Поиск путей решения проблемы широкого распространения ВПЧ-инфекции – важнейшая медико-социальная проблема современного здравоохранения. Низкая сексуальная культура населения, частая смена половых партнеров, незащищенный секс увеличивают риск развития ВПЧ-инфекции, способствуя росту числа воспалительных заболеваний генитального тракта, нарушению репродуктивной функции, а также формированию цервикальной интра-эпителиальной неоплазии шейки матки [1, 2].
Ряд штаммов папилломавируса человека высокоонкогенный: в 70% случаев штаммы 16 и 18 ассоциированы с раком шейки матки (РШМ), в 10% – штаммы 31 и 45 [1]. В исследованиях Международного агентства по изучению рака, включивших 3085 случаев инвазивного цервикального рака, ВПЧ-16 был выявлен в 54% случаев сквамозноклеточных карцином и в 42% – аденокарцином, а ВПЧ-18 – в 11 и 37% случаев соответственно [2–4].
Большинство мужчин и женщин, ведущих половую жизнь, инфицируются ВПЧ, при этом главной особенностью данной инфекции считают ее широкое распространение среди подростков и молодых женщин преимущественно до 25 лет. Более чем у 80% женщин ВПЧ диагностируют уже через 2 года после начала половой жизни, при этом при наличии одного полового партнера вирусом заражаются до 20% [2]. ВПЧ обнаруживают у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом РШМ. Риск инфицированности одним штаммом ВПЧ не снижает риска инфицированности филогенетически родственным типом вируса [3].
По данным современных исследований, 85% женщин с типичными кондиломами вульвы и промежности имеют дополнительные очаги папилломавирусной инфекции во влагалище или на шейке матки, в 10–25% случаев ассоциированные с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN – Cervical intraepithelial neoplasia) различных степеней тяжести [5].
Зачастую папилломавирусная инфекция выявляется совместно с другими заболеваниями, передающимися половым путем: урогенитальным хламидиозом, микоплазмозом, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями, что оказывает заметное влияние на клинические проявления, особенности течения и прогноз.
С ВПЧ ассоциированы такие заболевания урогенитального тракта, как хронический эндоцервицит и вагинит, кондиломы шейки матки и наружных половых органов, CIN, РМШ, внутриэпителиальные неоплазии вульвы (VIN – Vulvar Intraepithelial Neoplasia) и вагины (VaIN – Vaginal intraepithelial neoplasia), простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN – Prostate intraepithelial neoplasia) и анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN – Anal intraepithelial neoplasia) [6].
Длительное персистирование ВПЧ сопровождается развитием вторичных иммунодефицитных состояний, обусловленных истощением и как следствие недостаточной работой звеньев иммунной системы. На сегодняшний день установлено, что ВПЧ не инфицируют антигенпредставляющие клетки, и является причиной отсутствия прямого пути активации системы иммунитета при данной патологии. Ранние вирусные белки ВПЧ локализуются преимущественно в ядрах инфицированных клеток, не приводя к формированию полноценного иммунного ответа [2]. В то же время ранние белки ВПЧ активно синтезируются и инициируют процессы малигнизации инфицированных эпителиальных клеток. Поздние гены ВПЧ содержат кодоны, которые редко используются млекопитающими, из-за чего синтез капсидных белков вируса протекает медленно и в небольших количествах, тормозя развитие противовирусного иммунитета. Таким образом, в процессе эволюции сложился механизм, с помощью которого вирусная инфекция защищается от системного воздействия иммунитета хозяина.
Активация цитотоксических лимфоцитов выступает ведущим механизмом защиты в организме человека на внедрение ВПЧ-инфекции. Цитотоксическая иммунная реакция при CIN включает четыре этапа: фагоцитоз и презентацию антигенов ВПЧ цервикальными макрофагами, активацию хелперов Th1, активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и уничтожение пораженных вирусом клеток. Доказательством актуальности клеточного иммунитета при ВПЧ служит факт сочетания спонтанного регресса, например бородавок с инфильтрацией окружающих их тканей лимфоцитами и макрофагами. Однако при супрессии клеточного звена иммунитета и уменьшении числа клеток Лангерганса происходит активация папилломавирусной инфекции. Длительной персистенции ВПЧ способствует установленная в ряде исследований способность вируса «ускользать» от системного иммунного надзора [6, 7]. Хотя ВПЧ, как уже было отмечено, инфицирует преимущественно базальные клетки, репликация вируса и сборка вирусных частиц происходят в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителиальных клеток. После репликации вирус выходит из клеток, подвергающихся последующему апоптозу, и указанный процесс не сопровождается признаками воспаления. Эффекторные клетки иммунной системы продуцируют ряд цитокинов, в т.ч. интерфероны-α, -β и -γ, которые снижают транскрипцию генов Е6 и Е7 у ВПЧ 16-го, 18-го и 33-го типов в трансформированных вирусами клетках [7].
В настоящее время не существует единой этиотропной терапии и практически отсутствует системное лечение пациентов с ВПЧ-ассоциированной инфекцией. Тем не менее сформулировано несколько принципов лечения данной группы заболеваний, следование которым позволяет достигать наилучших результатов.
Первым принципом лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний является комплексный подход, включающий использование различных методов деструкции гипер- и неопластических образований. Данные методы включают применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин и др.); химическую (трихлор-уксусная кислота, Солкодерм и др.) и физическую деструкцию (криодеструкция, лазеродеструкция, диатермокоагуляция, электрохирургический метод, фотодинамическая терапия).
Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефицитом, служит обоснованием к использованию в ее терапии иммуномодулирующих лекарственных средств [7]. В связи с этим вторым принципом терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний является включение в план лечения иммунотропных средств разных групп и механизмов действия, позволяющих существенно повышать эффективность терапии, снижать частоту рецидивов и способствовать элиминации/эрадикации вируса. Необходимо отметить, что в числе иммуномодулирующих средств, применяемых для профилактики РШМ, в последние годы используют также и вакцину против ВПЧ.
Современная классификация иммуномодулирующих средств включает иммуномодуляторы микробного происхождения, природные и синтетические иммуномодуляторы, иммуномодуляторы на основе цитокинов. На сегодняшний день единственным иммуномодулирующим средством, рекомендованным европейским руководством по лечению дерматологических болезней, является инозин пранобекс, что указывает не только на особенности механизма его действия, но и на клиническую значимость этого лекарственного препарата [16].
Возможности применения препарата инозин пранобекс
Инозин пранобекс (Изопринозин), лекарственный препарат, сочетающий отчетливые иммуномодулирующие свойства с противовирусной активностью, был разработан компанией «Newport Pharmaceutical».
По химическому строению инозин пранобекс является комплексным синтетическим препаратом, представляющим собой молекулярный комплекс, включающий инозин (гипоксантин-рибозид): пара-ацетиламинобензойная кислота (ацидобен): N,N-диметиламино-2-пропанол (димепранол)=1:3:3 комплекс.
Изопринозин относят к классу иммунофармакологических (иммунотропных) лекарственных препаратов, к группе иммуномодуляторов. Его основное действие – иммуномодулирующее, проявляется в восстановлении сниженной функции важнейших клеток иммунной системы – Т-лимфоцитов и моноцитов периферической крови. Следует отметить, что по физико-химическим свойствам препарат отличается от индивидуальных компонентов, образующих его структуру, что определяет различия в их фармакодинамике и фармакокинетике. Он более растворим, чем инозин, что улучшает его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и обладает заметно более высокой биологической активностью [8].
В клинических исследованиях препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета за счет повышения активности Th1-клеточного типа реакций, которые запускают созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, потенцируют лимфопролиферативные реакции в ответ на действие митогенов или клеток, активированных антигенами [7]. Кроме того, Изопринозин оказывает модулирующее влияние на цитотоксические эффекты Т-лимфоцитов и клеток – природных киллеров (NK-клеток), функции субпопуляций Т8-супрессоров и Т4-хелперов, повышает формирование на их плазматических мембранах поверхностных маркеров иммуноглобулина G и комплемента, нормализует соотношение между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, что рассматривается как восстановление иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Действие препарата сопровождается повышением продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками, в частности, увеличивается образование интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-2, образование рецепторов к ИЛ-2. Его важными свойствами являются увеличение секреции эндогенного интерферона-γ, а также снижение биосинтеза ИЛ-4. Имеются данные о том, что Изопринозин потенцирует хемотаксис и фагоцитирующую активность нейтрофилов, моноцитов и макрофагальных клеток [9].
Молекулярные механизмы действия Изопринозина, в т.ч. определяющие противовирусные свойства, включают усиление подавленного/сниженного синтеза мРНК в лимфоцитах и осуществление в этих клетках процессов трансляции. Кроме того, Изопринозин в высоких концентрациях способен ингибировать активность цГМФ-фосфодиэстеразы. Указанные механизмы определяют противовирусную активность препарата, которая носит неспецифический характер и установлена в отношении значительного числа вирусов – простого герпеса I и II типов, герпеса Zoster, вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса и др. [10].
Изопринозин относится к малотоксичным веществам и в этом отношении имеет преимущества перед другими синтетическими иммуномодулирующими средствами с противовирусной активностью. Фармакокинетика Изопринозина определяется строением и свойствами образующих его молекулу компонентов [11].
Препарат не обладает аллергизирующими, мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксическими свойствами. Разрешен к применению детям и взрослым [12].
В медицинской практике Изопринозин начал применяться с 1973 г. в США, а с 1978 г. – в странах Европейского Союза. Под различными торговыми названиями препарат зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных и иммунодефицитных заболеваний, всего по 22 показаниям.
В Российской Федерации Изопринозин («Тева Фармацевтические предприятия Лтд.») был зарегистрирован в 1997 г.
Клинические исследования продемонстрировали хорошую переносимость Изопринозина. Побочные эффекты при его применении проявляются редко и представлены главным образом головными болями, тяжестью в области желудка, приливами жара. В отдельных случаях зарегистрировано небольшое повышение уровня мочевой кислоты в крови. Побочные эффекты устраняются при прекращении применения препарата [13].
Согласно инструкции по медицинскому применению Изопринозина, утвержденной Минздравсоцразвития РФ, показаниями к его применению в нашей стране является лечение гриппа и других ОРВИ; инфекции, вызванные вирусом герпеса 1-го, 2 и 3-го и 4-го типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна–Барр; цитомегаловирусная инфекция; корь тяжелого течения; папилломавирусная инфекция: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки; контагиозный моллюск. Противопоказания к применению Изопринозина: повышенная чувствительность к компонентам препарата; подагра; мочекаменная болезнь; аритмии, хроническая почечная недостаточность; детский возраст до 3 лет (масса тела до 15–20 кг) [10, 19].
В ряде рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований установлена высокая эффективность применения Изопринозина в лечении инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса. Монотерапия в дозах 3–4 г/сут как короткими курсами (5–10 дней) до исчезновения симптомов заболевания, в бессимптомный период – по 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней для уменьшения числа рецидивов [19]. Длительный прием на протяжении 6 месяцев в непрерывном режиме ведет к сокращению сроков острого периода, предупреждает повторные обострения в течение 12–24 месяцев [14]. При этом действие Изопринозина достоверно отличается от плацебо и по эффективности сопоставимо с действием противовирусного препарата ацикловир. Также выявлено, что препарат оказывает терапевтическое и профилактическое действия на ряд пациентов с герпетической инфекцией, устойчивой к терапии традиционными противовирусными препаратами [8].
Клинические исследования, посвященные моно- и комбинированной терапии Изопринозином кондилом наружных половых органов у мужчин и женщин (остроконечных, вульвовагинальных и эндоцервикальных кондилом, ассоциированных с ВПЧ), указывают на его 100%-ную эффективность, что связано с воздействием препарата на ВПЧ не только в труднодоступных для хирургического или лазерного воздействия участках локализации кондилом, но и в нервных ганглиях.
В острую фазу Изопринозин назначают по 50 мг/кг массы тела больного (6–8 таблеток в сутки, разделенных на 3–4 приема) в течение 14–28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц [11, 15, 19].
Изопринозин был изучен клинически и при обычных бородавках на руках и лице, плоских бородавках стопы. Установлено, что при использовании препарата в дозе 50 мг/кг/сут в течение от 7 до 60 дней (до очищения кожи от бородавок) его применение сопровождалось уменьшением либо отпадением бородавок указанных типов и очищением кожи. В рамках исследований было установлено также повышение в периферической крови числа Т-хелперов – CD4-лимфоцитов – и повышение соотношения клеток CD4/CD8-хелперов, подавляющих цитотоксические клетки иммунной системы [16].
Проведено клиническое изучение эффективности Изопринозина (50 мг/кг/сут) при папилломах гортани/голосовых связок (фиброзного типа) в комбинации с хирургическим удалением (лазерная хирургия) последних. Установлено, что прием препарата в течение 2 дней до операции и в течение последующих 8 дней сопровождается достоверным уменьшением частоты осложнений лазерной терапии, отсутствием кровотечения при выполнении операции, отсутствием или в незначительной степени выраженным отеком тканей гортани, устранением необходимости трахеотомии и улучшением голоса и речи пациентов после операции, а также снижением частоты рецидивов заболевания. Дополнительными результатами применения Изопринозина в комбинации с оперативным лечением являются упрощение и бóльшая эффективность оперативного удаления папиллом гортани [16]. Имеются данные, свидетельствующие об эффективном применении препарата детьми и взрослыми при лечении передающегося половым и бытовым путями инфекционного заболевания – контагиозного моллюска. Использование Изопринозина в дозе 50 мг/кг/сут в течение 10 дней как в монотерапии, так и в комбинации со стандартными методами наружной терапии приводит к разрешению кожных высыпаний как в острых, так и в хронических случаях заболевания. Эффективность терапии достигает более 75% [17].
Заключение
Таким образом, ВПЧ-ассоцииро-ванные заболевания гениталий являются широко распространенным видом патологии, имеющим большую медико-социальную значимость из-за высокого риска развития неопластических процессов, прежде всего РШМ. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе ВПЧ-ассоциированных заболеваний и обусловленных ими вторичных иммунодефицитов, что позволило включить иммуномодулирующие лекарственные средства в арсенал терапевтических мероприятий при данных заболеваниях [18]. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что Изопринозин является препаратом, обладающим иммуномодулирующей активностью и неспецифическими противовирусными свойствами, показаниями к применению которого является ряд вирусных и иммунодефицитных заболеваний, в т.ч. ВПЧ-ассоциированных, и в гинекологической практике.
