ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Изменение факторов врожденного иммунитета у детей с муковисцидозом

Сергиенко Д.Ф., Башкина О.А., Галимзянов Х.М.

Целью исследования явилось определение ключевых факторов врожденного иммунитета у 118 детей с муковисцидозом (МВ). У больных МВ определены выраженные изменения показателей врожденного иммунитета как в сыворотке крови, так и на уровне слизистой оболочки. При хроническом высеве из бронхиального дерева Pseudomonas aeruginosa и/или Staphylococcus аureus уровни бактерицидной и лизоцимной активности сыворотки крови, С5а компонента комплемента могут рассматриваться как маркеры воспаления и служить дополнительными лабораторными критериями диагностики фазы бронхолегочного процесса. При обострении бронхолегочного процесса у детей с Burkholderia cepacia наблюдается анергия факторов врожденного иммунитета, что резко повышает риск септических осложнений.

Ключевые слова

муковисцидоз
дети
лизоцим
комплемент
врожденный иммунитет

Муковисцидоз (МВ, кистофиброз поджелудочной железы) – наиболее частое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), характеризующееся клиническим полиморфизмом [1, 2]. В результате исследований последних лет обнаружено, что хронический воспалительный процесс при МВ поддерживается за счет дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, а именно интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 [2, 3, 5–7]. Специфические иммунологические реакции протекают на фоне обязательного, быстроразвивающегося неспецифического адаптационного механизма, и между этими процессами существует тесная связь, благодаря чему рассматриваться они должны как единое целое [4]. В связи с этим несомненный интерес представляет углубленное изучение врожденных детоксицирующих систем организма у больных, страдающих МВ, в частности системы лизоцима, комплемента и бактерицидной активности сыворотки крови (БАСК).

Исследования, расширяющие представления о состоянии врожденного иммунитета у детей с МВ с учетом особенностей инфекционного агента в бронхиальном дереве, позволят, с одной стороны, прогнозировать дальнейшее течение заболевания, с другой – будут способствовать созданию новых иммунокорригирующих реабилитационных программ у данной категории больных.

Цель настоящего исследования состояла в изучении динамики показателей факторов врожденного иммунитета (БАСК, лизоцимная активность сыворотки крови и секрета ротовой полости, концентрация компонентов комплемента С3 и С5а в сыворотке крови) при МВ у детей с учетом характера возбудителя в бронхиальном дереве и фазы заболевания.

Материал и методы

В исследование были включены 102 ребенка с диагнозом МВ в возрасте от 1,5 месяцев до 18 лет, находившихся на лечении в отделении медицинской генетики Детской республиканской клинической больницы Москвы. Во всех случаях наблюдений (100 %) имела место смешанная форма МВ. Распределение по полу: девочек – 79 человек, мальчиков – 39, что в процентном соотношении составило 65,7 и 34,3 % соответственно.

В зависимости от выявленного доминирующего микробного возбудителя больные были разделены на три группы. Первую составили пациенты, у которых преобладающим микробным агентом, обусловливающим инфекционный процесс в бронхолегочной системе, являлась синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), – 52 ребенка (50,9 %). У пациентов второй группы выявлен хронический высев в мокроте Burkholderia cepacia – 27 детей (26,5 %). Третья группа была представлена детьми с МВ, у которых инфекционный процесс индуцировался Staphylococcus аureus (23 ребенка – 23,6 %).

Каждая из этих трех групп дополнительно была подразделена на подгруппы в соответствии фазой воспалительного процесса (обострение и ремиссия).

У всех пациентов помимо стандартизированных клинико-лабораторных исследований определялись бактерицидная активность сыворотки крови (БАСК), активность лизоцима в сыворотке крови (АЛС) и в секрете ротовой

полости (АЛР), сывороточная концентрация основных компонентов комплемента – С3 и С5а. Определение АЛС и АЛР проводилось автоматизированным микро-, БАСК – фотонефелометрическим методами. Содержание С3 и С5а в сыворотке крови изучали с помощью коммерческого иммуноферментного набора (“Цитокин”, С.-Петербург).

В контрольную группу для иммунологических исследований вошли 20 практически здоровых детей того же возраста, не болевших ОРЗ в течение последних 2 месяцев перед обследованием.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ “Statistica 6.0”.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Астраханской государственной медицинской академии.

Результаты

В ходе исследования выявлено, что у больных МВ с хронической колонизацией бронхиального дерева P. aeruginosa во время обострения бронхолегочного процесса наблюдается достоверное повышение уровня БАСК по сравнению с периодом ремиссии (58,4 ± 5,6 и 35,7 ± 2,6 % соответственно; р = 0,016). Нарастание БАСК обусловлено повышением концентрации лизоцима в сыворотке крови, а также С3- и
С5а-компонентов комплемента, реализующих основной путь активации и хемотаксический эффект нейтрофилов. Эти изменения вызваны повышением антигенной нагрузки вследствие повышения в бронхолегочном тракте титра возбудителя. В период ремиссии наблюдалось снижение напряженности факторов врожденного иммунитета, однако показатели БАСК и компонентов комплемента сохраняли повышенную активность по сравнению с контрольной группой (р < 0,05), что обусловлено хроническим воспалительным процессом и невозможностью элиминации возбудителя (табл. 1).

Таблица 1. Состояние факторов врожденного иммунитета у больных МВ при колонизации P. aeruginosa.

Несмотря на повышение АЛС, уровень АЛР даже с учетом тенденции к повышению во время обострения бронхолегочного процесса не достигает показателей контрольной группы (29,2 ± 2,1 и 37,8 ± 2,1 мкг/мл соответственно р = 0,0024; табл. 1). По-видимому, это связано с увеличением количества эмигрировавших нейтрофилов, их распадом, повышением уровня рибонуклеаз, тормозящих синтез белка в клетке и снижающих антибактериальную активность лизоцима. Снижение уровня лизоцима в слюне может быть также связанным с его поглощением в результате повышенной проницаемости тканей при воспалении. Необходимо помнить и о природе антилизоцимальной активности микроорганизма. Таким образом, причин, приводящих к снижению уровня мурамидазы много, однако установить главную крайне сложно. В то же время постоянно сниженная АЛР может способствовать персистированию микроорганизма в дыхательных путях и обсеменению желудочно-
кишечного тракта.

У детей с хронической колонизацией в бронхиальном дереве B. cepacia, несмотря на выраженный воспалительный процесс, тяжелое или очень тяжелое состояние, наблюдалась анергия факторов врожденного иммунитета. Уровни АЛС, С3-компонента комплемента не отличались от показателей контрольной группы, а уровень бактерицидной активности сыворотки крови, как и АЛР, был снижен почти вдвое (табл. 2).

Таблица 2. Состояние факторов врожденного иммунитета у больных МВ при колонизации B. сepacia.

В условиях дефицита ключевых факторов врожденного иммунитета антигенная нагрузка сопровождается избыточным накоплением повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов, способных приводить к повреждению морфологических структур органа. Снижение показателей неспецифической защиты в период обострения отражает глубокие нарушения в системе иммунитета и служит неблагоприятным прогностическим признаком, а также свидетельствует о высокой вероятности септических осложнений.

Клиническим подтверждением этого служат множественные гнойные очаги в паренхиматозных органах при патологоанатомическом исследовании у ребенка, погибшего от «cepaciaсиндрома» в РДКБ весной 2008 г.

Таблица 3. Состояние факторов врожденного иммунитета у больных МВ при колонизации S. аureus.

При колонизации респираторного тракта больных МВ S. aureus в период обострения наблюдается активация БАСК, лизоцима сыворотки, компонентов комплемента на фоне умеренного снижения АЛР. В период ремиссии показатели стремятся к нормативным показателям за исключением С5а-компонента комплемента (табл. 3). Незначительное снижение мурамидазы на уровне слизистых оболочек в сочетании с умеренной активностью комплемента при хроническом высеве S. aureus по сравнению с колонизацией грамотрицательной флорой гарантирует относительную морфологическую сохранность легких, что подтверждается нормальными показателями функции внешнего дыхания по данным спирографии (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – 85,9 ± 2,7 %; форсированная жизненная емкость легких – 89,4 ± 3,7 %).

Заключение

Таким образом, можно утверждать, что у больных МВ имеют место выраженные изменения показателей врожденного иммунитета как в сыворотке крови, так и на уровне слизистой оболочки, причем наиболее выраженные – у пациентов с хронической колонизацией бронхиального дерева грамотрицательной микрофлорой. Однако наиболее “грозным” возбудителем, способным приводить к выраженной анергии неспецифической резистентности независимо от длительности колонизации, является B. cepacia. Полученные результаты исследования могут способствовать обоснованию и разработке новых иммунокорригирующих и реабилитационных программ у больных МВ, в частности, с использованием лизоцимсодержащих препаратов, что должно приводить к повышению эффективности антибактериальной терапии, снижению резистентности возбудителя, уменьшению количества обострений хронического бронхолегочного процесса и улучшению состояния здоровья пациентов с МВ.

Список литературы

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. Муковисцидоз: современные достижения и актуальные проблемы. М., 2008. 104 с.
2. Певницкий Л.А., Пухальский А.Л., Капранов Н.И. Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей //Вестник РАМН. 2000. № 5. C. 40–46.
3. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская Д.Д. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом //Пульмонология. 2006. Приложение. С. 81–83.
4. Никулина Б.А. Иммунологический статус и методы его оценки. М., 2008. 457 с.
5. Berger M, Sorensen R, Tosi M, et al. Complement receptor exspression on neutrophils at an inflammatory site the pseudomonasinfected lung in cystic fibrosis. Clin Invest 1989;84(1):1303–12.
6. Huhn R, Pennline K, Radwanski E. Effects of single intravenous doses of recombinant human interleukin-10 on subsets of circulating leukocytes in humans. Immunopharmacology 1999;41(4): 109–17.
7. Koch C. Early infection and progression of Cystic Fibrosis Lung Disease. Pediatric Pulmonology 2002;34(3):232–36.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.