Введение
В настоящее время М-холинолитики заняли свое место в лечении расстройств мочеиспускания. Если первый опыт использования этой группы лекарственных средств (ЛС) в урологии ограничивался устранением ночного недержания мочи у детей, то к концу ХХ в. холиноблокирующий эффект М-холнолитиков стал неотъемлемой частью симптоматической терапии пациентов с дисфункциями нижних мочевых путей, протекающих по гиперрефлекторному типу [1–3].
Столь широкому распространению этой группы ЛС способствовало несколько объективных факторов. В частности, несомненное влияние оказало появление современных и имеющих мало побочных эффектов лекарств медиаторного действия, синтезированных во второй половине прошлого века, с доказанной безопасностью и высокой эффективностью в отношении мускариновых рецепторов. Вкупе с новой концепцией терапии, направленной на восстановление качества жизни, обозначился повышенный интерес ко всем препаратам этого класса. М-холинолитики помимо всего прочего обоснованно стали применяться для временного восстановления нарушенной уродинамики. В настоящее время они могут рассматриваться как строго симптоматические ЛС [4, 5] без какой-либо перспективы на хороший катамнестический результат в случае отмены. Но вместе с тем есть одно из направлений их применения, которое имеет существенное значение и определяет эти ЛС как необходимый и даже незаменимый компонент лечения, а именно устранение детрузорной гиперактивности (ДГА).
Методы
Из группы пациентов, находившихся под наблюдением в Центре «Патология мочеиспускания» с диагнозом «спинальная болезнь», семерым были выполнены инвазивные исследования в объеме жидкостной ретроградной цистометрии. Средний возраст пациентов составил 38 лет (от 29 до 48 лет), на момент проведения обследования длительность заболевания составляла от 1 года до 10 лет.
При выполнении уродинамического обследования использовался режим медленного заполнения физиологическим раствором с температурой 370С, была задействована отечественная многоканальная аналитическая уродинамическая система (УДС) «АЛЬФА» и использовалось программное обеспечение «УРОВЕСТ» версии 8.1. Скорость заполнения автоматически регулировалась микродозатором измерительной системы и находилась в интервале от 13 до 15 мл в минуту.
Для коррекции ДГА назначался М-холинолитик периферического действия троспия хлорид (Спазмекс) в дозировке 30 мг 2 раза в сутки. Повторное проведение уродинамического обследования назначалось через 4–9 недель.
Результаты
Отечественная УДС позволяет выполнять исследование и получать ряд характеристик, например, таких как объем, внутрипузырное давление, тонус детрузора на любой точке графика, максимальные уровни давления и объемов. Помимо этого программное обеспечение гарантированно позволяет устанавливать не только сам факт ДГА, но и ее длительность, уровень и динамику изменения тонуса при возникновении неадаптированных сокращений.
Из всех исследованных показателей выбрано пять, по мнению авторов, наиболее значимых при обследовании пациентов со спинальной болезнью. Данные, полученные исходно и после терапии, представлены в таблице.
Как было ранее указано, в период от 4 до 9 недель исследование было повторно выполнено с условиями, близкими к исходным. Как удалось установить, произошли достоверное изменения всех показателей (p<0,05). Так, в частности, максимально зарегистрированное внутрипузырное давление уменьшилось с 506 до 466 мм Н2О, при этом объем вырос со 162 до 188 мл.
Но наиболее интересным результатом оказалось уменьшение ДГА. При пересчете прироста «динамического» тонуса при сокращении детрузора этот показатель снизился на 22%, при этом «статический» тонус стенки мочевого пузыря уменьшился с 26,8 мм Н2О в конце исследования до 6,4 мм Н2О. Также снизилось и давление на момент завершения стадии заполнения.
Обсуждение
Проблема количественной оценки ДГА в настоящее время полностью не решена. Обычно такая оценка проводится с помощью выполнения методики жидкостной ретроградной цистометрии по значению внутрипузырного давления. Но сам по себе показатель внутрипузырной гипертензии не надежен, поскольку величина давления оказывается всего лишь результирующим показателем. Значение этой величины зависит от множества причин, в частности от скорости и степени заполнения мочевого пузыря, его тонуса, жесткости его стенки, времени суток, температуры заполняющей его среды и т.д. Попытки выполнения различных арифметических операций типа вычисления детрузорного компонента в действительности не имеет перспектив, поскольку никакое вычитание одной величины из другой не меняет воздействия действующих сил физически, зато привносит в сигнал помеху и не позволяет объективно выделять ни один из действующих факторов.
Использование показателей ДГА, определяемых с помощью программного обеспечения УДС «АЛЬФА», позволяет объективно определять, а затем оценивать и сравнивать характеристики сокращения детрузора, избегая субъективизма оценки и не применяя различных шкал симптомов, что особенно важно для пациентов со спинальной болезнью. Поэтому получение показателей и их сравнение до и после назначения терапии позволяют наглядно демонстрировать достигнутый результат. Нами использован вычисляемый показатель ДГА, который отражает изменение тонуса в течение периода активности детрузора. При этом программное обеспечение на основе частотного анализа и использования специально разработанных математических и логических фильтров позволяет точно определять начало ДГА и его количественный показатель, а также базовый «статический» и меняющийся «динамический» тонусы стенки мочевого пузыря.
Применительно к такой патологии, как спинальная болезнь, следует учитывать, что ДГА – всего лишь следствие потери контроля над мышцей детрузора. Потеря контроля возможна при развитии пирамидной недостаточности или в случае травмы, нарушающей функциональную активность спинного мозга. Известно, что снижение уровня внутрипузырной гипертензии считается необходимым условием для сохранения функций почек из-за опасности активации пузырно-почечного рефлекса, с одной стороны, а кроме того, из-за вероятности возникновения пузырно-мочеточникового рефлюкса. Мало того, при уровне внутрипузырного давления 40 см Н2О и выше нарушается поступление мочи из почки в мочевой пузырь. В этом плане назначение М-холинолитика является не просто вариантом, позволяющим радикально уменьшать вероятность осложнений со стороны мочевыделительной системы, но и способом сохранять функцию почек в период восстановления, который может длиться несколько лет.
Очень важным вопросом остается выбор ЛС для снижения уровня ДГА. Из доступных М-холинолитиков наибольший интерес представляют препараты с основой третичных или четвертичных аминов. Казалось бы, третичные амины имеют более высокую биодоступность, поскольку жирорастворимы, а четвертичные в этом плане проигрывают. Но кроме этого свойства существуют и другие, которые стоит рассмотреть более детально. Вполне логично предполагать, что прохождение действующего вещества через гематоэнцефалический барьер также будет различаться в первом и во втором случаях. Отсюда различия в т.н. центральных эффектах, а значит, по большей части явно нежелательных со стороны ЦНС, которые будут принципиально отсутствовать или проявляться в существенно меньшей степени у четвертичных аминов.
Как пример, наглядно подтверждающий данную предпосылку, может служить весьма интересное исследование на добровольцах, опубликованное в 2008 г. [6]. Количественная оценка электрической активности головного мозга позволила однозначно подтвердить предположение, согласно которому Спазмекс (троспия хлорид) не проникает через гематоэцефалический барьер, а следовательно, ожидать появления побочных эффектов со стороны ЦНС при его применении маловероятно. Если для пациентов, у которых травма ЦНС не является «первоплановой», третичный амин может быть весьма эффективным и нежелательные эффекты не будут представлять серьезную опасность, то в тех случаях, когда имеет место непосредственное повреждение спинного мозга, этот момент сбрасывать со счетов нельзя.
Стоит также рассмотреть фармакологические свойства троспия хлорида более детально. Пик действующего вещества в плазме крови достигается через 5–6 часов после его приема внутрь, действие же сохраняется на протяжении до 12 часов, чего оказывается вполне достаточно для поставленных целей терапии. Именно это свойство, собственно, и позволяет изменять тонус гладкой мускулатуры мочевой системы, а следовательно, оказывать значимое влияние на тонус мочевого пузыря и уродинамику верхних мочевых путей. Основная цель назначения препаратов этой группы состоит во временной блокаде М-холинорецепторов, что означает подавление двигательной активности в определенный период времени действия детрузора как основного функционально активного элемента мочевыводящих путей.
Однако на этом различия не заканчиваются. В частности, гидрофильность, обусловленная химической структурой ЛС, определяет такой показатель, как биодоступность. У троспия хлорида этот показатель существенно ниже, чем у М-холинолитиков третичной природы. Однако, как показывает клинический опыт, увеличение дозировки компенсирует и нивелирует снижение поступления вещества из желудочно-кишечного тракта. Препарат Спазмекс проявляет свои свойства в зависимости от дозы. Можно отметить особо, что именно такая своего рода «управляемость» при очень широкой терапевтической широте действия гарантирует безопасность его назначения. Передозировки при применении данного препарата практически трудно достичь, при этом рост среднеэффективной емкости мочевого пузыря достоверно присутствует даже при приеме 5 мг препарата дважды в день. Кроме того, данное ЛС не требует никакого титрования, поскольку снижение чувствительности к препарату даже при очень длительном его назначении не отмечено. Так что далеко не всегда ослабление отдельных свойств ЛС приводит к потере качества в целом. На примере троспия хлорида в этом можно убедиться, если обратиться к результатам известных исследований.
Рассмотрение свойств этого М-холинолитика с точки зрения клинической фармакологии позволяет отметить еще один момент. Изучение метаболизма троспия хлорида как очень важного компонента фармакодинамики дает возможность утверждать, что участие в нем ферментов из группы цитохрома Р-450 значительно менее значимо, чем у других ЛС. Не секрет, что эта конкуренция в биохимической утилизации в организме обусловливает изменение действия очень многих препаратов и ограничивает их число, а также часто и совместное применение. Отсюда простой вывод – чем меньшим будет метаболизм лекарства, тем лучше организму. Из той части ЛС, которая выводится с мочой, 84% троспия хлорида элиминируется в неизмененном виде. Это очень важно, т.к. обеспечивает стабильность эффекта ЛС вне зависимости от других назначаемых совместно лекарств. То же свойство может быть использовано при совместном назначении троспия хлорида с ЛС совершенно других групп, например с α1-адреноблокаторами, сосудистыми средствами, антибиотиками и т. д.
Как следует из всего вышесказанного, свойства троспия хлорида оказываются наиболее востребованными при коррекции уродинамики у пациентов со спинальной болезнью. Реабилитация в первую очередь представляет собой не что иное, как восстановление утраченных с момента травмы микционных рефлексов [7], а следовательно, назначаемый на довольно длительный период препарат для подавления ДГА не должен иметь никаких нейротоксических эффектов, чему полностью соответствует троспия хлорид.
Выводы
1. Препарат Спазмекс (троспия хлорид), обладая спазмолитическим и М-холинолитическим действиями, является эффективным средством для уменьшения уровня внутрипузырной гипертензии у пациентов со спинальной болезнью.
2. Длительное назначение препарата позволяет устранять опасность осложнений со стороны почек.
3. Препарат обладает свойством хорошей сочетаемости при ведении пациентов с травмой позвоночника и спинного мозга, что позволяет назначать его совместно с α-блокаторами, витаминами и ноотропами.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационного исследования: « Фармакологическая коррекция расстройств мочеиспускания у пациентов с метаболическими нарушениями и инсулинорезистентностью» (аспирант Виталий Вадимович Данилов).
