ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Контрацепция: новые грани профилактических эффектов

В.Н. Прилепская, Е.П. Новикова

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» МЗ России, Москва Автор для связи: В.Н. Прилепская – д.м.н., проф. зам. директора по научной работе; e-mail: vprilepskaya@mail.ru
Обсуждается роль фолиевой кислоты, которая в период зачатия в значительной степени снижает риск развития дефектов нервной трубки (ДНТ). Исследования показали, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с фолатом значительно повышают уровни фолата в организме. Основная цель нового направления контрацепции – профилактика пороков развития плода, которая обеспечивается повышениям уровня фолатов в организме женщин репродуктивного возраста на фоне контрацепции и после ее отмены благодаря приему обогащенных фолатами контрацептивов. Поэтому количество фолата, содержащееся в КОК с фолатом, снижает риск ДНТ в случае наступления беременности на фоне приема препарата или вскоре после прекращения приема. Таким образом, в настоящее время, принимая только контрацептивы с фолатами, без других фолатных добавок, женщина может получать достаточную дозу фолатов для последующего зачатия здорового ребенка, внося определенный вклад в здоровье будущих детей и ограждая их от врожденных пороков развития, связанных с ДНТ.

Ключевые слова

комбинированные оральные контрацептивы
дроспиренон
фолиевая кислота
дефекты нервной трубки
Джес
Ярина

Уже с начала 1970-х гг. комбинированные оральные контрацептивы (КОК) эмпирически использовались не только с целью предохранения от нежелательной беременности, но и с лечебной, а также профилактической целями. Доказано, что КОК являются эффективной профилактикой рака эндометрия, яичников, колоректального рака, хориокарциномы, функциональных кист яичников, миомы матки, остеопороза [1].

Из современных КОК препараты, содержащие дроспиренон (Ярина, Джес), наиболее популярны в настоящее время в Европе ввиду их дополнительного благоприятного влияния на состояние кожи, волос, массу тела и т. д. [2]. Разработано два новых КОК с добавлением фолатов – это Джес Плюс, в состав которого входит этинилэстрадиол (ЭЭ) 20 мкг, дроспиренон 3 мг, метафолин (левомефолат кальция) 451 мкг; применяется в режиме 24/4, и Ярина Плюс, в состав которого входит ЭЭ 30 мкг, дроспиренон 3 мг, метафолин 451 мкг; применяется в режиме 21/7.

Дроспиренон представляет собой производное спиронолактона [26]. Исследования по изучению связывания с рецепторами выявили, что дроспиренон хорошо встраивается в места связывания рецепторов как прогестерона, так и минералокортикоидов [26–28]. Кроме того, в экспериментах Hershberger соединение проявило мощную антиандрогенную активность. Полное ингибирование овуляции и подавление роста фолликула наблюдались на фоне применения суточной пероральной дозы 3 мг [29]. После перорального приема 3 мг равновесные концентрации дроспиренона достигались через 7 дней [30]. Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, а также с глобулином, связывающим кортикостероиды, но с 97 %-ной эффективностью связывается с другими белками сыворотки [31].

Основным свойством комбинации дроспиренона и ЭЭ является способность прогестина нейтрализовать влияние ЭЭ, активного синтетического эстрогена, на синтез ангиогентензиногена в печени, способствующего увеличению уровня альдостерона. Благодаря этим антиминералокортикоидным свойствам прогестин противодействует эффекту альдостерона [32]. Таким образом, антиминералокортикоидная активность прогестина препятствует задержке жидкости и солей, которая стимулируется эстрогенами. Как у здоровых женщин, так и у женщин с предменструальными симптомами, связанными с задержкой жидкости, отмечено уменьшение содержания внеклеточной жидкости [33, 34]. Кроме того, дроспиренон в комбинации с ЭЭ также продемонстрировал благоприятные эффекты в отношении массы тела. Foidart и соавт.[35] в 6-месячном сравнительном исследовании показали, что в когорте пациенток, получавших 30 мкг ЭЭ/дроспиренона, у значительного числа женщин отмечалось снижение массы тела на > 2 кг, в то время как в группе получавших 30 мкг ЭЭ/дезогестрел у большого числа женщин отмечалась прибавка массы тела на > 2 кг. Эти данные согласуются с результатами другого крупномасштабного исследования, в котором осуществлялось сравнение этих двух оральных контрацептивов в течение 13 циклов [36].

С учетом всех фармакологических эффектов дроспиренона препарат Джес одобрен к применению по следующим трем показаниям: контрацепция, контрацепция и терапия симптомов предменструального дисфорического расстройства, контрацепция и терапия обыкновенных угрей умеренной степени выраженности [45].

Основная цель нового направления контрацепции – профилактика пороков развития плода, которая обеспечивается повышениями уровня фолатов в организме женщин репродуктивного возраста на фоне контрацепции и после ее отмены благодаря приему обогащенных фолатами контрацептивов.

Дефекты нервной трубки (ДНТ) – группа врожденных пороков развития плода, формирующихся в течение первых недель эмбрионального развития. Они формируются, когда нервная трубка не закрывается полностью в течение первых 28 дней после зачатия, т. е. когда женщина еще не знает, что она беременна. В мире ежегодно более 300 тыс. детей рождаются с расщелиной позвоночника и анэнцефалией. ДНТ являются причиной как детской заболеваемости, так и смертности [3, 4].

ДНТ являются наиболее распространенными врожденными дефектами, уступая только врожденным сердечным аномалиям. Анэнцефалия и расщелина позвоночника – наиболее частые виды ДНТ. Анэнцефалия характеризуется наличием открытой нервной трубки в области головы с полным или частичным отсутствием мозга и свода черепа, расщелина позвоночника – обнажением или выходом содержимого спинного мозга (оболочек и/или нервной ткани) через костный дефект. ДНТ – это результаты аномалий формирования нервной трубки, процесса, который обычно завершается в течение первых 28 дней после зачатия [3–5].

Исходы ДНТ в значительной степени варьируются в зависимости от типа дефекта. Анэнцефалия не совместима с жизнью, все дети с данной патологией – мертворожденные или погибают вскоре после рождения. В противоположность этому большинство новорожденных с расщелиной позвоночника выживают. Многие выжившие дети с расщелиной позвоночника становятся инвалидами (нарушение контроля функции мочевого пузыря и кишечника, гидроцефалия, нарушение способности к обучению). Проблемы со здоровьем значительно снижают качество жизни лиц с расщелиной позвоночника [4–6].

Установлено, что применение фолатных добавок в период зачатия в значительной степени снижает риск развития ДНТ. Несмотря на внедрение в последние годы методов повышения уровня фолатов в период зачатия – употребление пищи, богатой фолатами, обогащение продуктов питания и использование фолатных добавок, значительного снижения частоты возникновения ДНТ не произошло. Эти данные подтвердили необходимость создания дополнительных стратегий, которые обеспечили бы достаточный уровень потребления фолатов женщинами репродуктивного возраста с целью снижения ДНТ [4, 5]. Многие организации здравоохранения рекомендуют использование фолатных добавок. В США, согласно существующим рекомендациям, все женщины, планирующие беременность или способные забеременеть, должны принимать добавки фолиевой кислоты в дозе 400–800 мкг. Прием добавок фолиевой кислоты следует начинать за ≥ 1 месяц до зачатия и продолжать ежедневно на протяжении первых 2–3 месяцев беременности [7]. Государственные органы стран Европы и/или национальные общества рекомендуют использование добавок фолиевой кислоты в период зачатия в дозе 400 мкг ежедневно на протяжении ≥ 1 месяца до зачатия и в течение 3 месяцев беременности [8, 9]. В 2006 г. Lamers и соавт. предложили увеличить рекомендуемый период применения добавок фолиевой кислоты с 4 до ≥ 12 недель с целью достижения максимального снижения риска ДНТ [10]. В США и большинстве стран Европы государственные органы рекомендуют прием добавок фолиевой кислоты в дозе 4−5 мг/сут женщинами, у которых были беременности с ДНТ в анамнезе [5, 8, 9].

Вместе с тем почти во всех европейских странах, за исключением Нидерландов, было обнаружено, что лишь минимальное число женщин принимают пищевые добавки с фолиевой кислотой в течение всего рекомендованного периода до и после зачатия. Самый высокий уровень применения фолатов до и после зачатия был отмечен в Нидерландах, Швейцарии, Венгрии и Норвегии (30–51 % женщин). Чрезвычайно низкий уровень применения – менее 10 % – во Франции, Германии и Италии.

Кокрановский обзор пяти рандомизированных исследований выявил протективный эффект ежедневного применения добавок фолиевой кислоты в профилактике ДНТ [11]. При потреблении пищи, естественно богатой фолатами, обогащение продуктов питания и использование фолатных добавок – снижение частоты возникновения ДНТ было меньшим, чем ожидалось [12]. Ясна медицинская необходимость в создании дополнительных стратегий, которые обеспечат достаточный уровень потребления фолатов женщинами репродуктивного возраста [13]. На совещании FDA (2003) было выдвинуто предположение, что КОК могут служить обоснованным методом доставки фолатных добавок женщинам детородного возраста [14].

Фолаты участвуют в реализации ряда незаменимых функций организма, они способствуют нормальному развитию организма и внутриутробному росту плода [16]. Риск беременности, осложненной ДНТ, снижается при повышении уровня фолатов в эритроцитах [17]. Концентрация фолатов в эритроцитах ≥ 906 нмоль/л (400 нг/мл) ассоциирована с очень низким риском ДНТ (0,8 на 1000 новорожденных) [18].

Фолаты – это семейство витаминов группы В9, которые встречаются в природе преимущественно в зеленых листовых овощах, таких как шпинат, спаржа, а также в апельсиновом соке и обогащенных зерновых культурах [45].

Фолиевая кислота всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки и восстанавливается до дигидрофолата, далее – до тетрагидрофолата под действием дигидрофолат-редуктазы, после чего метаболизируется под действием серингидрокси-метилтрансферазы и 5,10-метилен-ТГФ-редуктазы до 1-5-метил-ТГФ [37]. 1-5-метил-ТГФ представляет собой биологически активную форму фолата и поступает в перифирический кровоток. Соединение обладает ограниченной стабильностью. Ввиду такой ограниченной стабильности 1-5-метил-ТГФ не может использоваться в клинической практике, поэтому была разработана его стабильная кальциевая соль, левомефолат кальция – кальциевая соль 1-5-метил-ТГФ. Многие исследования показали, что у женщин, принимавших 400 мкг фолиевой кислоты в сутки до зачатия и на ранних сроках беременности, отмечалось снижение риска рождения ребенка с серьезным ДНТ до 100 % [38–41].

Для обеспечения адекватного потребления фолатов одного рациона, видимо, недостаточно. Поэтому многие организации по охране здоровья рекомендуют дополнительное употребление фолатов в период до и после зачатия. Женщинам групп среднего и высокого рисков рекомендован дополнительный прием более высоких доз фолиевой кислоты (4,0–5,0 мг/сут). Однако в этом случае встает вопрос о возможных нежелательных эффектах при дополнительном приеме высоких доз фолатов. Возможные нежелательные эффекты включают в т. ч. маскирование дефицита витамина В12 [42], который приводит к анемии, по своим идентичной проявлениям анемии, вызванной дефицитом фолатов, но при этом вызывает еще и необратимое повреждение центральной нервной и периферической нервной систем. Фолиевая кислота корректирует проявления анемии вследствие дефицита витамина В12 и, таким образом, приводит к отсрочке постановки диагноза, но не предотвращает прогрессирования повреждения нервной системы. В настоящее время не существует данных, которые бы подтвердили или опровергли возможность возникновения этого неблагоприятного эффекта. К тому же, учитывая низкую распространенность дефицита витамина В12 среди молодых женщин, кажется маловероятным, что дополнительное применение фолиевой кислоты женщинами детородного возраста может приводить к подобному нежелательному эффекту [42].

Левомефолат кальция может иметь дополнительные теоретические и потенциальные преимущества по сравнению с приемом фолиевой кислоты. После приема внутрь некоторое количество фолиевой кислоты может поступать непосредственно в системный кровоток без биотрансформации. Описана обратная зависимость между неметаболизированной фолиевой кислотой и активностью клеток – естественных киллеров [43]. Левомефолат кальция, видимо, позволяет избегать последствий некоторых негативных свойств фолиевой кислоты, поскольку исключает риск поступления в кровоток неметаболизированной фолиевой кислоты [44].

В последние годы использовалось три возможных пути повышения потребления фолатов женщинами: прием пищи, богатой фолатами, использование продуктов питания, специально обогащенных фолиевой кислотой, и прием фолатных добавок [12]. Как показал анализ, даже при реализации данных стратегий снижение частоты развития ДНТ во многих странах было ниже, чем ожидалось [13].

Масса женщин не осведомлены о пользе применения добавок фолиевой кислоты и рекомендованном времени их использования. Международное наблюдательное исследование показало, что 54 % женщин, прекративших применение контрацептивов с целью планирования беременности, делают это без предварительной консультации с медицинским работником, что означает отсутствие возможности обсудить необходимость достижения достаточного уровня фолатов в период зачатия. В европейском наблюдательном исследовании 56 % женщин, планировавших первую беременность, прекратили использовать контрацептивы без консультации со своим лечащим врачом. В дополнительном международном наблюдательном исследовании лечащие врачи сообщали, что лишь 49 % их пациенток проинформировали их о планировании беременности [19].

Во всем мире у 36 % женщин первая беременность была незапланированной. В европейском наблюдательном исследовании у 38 % женщин первая беременность была незапланированной. Наименьшая частота возникновения незапланированной беременности наблюдалась в Нидерландах (16 %), а наивысшая – в Великобритании (46 %) и Турции (47 %) [19].

Женщина может забеременеть сразу после прекращения приема КОК: 21,1 % женщин беременеют после 1-го цикла, а 45,7 % – после 3 циклов. Поскольку поддержание достаточного уровня фолатов необходимо, прием фолат-содержащих витаминных добавок следует начинать как можно раньше после отмены препарата Джес Плюс, в случае если препарат Джес Плюс отменен с целью планирования беременности [20].

Доказано, что ежедневное применение препарата Ярина Плюс ведет к значимому повышению уровня фолатов в эритроцитах и плазме крови. После 24 недель применения у 95 % женщин уровень фолатов в эритроцитах был выше 906 ннмоль/л, что ассоциировано с низким риском ДНТ [18, 19, 21].

Прием ОК (оральных контрацептивов) с Метафолином способен снизить частоту ДНТ на 23,7–31,4 % по сравнению с приемом обычных ОК. Поскольку беременность может наступать на фоне приема ОК или вскоре после их отмены, добавление препарата Метафолина способно снижать риск ДНТ у плода [22].

Женщины детородного возраста, использующие препараты Джес и Ярина, являются представительницами популяции, в которой достаточный уровень содержания фолатов может приносить наибольшую пользу. В противоположность подходу, связанному с обогащением продуктов питания, который охватывает всю популяцию, добавление фолатов в препараты Джес и Ярина представляет собой более целевой подход. Добавление фолатов к препаратам Джес и Ярина предоставляет лечащим врачам уникальную возможность консультирования, позволяя подчеркнуть пользу применения фолатов для женщин, пока не планирующих беременность или не осведомленных о пользе фолатов [23, 24]. Было показано, что у 21,1 % обследованных женщин – из тех, кто раньше пользовался КОК, беременность наступала уже в первом цикле после прекращения использования КОК, у 45,7 % – в третьем цикле отмены КОК. Регулярный прием комбинации КОК с фолатом ведет к повышению уровней фолатов уже в период прекращения использования КОК [23, 24]. Чрезвычайно важно, что сразу после прекращения приема КОК с фолатом в организме женщины уровень фолатов будет повышен и сохранится на более высоком уровне в течение нескольких недель после отмены КОК [11, 12].

Исследования показали, что КОК с фолатом значительно повышают уровни фолата в организме. Поэтому прием КОК, обогащенного фолатом, снижает риск ДНТ в случае наступления беременности на фоне приема препарата или вскоре после его прекращения [4, 5, 25].

Таким образом, в настоящее время, принимая только контрацептивы с фолатами без других фолатных добавок, женщина может получать достаточную дозу фолатов для последующего зачатия здорового ребенка, внося определенный вклад в здоровье будущих детей и ограждая их от врожденных пороков развития, связанных с ДНТ.

Список литературы

  1. Анализ данных об эффекте КОК на основе доказательной медицины из систематического обзора, Кокрановской библиотеки 2008–2011 гг.
  2. Bart St S, et al. Contraception 2012; 85:42–50.
  3. Botto LD, et al. N Engl J Med 1999;341(20):1509–19.
  4. Arya R, et al. J Neonatol 2006;20(4):316–26.
  5. Cheschier N. Int J Gynaecol Obstet 2003;83(1):123–33.
  6. de Jong-Van den Berg LT, et al. Am J Gynaecol Obstet 2005;192(1):121–28.
  7. USPSTF. Ann Intern Med 2009;150(9):626–31.
  8. EUROCAT. Доступно на: http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIA.pdf.
  9. EUROCAT. Доступно на: http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIB.pdf.
  10. Lamers Y, et al. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156–61.
  11. De-Regil LM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD007950.
  12. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53(17):362–65.
  13. Busby A, et al. BMJ 2005;330(7491):574–5.
  14. Food & Drug Administration. Доступно на: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/minutes/4002M1_Final.pdf.
  15. Brown J. Nutrition through the life cycle (Third edition) 2008.
  16. Thomson Wadsworth:109–110.
  17. Daly LE, et al. JAMA 1995;274:1698–702.
  18. von Stenglin A, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):111–2 (реферат и стендовый доклад).
  19. Cronin M, et al. Obstet Gynecol 2009;114(3):616–22.
  20. Diefenbach K, et al Eur Contracept Reprod Health Care 2010;15(s1):111–2 (реферат и стендовый доклад).
  21. American Society for Reprodective Medicine, Denver, 2010.
  22. Osterhues A, et al. Lancet 2009;374(9694):959–61.
  23. Ravin CR. AWHONN Lifelines 2004;8(1):12–3.
  24. de Jong-Van den Berg LT, et al. Am J Gynaecol Obstet 2005;192(1):121–28.
  25. Muhn P, Krattenmacher R, Beier S, Elger W, Schillinger E. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharmacological characterization in animal model. Contraception 1995;51:99–110.
  26. Foidart JM, Oelkers W, Heithecker R. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity: major breakthrough in tomorrow’s oral contraception. Gynecol Snapshot 1995;3:13–7.
  27. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, Fritzemeier KH. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential. Contraception 1996;54:243–51.
  28. Rosenbaum P, Schmidt W, Helmerhorst FM, et al. Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or in combination with ethinylestradiol. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:16–24.
  29. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception 2000;62:29–38.
  30. Rapkin AJ, Winer SA. Drospirenone: a novel progestin. Expert Opin Pharmacother 2007;8:989–99.
  31. Oelkers W. Drospirenone – a new progestogen with antimineralocorticoid activity, resembling natural progesterone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(Suppl. 3):17–24.
  32. Fruzetti F, Lello S, Lazzarini V, et al. The oral contraceptive containing 30 mg of ethinylestradiol plus 3 mg drospirenone is able to antagonize the increase of extracellular water occurring in healthy young women during the luteal phase of the menstrual cycle: an observational study. Contraception 2007;75:199–223.
  33. Fruzzetti F, Lazzarini V, Ricci C, et al. Effect of an oral containing 30 mg ethinylestradiol plus 3 mg drospirenone on body composition of young women affected by premenstrual syndrome with symptoms of water retention. Contraception 2007;76:190–94.
  34. Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, Gerlinger C, Heithecker R. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:124–34.
  35. Huber J, Foidart JM, Wuttke W, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:25–34.
  36. Perry J, Chanarin I. Intestinal absorption of redusced folate compounds in man. Br J Haematol 1970;18:329–39.
  37. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991;338:131–37.
  38. Czeizel AE, Duras I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992;327:1832–35.
  39. Mulinare J, Cordero JF, Erickson JD, Berry RJ. Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tube defects. JAMA 1988;260:3141–45.
  40. Botto LD, Moore CA,Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. N Engl J Med 1999;341:1509–19.
  41. Wright JD, Bialostosky K, Gunter EW et al. Blood folate and vitamin B12: United States, 1988–1994. Vital Health Stat 1998;11(243):1–78.
  42. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006;136:189–94.
  43. Beyaz®: an oral contraceptive fortified with folate Franca Fruzzetti Women’s Health 2012;8(1):13–9.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.