Одной из глобальных проблем современной инфектологии является феномен “новых и возвращающихся инфекций” [1]. К числу новых возбудителей, роль которых в патологии человека была установлена относительно недавно, относится Clostridium difficile. Хотя сам микроб впервые был изолирован из кишечника новорожденных детей и описан Hall I.C. и O’Toole E. еще в 1935 г. [2], из-за “необычной трудности” культивирования (что, собственно, и определило его название) детальные исследования данного микроорганизма были проведены только спустя несколько десятилетий. Но даже сейчас, когда роль C. difficile в патологии человека, казалось бы, определена, остается еще
множество вопросов в отношении этого “трудного” микроба.
множество вопросов в отношении этого “трудного” микроба.
До сих пор не совсем ясно, почему эта грамположительная, спорообразующая, облигатно анаэробная и токсинпродуцирующая бактерия, широко распространенная в окружающей среде, занимает столь узкую нишу в патологии человека, как антибиотико-ассоциированная диарея (ААД). Вполне возможно, что до сих пор существующие сложности в диагностике инфекции, вызванной C. difficile (ИКД), не позволяют оценить истинное значение данного микроорганизма в патологии человека.
Историческая справка
По современным представлениям, проблема ИКД ассоциируется с двумя клиническими состояниями – ААД и псевдомембранозным колитом (ПМК) [3]. ПМК впервые был описан в 1893 г. американским хирургом Finney J.M. у 22-летней женщины, погибшей после операции на желудке, у которой в послеоперационном периоде развилась тяжелая кровянистая диарея. На аутопсии у нее были обнаружены своеобразные “дифтеритические мембраны” [4, 5]. В доантибактериальную эру такой характер поражения кишечника, получивший в последующем название “псевдомембранозный колит” встречался достаточно редко и, как правило, был связан с тяжелыми травмами и операциями на желудочно-кишечном тракте. Внедрение в широкую клиническую практику в середине XX столетия антибактериальных препаратов (АБП) существенно повлияло на частоту встречаемости ПМК и ААД. По оценкам некоторых исследователей, в 1950-е гг. риск развития ПМК у оперированных больных составлял от14 до 27 % [6]. Первые исследования показали, что возможным возбудителем ААД и ПМК является Staphylococcus aureus [7]. С вероятной стафилококковой этиологией ААД и ПМК связан еще один весьма примечательный факт. В 1960–1970 гг., пытаясь предотвратить развитие инфекционных, в частности стафилококковых, осложнений у хирургических больных, стали широко применяться антибиотики, из которых наиболее мощным антистафилококковым действием обладал клиндамицин.Парадоксом такой практики стало возрастание частоты случаев развития ААД и ПМК у больных, получающих этот АБП. Проспективный анализ применения клиндамицина у 200 пациентов, проведенный Tedesco F.J. и соавт., показал, что ААД у них развилась в 21 % случаев, а ПМК подтвержденный эндоскопическим исследованием – в 10 % [8]. Только в конце 1970-х гг. были получены убедительные данные, свидетельствующие о важной этиологической роли C. difficile в развитии ААД и ПМК.
В 1980–1990-е гг. за рубежом был достигнут большой прогресс в изучении проблемы ИКД – были разработаны эффективные методы диагностики и лечения этих заболеваний, программы профилактики нозокомиальных случаев заражения, что создавало впечатление о контроле над ИКД, однако на рубеже нового тысячелетия как в Европе, так и Северной Америке были зарегистрированы внутрибольничные вспышки ИКД, вызванные новыми более вирулентными штаммами C. difficile [9–11].
Факторы риска развития ИКД
С момента начала изучения проблемы ИКД высказывалось множество мнений относительно факторов ее риска. На сегодняшний день общепринятыми ведущими факторами риска развития ИКД являются:
• предшествующая антибактериальная терапия;
• госпитализация;
• пожилой возраст.
• предшествующая антибактериальная терапия;
• госпитализация;
• пожилой возраст.
Предшествующая антибактериальная терапия
АБП занимают особое место в качестве фактора риска развития ИКД. Клинико-экспериментальные исследования показывают, что АБП с практически любым спектром активности могут провоцировать ИКД, однако интерпретация этих данных имеет большое практическое значение. В целом рейтинг относительных рисков развития ИКД на фоне АБП выглядит следующим образом: для клиндамицина (некогда самого значимого препарата в развитии ААД и ПМК!) относительный риск составляет 9,0, для цефалоспоринов он варьируется от 7,8 для цефаклора, до 36,2 для цефотаксима; весьма широк его диапазон и для группы β-лактамных антибиотиков: от 2,0 для пенициллина до 22,1 для ампициллинаи амоксициллина/клавуланата [12, 13]. Макролиды, тетрациклины, рифампицин, триметоприм/сульфаметоксазол, метронидазол и другие АБП гораздо реже рассматриваются как факторы риска. В последние годы меняется взгляд на роль в развитии ИКД фторхинолоновых
препаратов [14], которые в клинической практике стали применяться только с конца 1980-х гг. Риск ИКД существенно возрастает, если пациент получает повторные, длительные и/или комбинированные курсы АБП. Однако в литературе имеются описания случаев ИКД даже после однократного внутривенного введения АБП или коротких профилактических курсов антибиотиков [13]. Описаны случаи, когда ИКД возникла на фоне применения антинеопластических средств и противовирусных препаратов.
препаратов [14], которые в клинической практике стали применяться только с конца 1980-х гг. Риск ИКД существенно возрастает, если пациент получает повторные, длительные и/или комбинированные курсы АБП. Однако в литературе имеются описания случаев ИКД даже после однократного внутривенного введения АБП или коротких профилактических курсов антибиотиков [13]. Описаны случаи, когда ИКД возникла на фоне применения антинеопластических средств и противовирусных препаратов.
Госпитализация
ИКД официально признается нозокомиальной инфекцией. В этом состоит одна из особенностей данного заболевания. Хотя C. difficile является спорообразующей бактерией и споры характеризуются исключительно высокой устойчивостью к различным факторам физического, химического и др. воздействий, инфицирование людей, как правило, происходит в условиях стационаров (это при том, что споры C. difficile достаточно широко представлены и в окружающей среде). Данный факт, вероятно, объясняется тем, что именно в условиях больничной среды формируется относительно высокая концентрация спор C. difficile [15] и при наличии у пациентов нарушений микробиоценоза кишечника создаются благоприятные условиях для колонизации его слизистой оболочки метаболически активными вегетативными формами C. difficile. Наблюдения показывают, что частота колонизации кишечника C. difficile составляет среди госпитализированных больных в среднем 10–25 %,
среди лиц, находящихся в отделениях по уходу, – 4–20 %, тогда как в общей популяции людей здоровое носительство C. difficile регистрируется в 2–3 % случаев [16].
среди лиц, находящихся в отделениях по уходу, – 4–20 %, тогда как в общей популяции людей здоровое носительство C. difficile регистрируется в 2–3 % случаев [16].
В качестве потенциальных дополнительных факторов риска, связанных с госпитализацией, обсуждаются также пребывание больных в отделениях интенсивной терапии, длительность госпитализации и, возможно, тесный контакт с выделителем C. difficile [17].
Пожилой возраст
Популяционные исследования, проведенные в Швеции, показали, что лица старше 65 лет имеют заметно более высокий риск (в 20 раз) заболевания ИКД в сравнении с людьми более молодого возраста [18, 19]. Эти данные на первый взгляд несколько диссонируют с тем, что наиболее часто токсин(ы) C. difficile обнаруживают в копрофильтрате новорожденных детей (по некоторым данным, до 70 %), однако при этом у них полностью отсутствуют какие-либо клинические проявления ИКД. С возрастом частота обнаружения C. difficile и ее токсинов снижается и к концу первого года жизни уже не превышает 9 %. Новорожденные дети являются единственной возрастной группой со столь высокими
показателями колонизации кишечника C. difficile [20]. Наиболее вероятным объяснением данного феномена служит то, что у новорожденных в слизистой оболочке толстого кишечника отсутствуют высокоаффинные рецепторы к токсинам C. difficile, в силу чего они проявляют резистентность и к самому заболеванию.
показателями колонизации кишечника C. difficile [20]. Наиболее вероятным объяснением данного феномена служит то, что у новорожденных в слизистой оболочке толстого кишечника отсутствуют высокоаффинные рецепторы к токсинам C. difficile, в силу чего они проявляют резистентность и к самому заболеванию.
В качестве возможных дополнительных факторов риска также обсуждаются нехирургические желудочно-кишечные процедуры, противоязвенная терапия, слабый иммунный ответ организма на токсины C. difficile [12].
Указанные факторы риска необходимо учитывать в случае проведения дифференциального диагноза, особенно у пациентов с относительно короткой продолжительностью пребывания в стационаре. Проведенный анализ показал, что развитие диареи у пациентов, находящихся на стационарном лечении не менее трех дней и получающих АБП, вероятнее всего, этиологически связано с C. difficile, а не с другими энтеропатогенами [21]
Этиология ААД и ПМК
C. difficile считается одним из наиболее распространенных инфекционных возбудителей ААД, на долю которого приходится до четверти всех регистрируемых случаев заболевания [23]. Среди прочих возбудителей ААД обсуждаются также S. aureus, энтеротоксин-продуцирующие штаммы Clostridium perfringens, Klebsiella oxytoca, представители родов Salmonella и Candida [23], однако они не так часто
изолируются из клинических образцов испражнений. В 70 % случаев выделить возбудителей из испражнений больных ААД не удается, что дает основание полагать, что в большинстве случаев в основе ААД лежат гиперосмолярные механизмы, связанные с нарушением катаболизма углеводов индигенной микрофлоры кишечника [24]. Примечательно, что с нарастанием тяжести течения ААД удельный вес C. difficile возрастает и достигает 95–100 % среди пациентов с подтвержденным диагнозом ПМК [25].
изолируются из клинических образцов испражнений. В 70 % случаев выделить возбудителей из испражнений больных ААД не удается, что дает основание полагать, что в большинстве случаев в основе ААД лежат гиперосмолярные механизмы, связанные с нарушением катаболизма углеводов индигенной микрофлоры кишечника [24]. Примечательно, что с нарастанием тяжести течения ААД удельный вес C. difficile возрастает и достигает 95–100 % среди пациентов с подтвержденным диагнозом ПМК [25].
Клинические проявления ИКД
Хотя преимущественно ИКД ассоциируется с поражением кишечника, в литературе имеются единичные сообщения о редких экстраинтестинальных ее проявлениях [26, 27], которые рассматриваются как казуистические.
Спектр клинических проявлений ИКД варьируется в очень широком диапазоне – от бессимптомного носительства и легкого, самокупирующегося течения ААД до развития ПМК, в т. ч. и фульминантного панколита [3].
Важнейшим клиническим признаком ИКД является диарея, которая развивается вскоре после начала антибактериальной терапии. Интервал времени между началом антибактериальной терапии и появлением диарейного синдрома чаще составляет нескольких дней (от 5 до 10), но в отдельных случаяхможет пролонгироваться от 2 до 8 недель после прекращения приема АБП.
Стул, как правило, водянистый, около 10 раз в сутки; примесь крови в стуле нетипична. У больных при легком течении заболевания диарея может быть вообще единственным признаком ИКД. Более чем в 20 % случаях у больных отмечается боль в животе, которая, как правило, локализуется внизу живота и по своей интенсивности существенно уступает таковой при сальмонеллезах и шигеллезах.
Системные проявления заболевания типично выявляются у пациентов с ПМК. К их числу относятся лихорадка, лейкоцитоз, гипоальбуминемия. Повышение температуры регистрируется в 28 % случаев, лейкоцитоз – в половине случаев [29]. Повышение температуры тела, если оно происходит, обычно достигает фебрильных значений, но у отдельных пациентов лихорадка может составлять 40 °С. Количество лейкоцитов в периферической крови обычно находится в диапазоне 10–18 × 109 /л. Однако описаны наблюдения, когда при тяжелом течении ПМК количество лейкоцитов в периферическом русле достигало 50 × 109/л и более, т. е. соответствовало значениям лейкемоидной реакции. Гипоальбуминемия также относится к числу важных клинических признаков ПМК, поскольку потеря белка является патогенетически значимым звеном заболевания и происходит уже на ранних стадиях болезни [29]. На более поздних стадиях гипоальбуминемия может привести к развитию анасарки.
Клинические признаки ПМК, обусловленного C. difficile, включают:
• диарею (умеренно водянистую, безпримеси крови);
• боль в животе (как правило, умеренную, локализующуюся преимущественно внизу живота);
• повышение количества лейкоцитов в копрограмме;
• лейкоцитоз крови;
• при эндоскопическом обследовании фибринозные образования в виде“псевдомембран” на кишечной стенке, обнаруживаемые при эндоскопическом обследовании;
• утолщение стенки толстой кишки,выявляемое при компьютерной томографии.
• диарею (умеренно водянистую, безпримеси крови);
• боль в животе (как правило, умеренную, локализующуюся преимущественно внизу живота);
• повышение количества лейкоцитов в копрограмме;
• лейкоцитоз крови;
• при эндоскопическом обследовании фибринозные образования в виде“псевдомембран” на кишечной стенке, обнаруживаемые при эндоскопическом обследовании;
• утолщение стенки толстой кишки,выявляемое при компьютерной томографии.
Тяжесть течения заболевания определяется выраженностью интоксикационного синдрома, обезвоживаниеморганизма, потерей альбумина, чтоможет привести к развитию паралитической непроходимости кишечника и вконечном итоге – развитию токсичногомегаколона (что следует рассматривать как осложнение ПМК).
Клинические наблюдения показывают, что в редких случаях у больных с тяжелым течением ПМК диарея можетотсутствовать, что может существенно затруднить проведение дифференциального диагноза. Отсутствие диарейного синдрома в таких случаях бывает обусловлено развитием паралитической непроходимости кишечника. Такой вариант течения заболевания в большей степени типичен для пациентов в послеоперационном периоде, получающих наркотические анальгетики.
Диагностика ИКД
Клинические признаки позволяютлишь заподозрить ИКД, однако верификация диагноза возможна толькос помощью лабораторных методов исследования.
Стандартным диагностическим тестом является исследование копрофильтрата на наличие токсинов (А и В) C. difficile. Одним из наиболее чувствительных тестов считается цитотоксический, позволяющий определять присутствие токсинов C. difficile в пикограммовых значениях (чувствительность и специфичность – 98 и 99 % соответственно). Серьезным недостатком, ограничивающим использование данного теста, является его техническая сложность и длительность проведения анализа, составляющая, как правило, 24–48 часов.
В клинической практике наиболее широкое использование получили тестсистемы на основе иммуноферментного метода для обнаружения токсинов C. difficile, чувствительность которых в сравнении с цитотоксическим тестом составляет лишь 70 %–80 % [30]. Исследование копрокультуры на C. difficile в настоящее время широко не используется в рутинной практике, хотя и заслуженно считается самым чувствительным тестом. Важнейшим недостатком данного исследования считается даже не его длительность, которая составляет от 24 до 48 часов, а то, что оно не позволяет дифференцировать токсигенные и нетоксигенные штаммы C. difficile.
На рынке также имеются иммунохро-матографические и иммуноферментные экспресс-тесты, позволяющие получать результат в течение часа, однако они характеризуются более низкой чувствительностью, а некоторые тесты основаны на обнаружении только токсина А. Данный факт оказался весьма существенным для клинической практики, поскольку были описаны случаи ИКД, вызванные мутантными штаммами C. difficile, которые вырабатывали токсин В и не вырабатывали, соответственно, токсин А. Длительное время считалось, что специфичность поражения слизистой оболочки толстой кишки при ПМК обусловлена действием исключительно токсина А.
Продолжает привлекать внимание исследователей тест на обнаружение общего антигена, известный также как глютамат-дегидрогеназный (ГДГ) тест. В недавно проведенных исследованиях было показано, что его чувствительность достигает 96–100 % [31]. Столь высокий показатель нивелируется тем, что некоторые другие возбудители также способны продуцировать ГДГ. В связи с этим о специфичности данного исследования не следует говорить. С учетом невысокой стоимости его нишей применения следует считать скрининговые экспресс-исследования. Выявленные же положительные ГДГ-положительные пробы следует целенаправленно исследовать на ИКД более специфическими тестами.
Не менее важное значение в клинической диагностике ИКД имеют методы, позволяющие визуализировать как вовлеченность в процесс толстой кишки, так и характер ее поражения. К числу таких исследований относятся эндоскопические методы и компьютерная томография брюшной полости.
Из эндоскопических методов болеепредпочтительным является колоноскопия, позволяющая осматривать слизистую оболочку толстой кишки на большем протяжении, чем сигмоидоскопия.Следует помнить, что в трети случаев характерные для ПМК поражения могут
локализоваться в правой половине толстой кишки.
По эндоскопическим признакам поражение слизистой оболочки толстой кишки при ИКД может быть катаральным, эрозивно-геморрагическим и псевдомембранозным. Псевдомембранозное поражение толстой кишки представляет собой очаговые, нередко сливающиеся изменения (крайне редко возможно тотальное поражение) в виде небольших серо-желтых возвышающихся бляшек (псевдомембран) над участками эрозий на фоне выраженного отека и гиперемии слизистой оболочки с очагами некроза, что рассматривается как типичный признак ПМК (но не патогномоничный для ИКД). Гистологическое исследование показывает, что псевдомембраны состоят из эпителиального детрита, фибрина, слизи, нейтрофильных инфильтратов.
Важными диагностическими признаками ПМК при компьютерной томографии брюшной полости являются:неравномерное утолщение слизистойоболочки толстой кишки до 10–15 мм,сужение просвета кишечника преимущественно в дистальном отделе, наличие в брюшной полости асцитическойжидкости [32].
Лечение
Тактика ведения пациентов с ИКДвключает несколько основополагающих принципов.
Во-первых, целесообразно (по возможности, если позволяет само заболевание и тяжесть его течения) отменитьпредшествующую развитию ИКД антибактериальную терапию.
Во-вторых, показано назначение АБП, к которым чувствительна C. difficile. К числу таких препаратов относятся метронидазол и ванкомицин. Поскольку C. difficile не обладают инвазивными свойствами, терапевтическую концентрацию АБП необходимо создавать в просвете кишечника, что подразумевает оральный прием препаратов (см. таблицу).
При пероральном приеме метронидазол, как показывают исследования, в т. ч. последних лет [33], в большинстве случаев эквивалентен ванкомицину, который более предпочтителен при тяжелом течении ПМК. Курс лечения антибиотиками составляет 10 дней. В случаях невозможности перорального приема препаратов их вводят через назогастральный зонд. В редких случаях при тяжелом течении ПМК возможно комбинированное назначение ванкомицина и метронидазола.
Базисная антибактериальная терапия способствует достаточно быстрому купированию клинических проявлений заболевания. Снижение температуры тела наступает, как правило, уже в течение 24–48 часов, а нормализация частоты и характера стула происходит на 1–13-й день (в среднем 4–5 дней).
Недостатком любой схемы АБП является невозможность санации слизистойоболочки кишечника от спор C. difficile,в силу чего возможен риск развития обострений. Пролонгация курса антибактеритальной терапии также не снижаетриск развития обострений. Риск развития обострений при использованииметронидазола составляет 5–16 %, а ванкомицина – 15–33 % [5, 7]. У 2–5 %
больных отмечены множественныерецидивы.
больных отмечены множественныерецидивы.
Лечение больных с рецидивами ИКДпредставляет большую сложность.Использование АБП способствует только ускоренному купированию остройфазы заболевания, тогда как споры,сохраняясь в кишечнике, создают угрозурецидивов. К сожалению, на сегодняне существует достаточно надежных иэффективных схем лечения больных смножественными рецидивами ИКД.Как средство санации организма от спор C. difficile высокую эффективность демонстрируют пробиотики [34].
В-третьих, больные должны получать адекватную патогенетическую терапию, включающую восстановление водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса, проведение дезинтоксикационной терапии, назначение холестирамина.
В-четвертых, в последнее время большое внимание уделяется проведениюиммуномодулирующей терапии, которая не только способствует сокращениюдлительности заболевания, но и предотвращает развитие рецидивов.
Заключение
Необходимо еще раз подчеркнуть актуальность проблемы ИКД на современном этапе для клинической медицины. В Российской Федерации АБП продолжают оставаться столь же доступными, как и комплексные витаминные препараты. По данным аналитической компании российского фармацевтического рынка RMBC, наиболее продаваемыми у нас препаратами продолжают оставаться именно АБП [35]. Согласно некоторым социологическим исследованиям, до 20 % больных с лихорадками без рекомендаций врачей начинают самостоятельно принимать АБП. Все это создает “благоприятные условия” для возникновения заболеваний, вызванных C. difficile. К сожалению, пока в отечественном здравоохранении проблема ИКД не получила должного внимания и не поднята до ранга национальной программы. Наиболее вероятно, что острота этой проблемы притупляется тем, что ее клинико-патогенетические и эпидемиологические аспекты нередко подменяются проблемой дисбиоза, который в данном случае выступает лишь как фоновое состояние.
