Рак легкого, рак молочной железы и меланома относятся к ведущим онкологическим заболеваниям в отношении частоты метастатического поражения головного мозга. В структуре метастатического поражения головного мозга первое место занимает рак легкого (48%), далее следуют рак молочной железы (15%) и меланома (9%). Отмечается рост заболеваемости метастатическими опухолями головного мозга. При этом увеличение частоты клинически проявляемых церебральных метастазов связано как с совершенствованием диагностики, внедрением в клиническую практику рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и с увеличением продолжительности ремиссий и жизни больных при использовании более эффективных современных программ лечения [1, 2].
Меланома занимает 3-е место после рака легкого и рака молочной железы по частоте метастазирования в головной мозг. По данным разных авторов, церебральные метастазы определяются примерно у 20% больных меланомой при появлении первых отдаленных метастазов, в то время как частота их выявления в процессе лечения диссеминированного опухолевого процесса достигает 50–60% [3]. По данным литературы, метастатическое поражение головного мозга является непосредственной причиной смерти 20–54% больных диссеминированной меланомой [4]. До недавнего времени прогноз пациентов с диссеминированной меланомой, имеющих метастатическое поражение головного мозга, оставался крайне неблагоприятным с медианой продолжительности жизни, не превышающей 2–4 месяца [4, 5].
Лучевая терапия (ЛТ) на весь головной мозг – общепринятый стандарт в лечении метастазов в головном мозге. Но эффективность ЛТ различна в зависимости от нозологической формы опухолевого заболевания и биологических характеристик опухоли. Так, если при раке молочной железы эффективность (частота полных и частичных регрессов метастазов в головном мозге) ЛТ на весь головной мозг при церебральных метастазах достигает 60%, при меланоме не превышает 10%. При проведении ЛТ на весь головной мозг (без противоопухолевой лекарственной терапии) медиана выживаемости больных меланомой составляет 1,5–3,0 месяца [6–8]. Роль каждого из используемых в настоящее время методов лечения метастатических опухолей головного мозга (хирургия, лучевая терапия на весь головной мозг, стереотаксическая лучевая терапия/радиохирургия, противоопухолевая лекарственная терапия) и оптимальную последовательность их применения еще предстоит оценить. При этом очевидно, что группа пациентов с церебральными метастазами меланомы требует полидисциплинарного подхода к выбору оптимальной лечебной тактики в каждом конкретном случае. Тот факт, что метастатическое поражение головного мозга при меланоме редко бывает изолированным и в большинстве случаев сочетается с наличием висцеральных метастазов, делает противоопухолевую лекарственную терапию основным компонентом лечения. Хорошо известно, что традиционная химиотерапия с использованием классических препаратов, таких как темозоломид, фотемустин, ломустин, обладающих способностью проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), не давала обнадеживающих результатов при меланоме с метастазами в головном мозге. Эффективность химиотерапии в чистом виде и ее комбинации с лучевой терапией не превышала 7–10% без существенного влияния на общую выживаемость, которая не превышала 2–4 месяцев [9–12]. Среди возможных причин, объясняющих низкую эффективность лечения, приводятся недостаточная степень проникновения через ГЭБ, активное выведение препарата при помощи эффлюкс-системы, химиорезистентность. Таким образом, актуальным является поиск новых, более эффективных противоопухолевых лекарственных препаратов для лечения диссеминированной меланомы в целом и метастатического поражения головного мозга в частности.
В последние годы произошли существенные изменения в тактике лечения опухолевых заболеваний благодаря внедрению в клиническую практику таргетных препаратов, которые показали высокую эффективность в системном контроле опухолевого процесса. Так, при немелкоклеточном раке легкого применяются ингибиторы EGFR и ALK, при раке молочной железы – ингибиторы HER2, при меланоме – ингибиторы BRAF и MEK. Однако при этом остаются не до конца решенными вопросы об эффективности противоопухолевой лекарственной терапии в лечении метастатического опухолевого процесса в головном мозге. Это связано с относительно небольшим числом исследований с таргетными препаратами, в которые включаются пациенты с церебральными метастазами, т.к. метастатическое поражение головного мозга значительно ухудшает прогноз онкологического заболевания.
Чаще всего у больных меланомой выявляются мутации BRAF, CKYT и NRAS [13]. Наличие этих мутаций увеличивает риск метастатического поражения головного мозга у больных диссеминированной меланомой. В исследовании 2012 г. было отмечено повышение частоты метастазов меланомы в головном мозге у больных с мутациями BRAF и CKYT (24 и 23% соответственно) по сравнению с подтипом меланомы без мутаций (12%) [14]. Мутация BRAF выявляется примерно у 50% больных метастатической меланомой кожи и играет важную роль в пути MAPK (RAS-RAF-МЕК ERK).
Дабрафениб и вемурафениб – ингибиторы BRAF, эффективные в лечении больных метастатической меланомой с мутациями BRAF-V600. Результаты исследований ингибиторов BRAF, показавшие их высокую эффективность при метастатической меланоме, и благоприятный профиль безопасности позволили рассчитывать на преимущества этих препаратов над стандартной химиотерапией и при метастазах меланомы в головном мозге. На сегодняшний день опубликованы данные нескольких исследований, подтверждающих эффективность вемурафениба и дабрафениба при церебральных метастазах меланомы, имеющей активирующую мутацию BRAF-V600.
Результаты многоцентрового исследования 2-й фазы по оценке эффективности вемурафениба при метастазах меланомы в головной мозг были представлены R. Kefford и соавт. на 10-й Международной конференции общества по изучению меланомы (Society for Melanoma Research) в 2013 г. [15]. В это исследование были включены 146 пациентов, имевших метастатическое поражение головного мозга. Допускалось участие пациентов независимо от наличия или отсутствия неврологических симптомов заболевания, предшествующего системного или локального лечения. Эффективность вемурафениба при метастазах меланомы в головном мозге изучалась в двух группах больных: 1-я группа включала 90 пациентов, ранее не подвергавшихся хирургическому или лучевому лечению по поводу метастатического поражения головного мозга, во 2-й группе локальное лечение разрешалось (56 больных). Однако обязательным условием включения в исследование было прогрессирование заболевания в головном мозге. В обеих группах допускалась предшествовавшая системная терапия. Лечение вемурафенибом в обеих группах пациенты получали по стандартной схеме: 960 мг внутрь 2 раза в сутки постоянно. В обеих группах был достигнут примерно одинаковый эффект в головном мозге: 18 и 20% соответственно. Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составили 3,7 и 6,5 месяцев в группе 1,0; и 4,0 и 6,4 месяца в группе 2 соответственно. Не было отмечено также существенных различий по частоте и степени выраженности основных побочных эффектов.
К наиболее частым побочным эффектам, выявленным более чем у 20% больных, отнесены кожная сыпь, артралгия, гиперкератоз, увеличение интервала QT, слабость, тошнота, повышенная фоточувствительность кожи. Плоскоклеточный рак кожи зарегистрирован у 11% больных. Авторами сделано заключение, согласно которому вемурафениб оказывает клинически значимую активность при метастазах меланомы в головном мозге, причем эффективность и переносимость лечения не зависят от ранее проведенного локального лечения.
В 2014 г. R. Dummer и соавт. [16] опубликовали результаты применения вемурафениба 24 пациентами, имевшими симптомные метастазы меланомы в головном мозге, не подлежавшие хирургическому удалению. Основной задачей исследования было изучение безопасности и переносимости лечения этой крайне тяжелой категории пациентов. Оценивали также частоту объективного ответа, его длительность, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Все больные на момент включения в исследование кроме метастазов в головном мозге имели экстракраниальное поражение, получали предшествующее лечение по поводу церебральных метастазов (хирургическое и/или лучевую терапию) и кортикостероиды и более половины пациентов (58%) нуждались для обезболивания в наркотических анальгетиках. Первые результаты исследования показали, что профиль безопасности вемурафениба для пациентов с симптомными метастазами меланомы в головном мозге не отличается от ранее описанного для пациентов без метастатического поражения головного мозга. Случаи плоскоклеточной карциномы кожи выявлены у 17% больных. Степень выраженности остальных побочных эффектов (артралгии, диарея, кожная сыпь, головокружение и др.) не превышала 2 по критериям CTC AE. Полученные данные показывают, что вемурафениб может использоваться в этой тяжелой группе больных без риска получения дополнительных осложнений лечения. При оценке эффекта у 7 из 19 пациентов с измеряемыми церебральными метастазами отмечен регресс опухоли более чем на 30% и троими пациентами был достигнут частичный регресс. Контроль заболевания был достигнут за большинством (80%) пациентов. Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составили 3,9 и 5,3 месяца соответственно.
Опыт использования вемурафениба у 283 пациентов с метастазами меланомы в головном мозге был представлен G. Gibney и соавт. [17] на конференции ASCO в 2014 г. Больные, включенные в этот анализ, получали вемурафениб вне рамок клинических исследований, поэтому представляли реальную популяцию пациентов, с которыми встречаются онкологи в своей практике. По поводу церебральных метастазов 109 (38,5%) пациентов ранее уже получали локальное лечение, 23 (8,1%) пациента – системное лечение. Таким образом, 82% больных получали вемурафениб в качестве первой линии терапии после выявления у них метастатического поражения головного мозга. Частота объективного ответа со стороны интра- и экстракраниальных метастазов составила 48,1 и 45,6% соответственно, причем полные ответы были достигнуты 14,1 и 11,3% больных соответственно. На момент анализа данных медиана общей выживаемости не была достигнута, а 6-месячная общая выживаемость составила 85,6%. Проведенный авторами анализ показал, что к неблагоприятным статистически значимым прогностическим факторам для пациентов с метастатическим поражением головного мозга, повышающим риск смерти, относятся прогрессирование экстракраниальных метастазов, пять и более метастазов в головном мозге, две и более локализации экстракраниальных метастазов до начала лечения вемурафенибом.
В I фазе исследования препарата дабрафениб у 8 из 10 пациентов с бессимптомными метастазами в головном мозге был отмечен объективный эффект (4 полных и 4 частичных регресса) [18]. Это первоначальное наблюдение в дальнейшем реализовалось в многоцентровом исследовании II фазы по изучению дабрафениба среди 172 больных с бессимптомным метастатическим поражением головного мозга и с наличием мутаций BRAF-V600E или BRAF-V600K в опухоли (BREAK MB) [19]. Группа A состояла из 89 пациентов, которые никогда не получали какого-либо локального лечения, группа B – из 83 больных с ранее проведенной лучевой терапией по поводу метастатического поражения головного мозга. В группах A и B пациентами с мутацией BRAF-V600E был достигнут регресс метастазов в головном мозге в 39 и 31% случаев соответственно. Медиана времени до прогрессирования в группах А и В составила 16,1 и 16,6 недели соответственно, медиана выживаемости – 33,1 и 31,4 недели соответственно. Для пациентов с мутацией BRAF-V600K эффект лечения метастазов в головном мозге оказался ниже: 7% (у 1 из 15 пациентов) и 22% (у 4 из 18 пациентов) в группах A и B соответственно. Таким образом, это исследование показало, что дабрафениб эффективен для больных BRAF-мутированной меланомой с церебральными метастазами, в особенности для пациентов с BRAF-V600E-мутацией. Токсичность лечения оказалась приемлемой.
Пока в литературе нет данных об эффективности комбинированной таргетной терапии с включением ингбитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба у больных BRAF-мутированной меланомой с метастатическим поражением головного мозга, хотя эта схема лечения показала высокую эффективность и зарегистрирована для лечения больных диссеминированной меланомой с мутациями BRAF. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина проводится исследование по изучению комбинированной таргетной терапии с включением ингбитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба больных меланомой с мутацией BRAF-V600 и c метастатическим поражением головного мозга. Эффект лечения оценен в отношении 11 пациентов с церебральными метастазами меланомы. У всех 11 (100%) больных выявлены метастазы в других органах экстракраниально. В 4 (36,3%) случаях достигнут частичный регресс метастазов в головном мозге, в 3 (27,3%) случаях – стабилизация болезни. Таким образом, контроль опухолевого процесса в головном мозге отмечен у 63,6% пациентов. При оценке эффективности лечения метастазов в других органах зарегистрировано 6 (54,5%) частичных регрессов и 3 (27,3%) стабилизации. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 5,0; медиана общей выживаемости – 8,5 месяцев.
Предварительные результаты исследования в РОНЦ им. Н.Н. Блохина показали высокую эффективность комбинированной таргетной терапии с включением ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба как в лечении церебральных метастазов меланомы, так и в системном контроле заболевания в целом. Необходимы дальнейшие исследования по изучению комбинированной таргетной терапии в лечении диссеминированной меланомы с метастатическим поражением головного мозга, в т.ч. и в сочетании с локальной терапией церебральных метастазов.
Заключение
Таргетная терапия улучшила выживаемость больных диссеминированной меланомой с мутациями BRAF-V600. У пациентов с метастазами в головном мозге таргетные препараты позволяют не только контролировать системный опухолевый процесс, но и достигать эффекта в лечении церебральных метастазов. Так, эффективность таргетной терапии препаратами вемурафениб и дабрафениб для больных меланомой с мутациями BRAF-V600 при метастатическом поражении головного мозга, по литературным данным, достигает 18,0–39,2% с медианой выживаемости больных от 5,3 до 8,2 месяца. Данные об эффективности комбинированной таргетной терапии (ингибиторы BRAF+ингибиторы MEK) больных меланомой с церебральными метастазами в литературе пока отсутствуют. По предварительным данным нашего исследования, 36,3% больных достигнут час-тичный регресс метастазов в головном мозге, в 27,3% случаев – стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 5,0; медиана общей выживаемости – 8,5 месяцев. Представленные данные свидетельствуют: применение комбинации дабрафениба и траметиниба больными меланомой с метастатическим поражением головного мозга может обеспечить контроль болезни у большинства больных и обладает существенным преимуществом по сравнению со стандартной химио- и лучевой терапией на весь головной мозг. Необходимо проведение дальнейших исследований комбинированной таргетной терапии в качестве первой линии противоопухолевого лекарственного лечения больных меланомой с мутациями BRAF-V600 и с метастатическим поражением головного мозга. Новые таргетные препараты показали обнадеживающие результаты в лечении метастазов в головном мозге, несмотря на наличие ГЭБ и эффлюкс-системы. За последние годы значительно улучшилось понимание биологии и механизмов метастатического поражения головного мозга, работы ГЭБ, проникновения противоопухолевых препаратов в центральную нервную систему. В будущем с появлением новых мишеней активно развивающаяся таргетная терапия будет играть все более возрастающую роль в лечении церебральных метастазов [20, 21].
