Введение
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) – заболевание периферических нервов аутоиммунной природы, поражающее как взрослых, так и детей, обычно кодируется в МКБ-10 шифром G61.8 (Другие воспалительные полинейропатии).
Распространенность ХВДП составляет в среднем 0,81–1,90 случая на 100 тыс. взрослого населения и 0,48 на 100 тыс. – детского [1], что соответствует определению редких (орфанных) заболеваний (с распространенностью не более 10 случаев на 100 тыс. населения), которое закреплено в рамках Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № 323-ФЗ от 21.11.2011. По инициативе ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России и при поддержке главного внештатного детского специалиста невролога Минздрава России В.И. Гузевой ХВДП было включено в Перечень редких (орфанных) заболеваний для размещения на официальном сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации (обновление от 15.05.2019).
Принципы диагностики
Выделяют типичную форму ХВДП, которая характеризуется развитием прогрессирующей, ступенеобразной или рецидивирующей симметричной слабости ног и рук как в дистальных, так и в проксимальных сегментах конечностей, развивающейся в течение не менее 2 месяцев. Двигательные нарушения, как правило, сочетаются с чувствительными нарушениями. Также возможно поражение черепных нервов. Характерным признаком заболевания является отсутствие или значимое снижение рефлексов во всех конечностях [2].
Помимо клинических признаков обязательными для постановки диагноза ХВДП являются электромиографические (ЭМГ) критерии [2]. Достоверный диагноз соответствует как минимум одной из следующих ЭМГ характеристик:
а) увеличение латентности М-ответа при стимуляции в дистальной точке на ≥50% от верхнего предела нормативных значений в двух нервах (необходимо исключить нейропатию срединного нерва на запястье вследствие синдрома карпального канала);
б) снижение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам на ≥30% от нижнего предела нормативных значений в двух нервах;
в) увеличение латентности F-волны на ≥20% от верхнего предела нормативных значений в двух нервах (или на ≥50% от верхнего предела нормативных значений, если амплитуда негативного пика дистального М-ответа составляет <80% от нижнего предела нормативных значений);
г) отсутствие F-волн в двух нервах, если при их стимуляции амплитуды негативного пика дистальных М-ответов составляют ≥20% от нижнего предела нормативных значений рлюс еще один параметр демиелинизации (в любом нерве), удовлетворяющий любому из критериев (а–ж) в одном или более других нервах;
д) локальный блок проведения по двигательному нерву: снижение амплитуды негативного пика проксимального М-ответа относительно дистального на ≥50%, если негативный пик дистального М-ответа составляет ≥20% от нижнего предела нормативных значений в одном или двух нервах+еще один параметр демиелинизации (в любом нерве), удовлетворяющий любому из критериев (а–ж) в одном или более других нервах;
е) наличие временной дисперсии (увеличение длительности негативного пика М-ответов, полученных при стимуляции в дистальной и более проксимальных точках, более чем на 30%) в двух и более нервах;
ж) увеличение длительности дистального М-ответа (интервал между началом первого негативного пика и возвращением к изолинии последнего негативного пика) в одном и более нервах (срединном ≥6,6 мс; локтевом ≥6,7 мс; малоберцовом ≥7,6 мс; большеберцовом ≥8,8 мс)+еще один параметр демиелинизации (в любом нерве), удовлетворяющий любому из критериев (а–ж) в одном или более других нервах.
Таким образом, для установления достоверного диагноза ХВДП необходимо совпадение клинических характеристик заболевания с вышеперечисленными ЭМГ-критериями.
Для вероятного диагноза ХВДП необходимо соответствие клинических характеристик следующим ЭМГ-критериям: уменьшение амплитуды негативного пика проксимального М-ответа относительно дистального на ≥30%, за исключением большеберцового нерва, если негативный пик дистального М-ответа составляет ≥20% от нижнего предела нормативных значений, в одном или двух нервах+еще один параметр демиелинизации (в любом нерве), удовлетворяющий любому из критериев (а–ж) для достоверного диагноза в одном или более других нервах.
Возможный диагноз ХВДП следует предполагать, когда клинические характеристики соответствуют любому из ЭМГ-критериев (а–ж) достоверного диагноза, но обнаружены только в одном нерве.
При установлении диагноза ХВДП крайне важно исключить другие заболевания, которые могут сопровождаться развитием демиелинизирующей полинейропатии. В детском возрасте наиболее важно проводить дифференциальный диагноз со следующими заболеваниями [3]:
- любая форма наследственной демиелинизирующей нейропатии – чаще наследственная моторно-сенсорная нейропатия (НМСН) 1-го и 3-го типов, НМСН с Х-сцепленным типом наследования, нейропатиия со склонностью к параличам от сдавления;
- демиелинизирующая нейропатия в структуре лейкодистрофий – чаще метахроматическая лейкодистрофия и болезнь Краббе (галактозилцерамидный липидоз или глобоидно-клеточная лейкодистрофия);
- демиелинизирующая нейропатия в структуре инфекционного заболевания – чаще связанная с болезнью Лайма (боррелиоз) или токсической формой дифтерии;
- полинейропатии, вызванные приемом некоторых лекарственных препаратов или токсическими веществами;
- мультифокальная моторная нейропатия.
Также выделяют атипичные формы ХВДП, на долю которых в дебюте болезни приходится до 32% случаев заболевания у взрослых пациентов [4]. В детском возрасте атипичные формы встречаются несколько реже.
Рассматривают следующие атипичные формы ХВДП:
- преимущественно дистальная симметричная;
- асимметричная форма или синдром Льюиса–Самнера;
- фокальная;
- чисто моторная;
- чисто сенсорная.
При катамнестическом наблюдении за пациентами с атипичными формами ХВДП было отмечено, что частота их значительно сокращается по сравнению с дебютом заболевания. Так, через 5 лет она составляет только 18% [5].
В тех случаях когда высока вероятность развития ХВДП и исключены другие возможные заболевания, а критерии диагноза полностью не соблюдены, рекомендуется использовать поддерживающие критерии диагностики ХВДП.
К их числу относят [2]:
- увеличение содержания белка в цереброспинальной жидкости при числе лейкоцитов <10/мм3;
- накопление гадолиния и/или гипертрофия конского хвоста при проведении магнитно-резонансной томографии пояснично-крестцовых или шейных корешков спинного мозга, или плечевого, или пояснично-крестцового сплетений;
- нарушение электрофизиологии сенсорных ответов, по крайней мере в одном нерве, – признаки демиелинизации сенсорных волокон периферических нервов;
- объективное клиническое улучшение вследствие проведенного иммуномодулирующего лечения;
- выявление признаков демиелинизации и/или ремиелинизации при электронной микроскопии биоптатов нерва или проведении анализа расчесанных нервных волокон (teased fiber analysis).
В последние годы как в зарубежной, так и в отечественной печати активно обсуждается применение ультразвукового исследования (УЗИ) периферических нервов для верификации диагноза ХВДП [6–8]. Были выявлены особенности ультразвуковой картины при ХВДП, включившие утолщение периферических нервов и плечевого сплетения, симметричное увеличение площади поперечного сечения периферических нервов. Однако до настоящего времени данные УЗИ периферических нервов не включены в критерии диагноза ХВДП и не могут быть использованы для определения наличия или отсутствия заболевания.
Клиническая картина
Дебют ХВДП у детей может наблюдаться практически в любом возрасте [9–11]. Описано начало болезни даже на первом году жизни, но чаще дебют ХВДП отмечается в подростковом возрасте [12].
В большинстве случаев ХВДП начинается исподволь или подостро и протекает с хроническим прогрессированием (монофазный, прогрессирующий тип течения) или с фазами обострения, длящимися более 8 недель, и ремиссии заболевания (ремитирующий тип течения). Однако в ряде случаев встречаются пациенты с острым началом заболевания, напоминающим синдром Гийена–Барре. Острое начало ХВДП встречается у 16% взрослых пациентов.
ХВДП с острым началом можно заподозрить в том случае, когда имеет место быстрое развитие заболевания и прогрессирование симптомов болезни отмечается в течение более 2 месяцев от момента их дебюта или если на фоне лечения синдрома Гийена–Барре отмечается не менее трех рецидивов заболевания или ухудшений состояния больного. Считается, что течение ХВДП у детей имеет свои особенности: в первую очередь, это касается начальных симптомов болезни, которые проявляются более ярко и заболевание развивается быстрее, поэтому у 30–40% пациентов оно дебютирует подобно синдрому Гийена–Барре. Во-вторых, чаще всего первые проявления болезни связаны с нарушением походки (до 95% случаев). В-третьих, для 83% детей характерно ремитирующее течение ХВДП. И наконец, большинство экспертов считают, что у детей прогноз болезни более благоприятен по сравнению со взрослыми: 70–90% пациентов можно достичь полной ремиссии [10, 12–14].
Лечение
В лечении ХВДП общепринятым считается использование иммуномодулирующей терапии, включающей применение трех основных подходов: курсовой внутривенной иммунотерапии с применением стандартного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ) с высоким содержанием (не менее 95%) иммуноглобулина класса G (IgG), глюкокортикостероидной терапии и плазмафереза [10, 14–16].
В 2014 г. в монографии по нервно-мышечным болезням предложена пошаговая схема иммуномодулирующего лечения ХВДП [17]. Приоритетным в качестве стартовой терапии является использование ВВИГ или пероральный прием преднизолона. Если монотерапия одним из этих методов не обеспечивает адекватной эффективности, рекомендуется сочетанное применение ВВИГ и преднизолона per os, т. е. к терапии ВВИГ добавляется преднизолон в таблетках или, наоборот, к преднизолону добавляется ВВИГ. При сочетанном лечении ряд авторов рекомендуют комбинировать ВВИГ с внутривенным введением метилпреднизолона в дозе 500–1000 мг для взрослых пациентов и по 15–20 мг/кг массы тела в сутки для детей. Если и сочетанное применение ВВИГ и глюкокортикостероидной терапии не будет достаточно эффективным, то в качестве следующего шага рекомендуют использование плазмафереза [17]. Абсолютное большинство пациентов с ХВДП отвечают на описанное выше патогенетическое иммуномодулирующее лечение. При его неэффективности при типичной форме заболевания необходимо провести ревизию диагноза ХВДП. Если данный диагноз не вызывает сомнений, рекомендуется использовать иммуносупресивную терапию. Детям с ХВДП из числа иммуносупрессоров обычно назначают азатиоприн, циклоспорин А и метотрексат [18–20]. Имеются отдельные наблюдения по применению при ХВДП ритуксимаба, микофенолата мофетила и циклофосфомида.
Исследования последних лет свидетельствуют, что у детей с ХВДП большинство авторов в качестве стартовой терапии предпочитают применять ВВИГ [10–12, 21]. Так, в недавнем американском исследовании детей с ХВДП [12] во всех случаях лечение начинали с ВВИГ. Процент респондеров к ВВИГ составил 80%. В качестве второй линии терапии использовали пероральные глюкокортикостероиды (преднизолон). Только 10% пациентов потребовалось применение плазмафереза.
В английском исследовании из Центра нервно-мышечной патологии им. V. Dubowitz лечение ХВДП у детей стартовало с назначения ВВИГ в 90,5% случаев, у остальных пациентов терапию начинали с перорального преднизолона [11]. Доля респондеров на применение ВВИГ составила 68%. При недостаточной эффективности ВВИГ в качестве второй линии терапии обычно использовали пероральные глюкокортикостероиды. В 9,5% случаев был применен плазмаферез. Только двое детей нуждались в назначении иммуносупрессивной терапии: применялись азатиоприн, циклофосфомид и микофенолата мофетил.
В соответствии с Федеральным клиническим рекомендациям в России в качестве консервативного лечения ХВДП рекомендована курсовая внутривенная иммунотерапия с применением ВВИГ с содержанием IgG >95% по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней (суммарная доза на курс лечения 2 г/кг массы тела) [22], что полностью соответствует международным рекомендациям [10, 17]. При этом у детей приоритетным считается применение ВВИГ с высокой 10%-ной концентрацией IgG, поскольку она позволяет снизить нагрузку объемом и обеспечивает значительное сокращение продолжительности инфузий. В последующем, после купирования симптоматики, рекомендуется повторное внутривенное введение иммуноглобулинов каждые 3–4 недели в течение 6 месяцев в поддерживающей дозе 1 г/кг массы тела для удержания ремиссии.
Согласно утвержденным в РФ инструкциям по медицинскому применению внутривенных иммуноглобулинов, показание «Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия» указано только для 2-х препаратов (торговые названия Привиджен и Гамунекс®-С), что соответствует доступным опубликованным клиническим исследованиям [23]. Именно эти препараты могут быть использованы в лечении пациентов с ХВДП в рамках официальных показаний.
По данным мета-анализа применение ВВИГ у детей с ХВДП имеет самый высокий уровень убедительности рекомендаций – А, а уровень достоверности доказательств – 1а. По результатам системного обзора результатов лечения у детей с ХВДП процент респондеров при терапии ВВИГ в среднем составил 78% [10, 24]. Преимуществами применения ВВИГ при ХВДП являются высокая эффективность, быстрота наступления эффекта, хорошая переносимость и отсутствие необходимости использования сложного оборудования.
Глюкокортикостероидная терапия с применением преднизолона per os также рассматривается как лечение первой линии у детей с ХВДП. По данным мета-анализа, использование глюкокортикостероидов при ХВДП имеет более низкий уровень убедительности рекомендаций – С, но уровень достоверности доказательств, как и в случае ВВИГ, составляет 1а [10, 25]. Не существует общепринятой схемы назначения преднизолона при ХВДП. Чаще рекомендуют применять его в таблетках в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–6 недель с последующим постепенным снижением в течение 3–6 месяцев [26]. Реже назначают преднизолон в более высокой дозе 2 мг/кг/сут в течение 4–6 недель с последующим снижением в течение 4–6 недели до поддерживающей дозы, которая определяется индивидуально, при этом основным критерием служит удержание ремиссии. Как правило, вся суточная доза преднизолона дается однократно рано утром. С первого дня назначения глюкокортикостероидной терапии проводятся мероприятия по профилактике возможных побочных эффектов: применение низкоуглеводной диеты, обогащенной калием и белком; назначение антацидных препаратов; перевод на схему приема преднизолона через день при снижении дозы и т. д. Появление значимых побочных эффектов глюкокортикостероидной терапии (значительная прибавка в весе, задержка роста, развитие артериальной гипертензии, гипергликемия, гастропатия и кишечные кровотечения, катаракта, глаукома, стероидная миопатия, акне и др.) часто приводит к необходимости отмены данного вида лечения.
Патогенетическим методом лечения при ХВДП также является плазмаферез, который, однако, обычно рассматривают как резервную терапию [17]. Применение плазмафереза при ХВДП умеет высокий уровень убедительности рекомендаций – А, причем уровень достоверности доказательств также высокий – 1а [27]. Однако, по данным системных обзоров и мета-анализов, при ХВДП процент респондеров на лечении плазмаферезом в среднем составлял только 45% [10, 20]. Применяется несколько схем назначения плазмафереза детям, но чаще рекомендуют одну из двух: 1) 3 процедуры с частотой один раз в неделю; 2) курс из 3–5 сеансов с интервалами 1–2 дня в течение 10–14 дней. Плазмаферез является инвазивным и относительно затратным методом лечения, при применении которого всегда есть риск развития серьезных нежелательных явлений. Согласно рекомендациям экспертов, для эффективного лечения необходимо проводить высокообъемный плазмаферез, когда удаляют не менее 140 мл (в ряде случаев до 250 мл) плазмы/кг массы тела пациента за 2-недельный курс лечения.
Прогноз при ХВДП у детей можно считать относительно благоприятным. Большинство (70–90%) пациентов отвечают на специфическую терапию, назначенную вовремя, в адекватных дозах и по рекомендуемым схемам. Во многих случаях удается достичь стойкой медикаментозной ремиссии. Часть больных, получивших длительную патогенетическую терапию, могут находиться без приема данных препаратов достаточно продолжительное время.
Заключение
ХВДП в детском возрасте встречается достаточно редко, но всегда приводит к развитию тяжелых двигательных нарушений и выраженной дезадаптации. При подозрении на развитие полинейропатии необходимо проводить тщательный дифференциальный диагноз для исключения этого заболевания, где ключевым моментом может быть выявление типичных ЭМГ-признаков ХВДП. Ранняя инициация патогенетического лечения, в первую очередь с применением внутривенной иммунотерапии стандартным человеческим иммуноглобулином, позволяет в большинстве случаев быстро добиваться ремиссии заболевания и сохранять высокое качество жизни ребенка с ХВДП.
