового ИХЭ, можно предположить, что мемантин может оказаться эффективным для больных с резистентностью или низким качеством ответа на терапию ИХЭ.
