Отношение пациентов к головной боли (ГБ) во всем мире остается значимой медицинской проблемой. Периодически возникающая или длительная хроническая ГБ, причиной которой в большинстве случаев является хроническая мигрень (ХМ), считается частью обычной повседневной жизни, а единственным средством ее лечения – анальгетики. Распространенность ХМ колеблется от 1,4 до 7,1 % в различных странах, однако в 80 % случаев ХМ не диагностируется [18]. Вместе с тем, по данным Всемирной организации здравоохранения, среди всех заболеваний мигрень занимает седьмое место по степени нарушений трудоспособности, намного опережая онкологические, сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания [21]. Многие международные организации, объединяющие как специалистов по ГБ, так и пациентов, страдающих ХМ, прилагают много усилий для распространения информации о проблеме ХМ. Так, июнь 2013 г. был объявлен месяцем информированности о ХМ, в рамках которого проведено множество образовательных мероприятий.
ХМ оказывает влияние на все сферы повседневной жизни. Прежде всего снижается трудоспособность: даже если пациенты не берут лист нетрудоспособности, зачастую из-за ГБ они не могут выполнять профессиональные обязанности. Для многих ХМ – это нереализованные карьерные возможности и потеря работы. В результате ХМ изменяются взаимоотношения в семье – ГБ зачастую не позволяет выполнять работу по дому, проводить время с семьей, детьми. Высококоморбидные тревожно-депрессивные нарушения, вызванные ХМ, приводят к значимой социальной изоляции [22].
ХМ сопровождается существенными экономическими затратами. Это затраты работодателей, связанные с пропусками сотрудниками рабочих дней по причине мигрени или их неэффективной работой; это затраты самих пациентов на множественные визиты к врачам различных специальностей, проведение дополнительных методов диагностики, зачастую неинформативных, а также затраты на неэффективное лечение [15].
Во многом эта проблема связана с недостаточно эффективной диагностикой ХМ, которая может вызывать затруднения. Многие аспекты классификации и критериев ХМ все еще разрабатываются.
Поскольку в процессе хронификации мигрень теряет свои типичные клинические симптомы (односторонняя боль, высокая интенсивность боли, наличие сопровождающих симптомов), «фоновую» ГБ расценивали как сопутствующую мигрени хроническую головную боль напряжения (ХГБН). Диагноз сопутствующей ХГБН значительно ограничивал возможности лечения применением трициклических антидепрессантов и миорелаксантов. Первым термином, отражающим мигренозную природу хронической ГБ, была «трансформированная мигрень», а первые критерии ХМ были предложены R. Lipton и S. Silberstein [17]. Критерии были удобными в использовании в клинической практике и отражали динамику хронификации ГБ, однако не были достаточными для изучения эффективности лекарственных средств.
В Международной классификации ГБ II (2003) [1] впервые появился термин «хроническая мигрень», и он подразумевал наличие 15 и более дней с типичной мигренью в месяц на протяжении более 3 месяцев в отсутствие злоупотреблений анальгетиками.
В повседневной практике эти критерии оказались малоприменимыми, т. к. при частоте приступов мигрени 15 и более в месяц пациенту приходится принимать множество обезболивающих средств, следовательно, для постановки диагноза необходимо отменить все лечение минимум на месяц.
В 2005 г. критерии ХМ были пере-смотрены – необходимое число дней с типичной мигренозной ГБ было уменьшено до 8, введен критерий эффективности специфических противомигренозных средств триптанов и допускалась возможность злоупотребления обезболивающими средствами.
В 2013 г. была опубликована бета-версия МКГБ III, где возможности диагностики ХМ значительно расширились (см. таблицу) [19]. Во-первых, ХМ рассматривается как самостоятельная форма мигрени, а не как осложнение мигрени с аурой. Таким образом, в настоящее время выделяется три основных формы мигрени – мигрень с аурой, мигрень без ауры и ХМ. Во-вторых, изменились критерии ХМ – допускается наличие «фоновой» «мигрене-» или «ГБН-подобной» ГБ, включены критерии трансформации мигрени и эффективности триптанов. В-третьих, критерии МКГБ III предусматривают возможность ХМ с аурой, что прежде исключалось.
Необходимо отметить, что, согласно классификации, диагноз ХМ исключает диагноз ХГБН. У пациентов с ХМ характер и интенсивность ГБ варьируются не только в течение нескольких дней, но даже в течение суток. Кроме этого большинство пациентов злоупотребляют обезболивающими средствами и отказаться от приема анальгетиков может быть чрезвычайно затруднительно. В таких ситуациях считают общее число приступов – мигрени как с аурой, так и без ауры, а также ГБН-подобных. Дифференциальный диагноз ХМ проводится прежде всего с клинически схожей медикаментозно-индуцированной (абузусной) ГБ (МИГБ). У 50 % пациентов с МИГБ головная боль становится эпизодической после отмены абузусного препарата. Следовательно, при наличии злоупотребления обезболивающими средствами ставится два диагноза – ХМ и медикаментозно-индуцированная (абузусная) ГБ [19].
Дифференциальный диагноз ХМ проводится с другими формами цефалгий, составляющих синдром хронической ежедневной ГБ. Среди вторичных ГБ под маской рефрактерной ХМ может протекать идиопатическая доброкачественная внутричерепная гипертензия без отека диска зрительного нерва. Для диагностики этой формы необходимо проведение люмбальной пункции и измерение давления ликвора. Дифференциальный диагноз проводится также с другими хроническими формами первичных ГБ. Новая ежедневная персистирующая ГБ отличается от ХМ отсутствием периода трансформации эпизодической цефалгии в хроническую. Пациент может даже назвать день, когда у него возникла хроническая боль. Односторонняя боль и сопровождающие ее вегетативные симптомы (птоз, миоз или мидриаз, инъекция склеры, слезотечение, ринорея и т. д.) указывают на гемикранию континуа. Хроническая ГБ отличается характеристиками ГБ, типичными для ГБН, отсутствием мигренозных черт.
В патогенезе ХМ обсуждается генетическая предиспозиция [5], а также феномен нейрональной гипервозбудимости, приводящей к периферической и центральной сенситизации афферентных путей [7]. Клиническим эквивалентом центральной сенситизации является кожная аллодиния – болевые ощущения в ответ на неболевые стимулы. Так, пациенты могут отмечать, что им неприятно расчесывать волосы, туго их завязывать, им доставляют неприятные ощущения дужки очков, головные уборы и т. д. Другим симптомом центральной сенситизации является фотофобия даже в отсутствие приступа [13]. ХМ имеет также нейровизуализационные маркеры – отложение ионов железа в области околоводопроводного серого вещества. Методом МРТ-(магнитно-резонансной томографии)-BOLD (зависимость от уровня кислорода в крови) при ХМ была показана активация моста, черной субстанции, красного ядра, ретикулярной формации, околоводопроводного серого вещества, миндалины и островка. При помощи позитронно-эмиссионной томографии выявляются повышение кровотока в стволе мозга (область моста), таламусе, гипоталамусе, зрительной коре. Отмечается снижение метаболизма в орбито-фронтальной коре, поясной извилине, островке, соматосенсорной коре и снижение метаболизма в области ствола [14]. Перечисленные структуры составляют т. н. болевую матрицу, функциональные изменения которой отмечаются при ХМ. Однако ХМ характеризуется не только функциональными, но и структурными изменениями. При ХМ происходит снижение объема серого вещества в передней поясной извилине, средней и нижней лобных извилинах слева, миндалине слева, верхней височной извилине справа, островке с двух сторон, полюсе височной доли справа [20]. Высокая исходная частота мигренозных приступов, тревога и депрессия, стрессовые жизненные события, нарушения сна, храп, лишняя масса тела, злоупотребление анальгетиками, содержащими кодеин и фенобарбитал, наличие других хронических болевых синдромов являются факторами риска развития ХМ [10].
Лечение ХМ складывается из нескольких направлений – когнитивноповеденческой психотерапии, подбора средств для купирования приступов, профилактической терапии. При наличии лекарственного абузуса возможно проведения курса детоксикации. Элементы когнитивно-поведенческой терапии должны быть неотъемлемой частью ведения пациента с ХМ. Необходимо информировать пациента о диагнозе ХМ, отсутствии грубой органической патологии головного мозга (опухоли, инсульта), о факторах, способствующих развитию ХМ, и возможностях лечения. Знание диагноза и прогноза заболевания позволяет существенно уменьшать уровень тревоги у пациентов с ХМ. Ведение дневника ГБ помогает оценивать динамику таких показателей, как число дней с ГБ, количество используемых препаратов. Одной из составляющих когнитивно-поведенческой психотерапии является выявление триггеров мигрени, а их избегание – эффективный способ профилактики. Биологическая обратная связь – немедикаментозный метод лечения ХМ, который также может сочетать релаксационные техники и дыхательную гимнастику.
В случаях злоупотребления пациентом обезболивающими средствами необходима их отмена. Отмена абузусного препарата может проводиться одномоментно или постепенно, в условиях стационара (в т. ч. дневного) или амбулаторно. Постепенная отмена в условиях стационара рекомендована при тяжелом абузусе кодеинсодержащими препаратами. Используются кортикостероиды, трициклические антидепрессанты, препараты магния, нейролептики, лидокаин.
Важным аспектом в ведении пациентов с ХМ является подбор эффективных средств для купирования приступов. Препаратами выбора в данной ситуации являются триптаны второго поколения (элетриптан 40–80 мг, золмитриптан 2,5–5,0 мг). Для повышения эффективности триптаны можно сочетать с простыми анальгетиками (ибупрофен 400–800 мг) и противорвотными средствами (метоклопрамид 5–10 мг). При ХМ следует избегать назначения опиат- и барбитуратсодержащих анальгетиков.
Лечение значимых коморбидных нарушений, в особенности влияющих на хронификацию мигрени (тревога, депрессия), также представляет важную часть ведения ХМ. При этом предпочтение должно отдаваться не монотерапии ХМ и коморбидного расстройства, а их рациональной комбинированной фармакотерапии. Препараты должны подбираться с учетом наибольшей эффективности для лечения как ХМ, так и коморбидного расстройства. При этом риск межлекарственного взаимодействия должен быть минимальным. Следует также учитывать и возможные противопоказания: трициклические антидепрессанты противопоказаны при лишней массе тела, β-адреноблокаторы – при депрессии, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина следует с осторожностью назначать пациентам с биполярным расстройством, а топирамат – пациентам с униполярной депрессией.
Целью профилактической медикаментозной терапии ХМ является уменьшение частоты, интенсивности и длительности приступов, усиление эффективности препаратов для их купирования, улучшение повседневной активности и предотвращение прогрессирования мигрени. Для профилактики ХМ используются препараты нескольких фармакологических групп: антиконвульсанты топирамат и вальпроевая кислота, антидепрессант амитриптилин, β-адреноблокаторы метопролол и пропранолол, блокатор кальциевых каналов флунаризин. Препараты для профилактики мигрени должны приниматься регулярно, ежедневно. Курс лечения должен составлять не менее 6 месяцев.
К другому эффективному методу лечения ХМ относятся инъекции ботулотоксина. Преимуществами данного вида терапии являются отсутствие необходимости ежедневного приема препарата, титрации дозы, существенных побочных эффектов, заставляющих пациента прерывать лечение, а также риска межлекарственного взаимодействия.
Механизм действия ботулотоксина при мигрени изучается. Необходимо отметить, что существует несколько типов ботулинического токсина, использующихся в медицинских целях. Различные типы токсина имеют различную эффективность и различные дозы. При мигрени наиболее изучен ботулотоксин типа А. Ботулинический токсин типа А представляет собой белковый комплекс, состоящий из трех типов белков: белка нейротоксина (ядро), гемагглютинина, нетоксического негемагглютининового (NTNH) белка. Белок нейротоксина активируется эндогенными протеолитическими ферментами и расщепляется до двух полипептидных фрагментов – тяжелой цепи, которая связывает нейротоксин с акцептором пресинаптической нервной терминали, и легкой цепи – эндопептидазы, которая расщепляет белок SNAP-25. Белок SNAP-25 входит в состав комплекса SNARE (an acronym derived from «SNAP [Soluble NSF Attachment Protein] Receptor»), обеспечивающего транспорт и выброс медиатора в синаптическую щель. За счет данного механизма блокируется выброс ацетилхолина, нарушается нервно-мышечная передача, происходит релаксация мышцы. Однако противомигренозный эффект ботулотоксина реализуется не в результате расслабления мышц. Белок SNAP-25 также обеспечивает транспорт и выброс в синаптическую щель альгогенных нейропептидов – кальцитонин ген-родственного пептида, субстанции Р, глутамата, играющих ключевую роль в развитии приступа мигрени. Следовательно, инъекции ботулинического токсина приводят к стойкой блокаде выделения этих пептидов [12, 16]. Более того, доказано, что ботулинический нейротоксин оказывает действие и на уровне ядра тройничного нерва, т. е. воздействует также на центральную сенситизацию [2].
Эффективность применения ботулотоксина типа А (Ботокса®) для лечения ХМ была доказана в нескольких исследованиях, наиболее значимым из которых является программа PREEMT. На сегодняшний день PREEMT – самое обширное исследование пациентов с ХМ (1384 человека). В программе принимали участие 122 центра ГБ, из которых 106 находятся в Северной Америке и 16 – в Европе. По своему дизайну исследование состояло из двух фаз: 24-недельной двойной слепой плацебо-контролируемой со случайным распределением и 32-недельной открытой [4, 8, 9]. Исследование было ориентировано на повседневную клиническую практику, поэтому пациентов, злоупотребляющих обезболивающими средствами, из исследования не исключали. Основные критерии исключения: использование других средств для профилактики мигрени по крайней мере за месяц до начала лечения препаратом Ботокс®; ранее проводимое лечение одним из препаратов ботулотоксина; высокий уровень депрессии (более 24 баллов по шкале Бека). Группы активного препарата и плацебо были распределены в соотношении 1 : 1, сбалансированы с учетом числа пациентов с лекарственным абузусом. Проведены внутримышечные инъекции фиксированной дозы в фиксированные точки каждые 12 недель в течение 56 недель (5 периодов; 155 ЕД). Схема введения препарата представлена на рис. 1. Возможно было и дополнительное введение 40 ЕД Ботокса® в 8 дополнительных точек. Основным показателем эффективности была динамика количества дней с ГБ. Кроме того, оценивались число дней с мигренью, число дней с умеренной/тяжелой ГБ, количество часов с ГБ, доля пациентов с выраженной дезадаптацией (оценка проведена по шкале HIT-6).
На 24-й неделе исследования у пациентов, получавших Ботокс®, в среднем отмечено на 8,4 дня с ГБ в месяц меньше по сравнению с 6,6 дня в группе плацебо; p < 0,001 (рис. 2).
Ботокс® оказался эффективнее плацебо и по другим показателям: Уменьшение числа дней с ГБ наполовину и более отметили 47,1 % пациентов группы Ботокса® и 35,1 % пациентов группы плацебо (p < 0,001).
В группе Ботокса® по сравнению с группой плацебо было отмечено достоверное уменьшение числа дней с сильной/умеренной ГБ (-7,7 в группе Ботокс® и -5,7 в группе плацебо; р < 0,001) и числа дней с мигренью (-8,2 в группе Ботокс® и -6,2 в группе плацебо; р < 0,001).
Достоверное уменьшение потребности в приеме триптанов в группе Ботокса® по сравнению с группой плацебо.
Различия между группами исследования по уровню дезадаптации (шкала HIT-6) превысили минимальную значимую разницу (2,3 ЕД), что означает клинически значимый эффект терапии Ботоксом®.
Наиболее распространенными побочными эффектами были боль в шее (6,7 % в группе Ботокса®, 2,2 % в группе плацебо), мышечная слабость (5,5 % в группе Ботокса®, 0,3 % в группе плацебо), опущение века (3,3 % в группе Ботокса®, 0,3 % в группе плацебо), боль в точке инъекции (3,2 % в группе Ботокса®, 2,0 % в группе плацебо), боль в мышцах (2,6 % в группе Ботокса®, 0,3 % в группе плацебо), ГБ (2,9 % в группе Ботокса®, 1,6 % в группе плацебо), скованность при движениях (2,3 % в группе Ботокса®, 0,7 % в группе плацебо).
Таким образом, ХМ – самостоятельное заболевание, основным, но не единственным проявлением которого является хроническая ГБ, приводящая к значимой дезадаптации. На сегодняшний день существует не так много средств лечения ХМ с доказанным действием. Одним из наиболее изученных препаратов остается ботулинический токсин типа А (Ботокс®). В крупном контролируемом исследовании была показана эффективность и безопасность Ботокса® для лечения ХМ. Преимуществами лечения Ботоксом® являются отсутствие необходимости ежедневного приема препарата, титрации дозы, существенных побочных эффектов, заставляющих прерывать лечение, а также отсутствие риска межлекарственного взаимодействия.
