Актуальность проблемы
На течение артериальной гипертензии (АГ) оказывают влияние как внешние, так внутренние факторы. Часто АГ ассоциируется с метаболическими нарушениями: ожирением, в т.ч. абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и др. [6]. По данным литературы, при АГ чаще встречается дислипидемия с повышением уровня атерогенных фракций липидов [13]. До сих пор АГ остается одной из самых распространенных патологий в популяции, внося вклад в структуру инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Последние исследования подтвердили прогностическую ценность жесткости артерий в разных когортах больных. Спектр сосудистых нарушений при АГ шире и включает неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением их демпфирующей функции с изменением постнагрузки левого желудочка и коронарной перфузии.
Сердечно-сосудистые осложнения являются не только результатом различных взаимосвязанных процессов, именуемых атеросклерозом и артериосклерозом, эндотелиальной дисфункцией, но и, как показали многочисленные исследования, структурно-функциональной перестройкой отделов сердца, также способной ухудшить прогноз течения основного заболевания и повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [4, 12, 15, 30].
В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия, регулирующего равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в т.ч. и при АГ [11, 14, 29]. Возможно, эндотелиальная дисфункция в сочетании с имеющимися факторами риска сердечно-сосудистой патологии способствует ее развитию и прогрессированию. Ряд исследователей полагают, что снижение функции эндотелия может предопределять неблагоприятный исход кардиоваскулярной патологии [2, 7, 17, 28].
Несмотря на то что в настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении сердечно-сосудистой системы при ряде патологических состояний, исследования этих процессов на молодых женщинах с дислипидемией, страдающих АГ в различные периоды «гормональной» жизни, малочисленны. Вместе с тем изучение этих вопросов имеет несомненный интерес, т.к. позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ в позднем фертильном периоде с целью предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений в менопаузе.
Снижение уровня эстрогенов у женщин в поздний фертильный период приводит к развитию метаболических нарушений. Эстрогены оказывают защитное влияние на липидный обмен. Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание липопротеидов плазмы крови: уменьшение фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), увеличение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и холестерина (Грацианский Н.А., 1994; Walsh et al., 1991; Samsioe, 1993; Chow, 1995). Благодаря эстрогенам ингибируются процессы захвата и деградации холестерина в сосудистой стенке (Hough, Zilversmit, 1986; Haarbo et al., 1991; Wagner et al., 1991; Clarkson et al., 1994). За счет эстрогенов повышается продукция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что сопровождается повышением уровня триглицеридов в крови, снижается содержание ЛПНП путем увеличения числа печеночных рецепторов к ЛПНП, что в последующем ведет к усилению их катаболизма. Эстрогены тормозят активность печеночной триглицеридлипазы, что ведет к повышению уровня ЛПВП из-за задержки их клиренса [1, 23].
Антигипертензивная терапия существенно снижает риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин [3, 9]. Однако большинство работ, касающихся проблем АГ у женщин, охватывают в основном постменопаузальный период [10, 16], уделяя значительно меньше внимания доклимактерическому периоду. Крайне мало данных, позволяющих выработать стандарты в отношении диагностики и лечения АГ у женщин с дислипидемией в этом периоде. Имеющиеся в литературе сведения о течении АГ в пери- и постменопаузальном периодах не однозначны в вопросах взаимосвязи с уровнем половых гормонов крови и дислипидемией, в то время как существует единое мнение об усилении проявлений АГ у женщин в этом возрасте.
В настоящее время в распоряжении врача имеется масса фармакологических средств, при длительном лечении вызывающих снижение показателей АД, обратное развитие гипертрофии левого желудочка, эндотелиальной дисфункции периферических артерий [20, 24]. Нам представляется обоснованной попытка применения Мертенила и Экватора, оказывающая влияние на уровень АД, процесс ремоделирования сосудистого русла и левых камер сердца, дисфункцию эндотелия и приводящая к регрессу АГ.
Материал и методы исследования
В исследование на условиях добровольного информированного согласия и в соответствии с принятыми этическими нормами были включены 47 женщин с АГ II стадии в позднем фертильном периоде (ПФП) в возрасте 35,0 ± 2,6 года с изменением ритма и характера менструаций, снижением уровня эстрадиола (среднее значение – 0,34 ± 0,04 пкг/мл) и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови (среднее значение – 17,84 ± 1,15 МЕ/мл). Показатели липидного обмена были следующими: уровень общего холестерина – 5,44 ± 1,51 ммоль/л, холестерина ЛПНП – 4,2 ± 1,7, холестерина ЛПВП – 1,32 ± 1,59, триглицеридов – 1,70 ± 1,51 ммоль/л, коэффициента атерогенности – 4,11 ± 1,39.
Длительность заболевания АГ составила в среднем 3,9–1,9 года. Средний уровень систолического АД – 149,37 ± 8,81 и средний уровень диастолического АД – 99,2 ± 9,76 мм рт. ст.
В исследование не вошли пациентки с ИБС, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, реноваскулярной патологией. От всех женщин собран полный анамнез, проводилось обязательное обследование, включившее маммографию, УЗИ органов малого таза, взятие мазков, в т.ч. на онкоцитологию. Контроль состояния больных, измерение АД по методу Короткова в положении сидя трижды с фиксацией в протоколе среднего показания, подсчет ЧСС аускультативно, пульса, регистрация ЭКГ проведены до лечения, во время и через 4–6 месяцев после лечения. Дополнительно женщины вели дневники, в которых фиксировали значения АД и ЧСС утром и вечером.
Пациентки были разделены на две группы «слепым» методом. Первая группа (23 женщины) получала Экватор (лизиноприл 10 мг и амлодипин 5 мг) в течение 6 месяцев. Вторая группа (24 женщины) получала терапию Экватором и Мертенилом в дозе 10 мг в сутки в течение 4 месяцев. За критерий эффективности антигиперетензивной терапии по клиническому АД принимали снижение клинического ДАД на 10 %, или на 10 мм рт. ст., и клинического САД на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем клинического АД на фоне терапии считалось достижение АД менее 140/90 мм рт. ст.
Для оценки структурно-функционального состояния сосудистого русла у пациенток с АГ в период пременопаузы до и после лечения выполнено дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) на аппарате «Acuson 128 XP/10» (фирма Acuson, США). При сканировании ОСА измеряли толщину комплекса интима-медиа на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации по задней стенке. Артериальное давление на плечевой артерии измеряли дважды по стандартной методике, в расчет принимали среднее САД и ДАД и пульсовое давление (ПД) по двум измерениям. В М-режиме с синхронной записью ЭКГ измеряли просвет ОСА в систолу и диастолу. Для сравнения между группами использовали среднее значение, равное половине суммы систолического и диастолического диаметров. Для оценки эластичности ОСА использован коэффициент растяжимости (КР) и индекс жесткости (ИЖ). Коэффициент растяжимости рассчитан по формуле КР = 2 х ∆Д/∆ ПД/Д{10‾³ кПа}, где Д – диаметр артерии, ∆Д – изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла, ∆ ПД – пульсовое артериальное давление. Индекс жесткости был рассчитан по формуле ИЖ = log(САД/ДАД) // (∆Д/Д), где Д – диаметр артерии, ∆Д – изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла. Из гемодинамических параметров внутрисосудистого кровотока анализировали максимальную систолическую скорость кровотока (см/с), индекс резистентности (ЕД).
Статистическая и математическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Данные представлены в виде средних арифметических величин и стандартного отклонения. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты
От пациенток обеих групп с АГ в ПФП хороший антигипертензивный эффект был получен через 10–14 дней и удерживался на протяжении 6 месяцев (р < 0,001) (табл. 1).
Сравнительный анализ параметров структурно-функционального состояния сосудистого русла женщин с АГ и дислипидемией в ПФП до и после лечения Экватором и Экватором + Мертенилом представлен в табл. 2, 3.
При сравнительном анализе диаметра сонных артерий женщин с АГ и дислипидемией в ПФП после лечения наблюдалась нормализация среднего диаметра сонных артерий у принимавших Экватор и Мертенил (р < 0,05). Скорость кровотока ОСА также оказалась достоверно выше после лечения во второй группе (р < 0,05). Индекс резистивности оказался достоверно ниже у пациенток второй группы, получавших Экватор и Мертенил, после лечения (р < 0,001). Эластические свойства стенки сонной артерии улучшились после лечения, показатель индекса жесткости оказался достоверно ниже после лечения у пациенток второй группы (р < 0,001). Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии комбинированной терапии Экватором и Мертенилом на улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП со сниженным уровнем эстрадиола (р < 0,001) по сравнению с группой, получавшей только Экватор.
Крупные артерии выполняют в организме две основные функции: демпфирующую и транспортную, изменения стенки сосудов при АГ приводят к нарушению демпфирующей функции сосудов, способствуя увеличению пульсового давления и постнагрузки сердца [8]. Упругость сосудистой стенки определяется эластиновыми волокнами межклеточного матрикса, а прочность и жесткость – коллагеновыми [19, 21]. Повышение давления при АГ у женщин с дислипидемией в ПФП с эстрогенодефицитом вызывает изменение соотношения волокон при росте их общей концентрации в сосудистой стенке. В результате стенка сосуда становится жестче и для ее нормального функционирования требуется более высокое давление, чем прежде. Замыкается циклический процесс, потенцирующий дальнейшее прогрессирование заболевания. Согласно формуле Хагена–Пуазейля, небольшое увеличение радиуса сосуда приводит к значительному снижению скорости кровотока, обеспечивает оптимальные условия доставки прокоагулянтных факторов к заинтересованному участку сосудистой стенки и способствует развитию межмолекулярного взаимодействия, агрегации и адгезии форменных элементов и таким образом – к прогрессированию атеросклероза [12, 15, 22, 25].
В настоящем исследовании наблюдалось расширение просвета ОСА до лечения и связанное с расширением просвета сосуда снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода, без гемодинамически значимых стенозов у пациенток, страдающих АГ с дислипидемией в ПФП и с нарушением статуса половых гормонов, что свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях стенки в виде более выраженного артериолосклероза. Под влиянием терапии Экватором и Мертенилом наблюдалось улучшение эластичности стенки ОСА и снижение ее жесткости у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП с измененным уровнем гормонов.
Изменение показателей функции эндотелия по данным пробы постокклюзионной реактивной гиперемии у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП под влиянием терапии Экватором и терапии Экватором и Мертенилом
Наличие поражения органов мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, позволяет предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП с гипоэстрогенемией.
Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимает дисфункция эндотелия. Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации гладко-мышечных клеток, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. Основными причинами повреждения эндотелия служат факторы риска атеросклероза: артериальная гипертензия, курение и повышенный уровень холестерина ЛПНП в плазме крови. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительной оксидации, играют важнейшую роль в развитии дисфункции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса. Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными моноцитами и макрофагами процессов перекисного окисления ЛПНП. Модифицированные липопротеиды и цитокины уменьшают образование эндотелиальной NO-синтетазы. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию ГМК, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови.
Как видно из данных, представленных в табл. 4–6, при проведении пробы постокклюзионной реактивной гиперемии для пациенток, страдающих АГ и дислипидемией в ПФП, характерно увеличение показателей прироста диаметра плечевой артерии, более выраженное у женщин, принимающих терапию Экватором и Мертенилом, у которых процент дилатации плечевой артерии (ПА) оказался достоверно выше после лечения (р < 0,001).
При этом следует отметить, что у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП и эстрогенодефицитом при проведении пробы реактивной гиперемии на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия ПА в каждом втором случае (в 46,7 %) выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, для которого характерно отсутствие реакции в течение 2 минут от начала пробы, что может свидетельствовать о доклинических (начальных) признаках атеросклероза. После лечения Экватором и Мертенилом инерционный тип вазомотороной реакции выявлен лишь в каждом четвертом случае (23,4 %) а среди лиц, получавших терапию Экватором –в каждом третьем (33,3 %, р < 0,05).
Кроме того, при оценке внутрипросветных диаметров сосудов эластического и мышечного типов выявлено, что у пациенток с АГ с дислипидемией в ПФП сонная артерия расширена относительно размера ПА (р < 0,001). Складывается впечатление, будто артерии с преобладанием эластиновых структур подвержены воздействию гемодинамических факторов в большей степени, чем артерии с гладкомышечными и коллагеновыми волокнами, а выявленная тесная прямая корреляционная связь между уровнем САД и увеличением диаметра просвета ОСА у пациенток с АГ и гипоэстрогенией (r = 0,56; р < 0,001) может свидетельствовать о том, что ведущее место в расширении ОСА как признака ремоделирования и доклинического атеросклеротического поражения сосудистой стенки занимает уровень САД, по-видимому, обусловленный более выраженной вариабельностью этого показателя на фоне нарушенного гормонального фона. Выявленная обратная корреляционная связь между напряжением сдвига на эндотелии общих сонных артерий и толщиной комплекса интима-медиа у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП со сниженным уровнем эстрадиола до лечения (r = -0,56; р < 0,001), а также диаметром ОСА в данной клинической группе (r = -0,47: р < 0,001) может свидетельствовать о следующем: расширение просвета снижает напряжение сдвига на эндотелии, что может путем влияния на механизмы выработки оксида азота стимулировать констрикцию мышечных клеток медии, увеличение тонуса и толщины сосудистой стенки. Кроме того, у пациенток с АГ, дислипидемией в ПФП и дефицитом эстрадиола наблюдался низкий дилатирующий ответ эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, что, по-видимому, связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки. Это может быть связано с увеличением массы гладкомышечных клеток на фоне дефицита эстрогенов, что увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, способствует стабилизации и усугублению АГ [28]. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток, предрасполагают сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [4, 5, 11]. Кроме того, при прогрессирующем снижении уровня эстрадиола возрастает уровень фибриногена, для которого характерны величение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [15], что также влияет на состояние сосудистого русла и способствует усугублению атеросклеротических изменений сосудистой стенки.
Наличие поражения органов-мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, проявления которого были нами обнаружены у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у пациенток с АГ, с дефицитом эстрогенов. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимает дисфункция эндотелия, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки.
Ингибиторы АПФ способны улучшать функцию эндотелия и тормозить атерогенез. Клиническое исследование TREND (Trial on Reversing ENdotelial Dysfunction) подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у иАПФ эндотелиймодулирующих и антиатеросклеротических свойств. При эндотелиальной дисфункции у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП ремоделирование сосудистой стенки может наступить из-за дефицита эстрогенов, который оказывает отрицательное влияние на сосудистую стенку. К тому же эндотелий сосуда постоянно испытывает нагрузку давлением и повреждается из-за высокого АД, а NО, который эндотелий секретирует для расширения просвета сосудов, не выделяется в нужном количестве, увеличивается жесткость сосуда, теряется эластичность, вазодилатация снижается, уменьшается доставка кислорода, может развиться ишемия.
Во многих работах in vitro и in vivo на сердце и сосудах показано действие эстрогенов, в первую очередь эстрадиола, как антагонистов кальция, что имеет первостепенное значение в реализации эффектов женских половых гормонов, касающихся внерепродуктивной сферы. Дефицит эстрогенов ведет к увеличению трансмембранного тока ионов Са2+ внутрь гладкомышечных клеток, что способствует утолщению стенки сосуда, увеличению жесткости, поэтому назначение препаратов группы антагонистов кальция в данной ситуации оправданно.
Одним из плейотропных эффектов статинов считается улучшение эндотелиальной функции. Известно, что сосудорасширяющий эффект и предотвращение патологического вазоспазма под влиянием введения ацетилхолина развиваются уже через 24 часа после приема разовой дозы статина [26]. Расширение сосудов происходит за счет увеличения выработки оксида азота вследствие усиления экспрессии NO-синтетазы. Кроме того, происходит снижение концентрации вазоконстрикторного фактора эндотелина-1. Установлено, что кроме увеличения концентрации NO под влиянием статинов происходит улучшение биоусвояемости продуцируемых эндотелием NO [27].
Таким образом, при проведении обследования женщин с АГ и дислипидемией в ПФП необходимо учитывать показатели липидного спектра, нарушение статуса половых гормонов как самостоятельных факторов риска прогрессирования АГ (табл. 7, 8).
Женщин с АГ в ПФП, имеющих дислипидемию, нарушение баланса половых гормонов, необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоделирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и эндотелиальной дисфункции, а также сочетание таких независимых факторов, как высокие цифры АД, дисбаланс половых гормонов, определяющих переход адаптивного ремоделирования в дезадаптивный с развитием нарушений гемодинамики и развитие хронической сердечной недостаточности, требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога-эндокринолога для определения тактики ведения данной категории. Нами отмечено улучшение функции эндотелия и растяжимости плечевой артерии в обеих группах, более выраженное на фоне терапии Экватором и Мертенилом у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП, с дисгормонозом. Представленные в статье данные важны для практического врача, т.к. позволяют прогнозировать течение АГ, изменения в структурно-функциональном состоянии сосудистого русла в данный и последующий периоды жизни женщины – период мено- и постменопаузы.
Выводы
Терапия Экватором и Мертенилом – высокоэффективное средство лечения АГ и дислипидемиеи в ПФП с гипоэстрогенемией.
При углубленном дуплексном сканировании ОСА установлено, что у пациенток с АГ и дислипидемей в ПФП, с дефицитом эстрадиола имеет место расширение просвета ОСА, снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода, без гемодинамически значимых стенозов, что свидетельствует о выраженных структурно-функциональных изменениях сосудистой стенки в виде артериосклероза.
У пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП и нарушенным гормональным фоном при проведении пробы с реактивной гиперемией на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия практически в каждом втором случае (46,7 %) выявляется инерционный тип вазомоторной реакции, что свидетельствует о существенной роли дислипидемиии и дисгормоноза в прогрессировании АГ, прежде всего за счет увеличения жесткости сосудистой стенки и развития эндотелиальной дисфункции.
Показатели липидного спектра достоверно улучшаются в группе лиц с АГ в ПФП, получавшей терапию Экватором и Мертенилом.
Терапия Экватором и Мертенилом улучшает структурно-функциональ-ные изменения сосудистой стенки ОСА, положительно влияет на дисфункцию эндотелия, снижает жесткость сосудистой стенки артерий по сравнению с терапией Экватором (р < 0,05).
