Уже с начала 1970-х гг. комбинированные оральные контрацептивы (КОК) эмпирически использовались не только с целью предохранения от нежелательной беременности, но и с лечебной, а также профилактической целями. Доказано, что КОК являются эффективной профилактикой рака эндометрия, яичников, колоректального рака, хориокарциномы, функциональных кист яичников, миомы матки, остеопороза [1].
Из современных КОК препараты, содержащие дроспиренон (Ярина, Джес), наиболее популярны в настоящее время в Европе ввиду их дополнительного благоприятного влияния на состояние кожи, волос, массу тела и т. д. [2]. Разработано два новых КОК с добавлением фолатов – это Джес Плюс, в состав которого входит этинилэстрадиол (ЭЭ) 20 мкг, дроспиренон 3 мг, метафолин (левомефолат кальция) 451 мкг; применяется в режиме 24/4, и Ярина Плюс, в состав которого входит ЭЭ 30 мкг, дроспиренон 3 мг, метафолин 451 мкг; применяется в режиме 21/7.
Дроспиренон представляет собой производное спиронолактона [26]. Исследования по изучению связывания с рецепторами выявили, что дроспиренон хорошо встраивается в места связывания рецепторов как прогестерона, так и минералокортикоидов [26–28]. Кроме того, в экспериментах Hershberger соединение проявило мощную антиандрогенную активность. Полное ингибирование овуляции и подавление роста фолликула наблюдались на фоне применения суточной пероральной дозы 3 мг [29]. После перорального приема 3 мг равновесные концентрации дроспиренона достигались через 7 дней [30]. Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, а также с глобулином, связывающим кортикостероиды, но с 97 %-ной эффективностью связывается с другими белками сыворотки [31].
Основным свойством комбинации дроспиренона и ЭЭ является способность прогестина нейтрализовать влияние ЭЭ, активного синтетического эстрогена, на синтез ангиогентензиногена в печени, способствующего увеличению уровня альдостерона. Благодаря этим антиминералокортикоидным свойствам прогестин противодействует эффекту альдостерона [32]. Таким образом, антиминералокортикоидная активность прогестина препятствует задержке жидкости и солей, которая стимулируется эстрогенами. Как у здоровых женщин, так и у женщин с предменструальными симптомами, связанными с задержкой жидкости, отмечено уменьшение содержания внеклеточной жидкости [33, 34]. Кроме того, дроспиренон в комбинации с ЭЭ также продемонстрировал благоприятные эффекты в отношении массы тела. Foidart и соавт.[35] в 6-месячном сравнительном исследовании показали, что в когорте пациенток, получавших 30 мкг ЭЭ/дроспиренона, у значительного числа женщин отмечалось снижение массы тела на > 2 кг, в то время как в группе получавших 30 мкг ЭЭ/дезогестрел у большого числа женщин отмечалась прибавка массы тела на > 2 кг. Эти данные согласуются с результатами другого крупномасштабного исследования, в котором осуществлялось сравнение этих двух оральных контрацептивов в течение 13 циклов [36].
С учетом всех фармакологических эффектов дроспиренона препарат Джес одобрен к применению по следующим трем показаниям: контрацепция, контрацепция и терапия симптомов предменструального дисфорического расстройства, контрацепция и терапия обыкновенных угрей умеренной степени выраженности [45].
Основная цель нового направления контрацепции – профилактика пороков развития плода, которая обеспечивается повышениями уровня фолатов в организме женщин репродуктивного возраста на фоне контрацепции и после ее отмены благодаря приему обогащенных фолатами контрацептивов.
Дефекты нервной трубки (ДНТ) – группа врожденных пороков развития плода, формирующихся в течение первых недель эмбрионального развития. Они формируются, когда нервная трубка не закрывается полностью в течение первых 28 дней после зачатия, т. е. когда женщина еще не знает, что она беременна. В мире ежегодно более 300 тыс. детей рождаются с расщелиной позвоночника и анэнцефалией. ДНТ являются причиной как детской заболеваемости, так и смертности [3, 4].
ДНТ являются наиболее распространенными врожденными дефектами, уступая только врожденным сердечным аномалиям. Анэнцефалия и расщелина позвоночника – наиболее частые виды ДНТ. Анэнцефалия характеризуется наличием открытой нервной трубки в области головы с полным или частичным отсутствием мозга и свода черепа, расщелина позвоночника – обнажением или выходом содержимого спинного мозга (оболочек и/или нервной ткани) через костный дефект. ДНТ – это результаты аномалий формирования нервной трубки, процесса, который обычно завершается в течение первых 28 дней после зачатия [3–5].
Исходы ДНТ в значительной степени варьируются в зависимости от типа дефекта. Анэнцефалия не совместима с жизнью, все дети с данной патологией – мертворожденные или погибают вскоре после рождения. В противоположность этому большинство новорожденных с расщелиной позвоночника выживают. Многие выжившие дети с расщелиной позвоночника становятся инвалидами (нарушение контроля функции мочевого пузыря и кишечника, гидроцефалия, нарушение способности к обучению). Проблемы со здоровьем значительно снижают качество жизни лиц с расщелиной позвоночника [4–6].
Установлено, что применение фолатных добавок в период зачатия в значительной степени снижает риск развития ДНТ. Несмотря на внедрение в последние годы методов повышения уровня фолатов в период зачатия – употребление пищи, богатой фолатами, обогащение продуктов питания и использование фолатных добавок, значительного снижения частоты возникновения ДНТ не произошло. Эти данные подтвердили необходимость создания дополнительных стратегий, которые обеспечили бы достаточный уровень потребления фолатов женщинами репродуктивного возраста с целью снижения ДНТ [4, 5]. Многие организации здравоохранения рекомендуют использование фолатных добавок. В США, согласно существующим рекомендациям, все женщины, планирующие беременность или способные забеременеть, должны принимать добавки фолиевой кислоты в дозе 400–800 мкг. Прием добавок фолиевой кислоты следует начинать за ≥ 1 месяц до зачатия и продолжать ежедневно на протяжении первых 2–3 месяцев беременности [7]. Государственные органы стран Европы и/или национальные общества рекомендуют использование добавок фолиевой кислоты в период зачатия в дозе 400 мкг ежедневно на протяжении ≥ 1 месяца до зачатия и в течение 3 месяцев беременности [8, 9]. В 2006 г. Lamers и соавт. предложили увеличить рекомендуемый период применения добавок фолиевой кислоты с 4 до ≥ 12 недель с целью достижения максимального снижения риска ДНТ [10]. В США и большинстве стран Европы государственные органы рекомендуют прием добавок фолиевой кислоты в дозе 4−5 мг/сут женщинами, у которых были беременности с ДНТ в анамнезе [5, 8, 9].
Вместе с тем почти во всех европейских странах, за исключением Нидерландов, было обнаружено, что лишь минимальное число женщин принимают пищевые добавки с фолиевой кислотой в течение всего рекомендованного периода до и после зачатия. Самый высокий уровень применения фолатов до и после зачатия был отмечен в Нидерландах, Швейцарии, Венгрии и Норвегии (30–51 % женщин). Чрезвычайно низкий уровень применения – менее 10 % – во Франции, Германии и Италии.
Кокрановский обзор пяти рандомизированных исследований выявил протективный эффект ежедневного применения добавок фолиевой кислоты в профилактике ДНТ [11]. При потреблении пищи, естественно богатой фолатами, обогащение продуктов питания и использование фолатных добавок – снижение частоты возникновения ДНТ было меньшим, чем ожидалось [12]. Ясна медицинская необходимость в создании дополнительных стратегий, которые обеспечат достаточный уровень потребления фолатов женщинами репродуктивного возраста [13]. На совещании FDA (2003) было выдвинуто предположение, что КОК могут служить обоснованным методом доставки фолатных добавок женщинам детородного возраста [14].
Фолаты участвуют в реализации ряда незаменимых функций организма, они способствуют нормальному развитию организма и внутриутробному росту плода [16]. Риск беременности, осложненной ДНТ, снижается при повышении уровня фолатов в эритроцитах [17]. Концентрация фолатов в эритроцитах ≥ 906 нмоль/л (400 нг/мл) ассоциирована с очень низким риском ДНТ (0,8 на 1000 новорожденных) [18].
Фолаты – это семейство витаминов группы В9, которые встречаются в природе преимущественно в зеленых листовых овощах, таких как шпинат, спаржа, а также в апельсиновом соке и обогащенных зерновых культурах [45].
Фолиевая кислота всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки и восстанавливается до дигидрофолата, далее – до тетрагидрофолата под действием дигидрофолат-редуктазы, после чего метаболизируется под действием серингидрокси-метилтрансферазы и 5,10-метилен-ТГФ-редуктазы до 1-5-метил-ТГФ [37]. 1-5-метил-ТГФ представляет собой биологически активную форму фолата и поступает в перифирический кровоток. Соединение обладает ограниченной стабильностью. Ввиду такой ограниченной стабильности 1-5-метил-ТГФ не может использоваться в клинической практике, поэтому была разработана его стабильная кальциевая соль, левомефолат кальция – кальциевая соль 1-5-метил-ТГФ. Многие исследования показали, что у женщин, принимавших 400 мкг фолиевой кислоты в сутки до зачатия и на ранних сроках беременности, отмечалось снижение риска рождения ребенка с серьезным ДНТ до 100 % [38–41].
Для обеспечения адекватного потребления фолатов одного рациона, видимо, недостаточно. Поэтому многие организации по охране здоровья рекомендуют дополнительное употребление фолатов в период до и после зачатия. Женщинам групп среднего и высокого рисков рекомендован дополнительный прием более высоких доз фолиевой кислоты (4,0–5,0 мг/сут). Однако в этом случае встает вопрос о возможных нежелательных эффектах при дополнительном приеме высоких доз фолатов. Возможные нежелательные эффекты включают в т. ч. маскирование дефицита витамина В12 [42], который приводит к анемии, по своим идентичной проявлениям анемии, вызванной дефицитом фолатов, но при этом вызывает еще и необратимое повреждение центральной нервной и периферической нервной систем. Фолиевая кислота корректирует проявления анемии вследствие дефицита витамина В12 и, таким образом, приводит к отсрочке постановки диагноза, но не предотвращает прогрессирования повреждения нервной системы. В настоящее время не существует данных, которые бы подтвердили или опровергли возможность возникновения этого неблагоприятного эффекта. К тому же, учитывая низкую распространенность дефицита витамина В12 среди молодых женщин, кажется маловероятным, что дополнительное применение фолиевой кислоты женщинами детородного возраста может приводить к подобному нежелательному эффекту [42].
Левомефолат кальция может иметь дополнительные теоретические и потенциальные преимущества по сравнению с приемом фолиевой кислоты. После приема внутрь некоторое количество фолиевой кислоты может поступать непосредственно в системный кровоток без биотрансформации. Описана обратная зависимость между неметаболизированной фолиевой кислотой и активностью клеток – естественных киллеров [43]. Левомефолат кальция, видимо, позволяет избегать последствий некоторых негативных свойств фолиевой кислоты, поскольку исключает риск поступления в кровоток неметаболизированной фолиевой кислоты [44].
В последние годы использовалось три возможных пути повышения потребления фолатов женщинами: прием пищи, богатой фолатами, использование продуктов питания, специально обогащенных фолиевой кислотой, и прием фолатных добавок [12]. Как показал анализ, даже при реализации данных стратегий снижение частоты развития ДНТ во многих странах было ниже, чем ожидалось [13].
Масса женщин не осведомлены о пользе применения добавок фолиевой кислоты и рекомендованном времени их использования. Международное наблюдательное исследование показало, что 54 % женщин, прекративших применение контрацептивов с целью планирования беременности, делают это без предварительной консультации с медицинским работником, что означает отсутствие возможности обсудить необходимость достижения достаточного уровня фолатов в период зачатия. В европейском наблюдательном исследовании 56 % женщин, планировавших первую беременность, прекратили использовать контрацептивы без консультации со своим лечащим врачом. В дополнительном международном наблюдательном исследовании лечащие врачи сообщали, что лишь 49 % их пациенток проинформировали их о планировании беременности [19].
Во всем мире у 36 % женщин первая беременность была незапланированной. В европейском наблюдательном исследовании у 38 % женщин первая беременность была незапланированной. Наименьшая частота возникновения незапланированной беременности наблюдалась в Нидерландах (16 %), а наивысшая – в Великобритании (46 %) и Турции (47 %) [19].
Женщина может забеременеть сразу после прекращения приема КОК: 21,1 % женщин беременеют после 1-го цикла, а 45,7 % – после 3 циклов. Поскольку поддержание достаточного уровня фолатов необходимо, прием фолат-содержащих витаминных добавок следует начинать как можно раньше после отмены препарата Джес Плюс, в случае если препарат Джес Плюс отменен с целью планирования беременности [20].
Доказано, что ежедневное применение препарата Ярина Плюс ведет к значимому повышению уровня фолатов в эритроцитах и плазме крови. После 24 недель применения у 95 % женщин уровень фолатов в эритроцитах был выше 906 ннмоль/л, что ассоциировано с низким риском ДНТ [18, 19, 21].
Прием ОК (оральных контрацептивов) с Метафолином способен снизить частоту ДНТ на 23,7–31,4 % по сравнению с приемом обычных ОК. Поскольку беременность может наступать на фоне приема ОК или вскоре после их отмены, добавление препарата Метафолина способно снижать риск ДНТ у плода [22].
Женщины детородного возраста, использующие препараты Джес и Ярина, являются представительницами популяции, в которой достаточный уровень содержания фолатов может приносить наибольшую пользу. В противоположность подходу, связанному с обогащением продуктов питания, который охватывает всю популяцию, добавление фолатов в препараты Джес и Ярина представляет собой более целевой подход. Добавление фолатов к препаратам Джес и Ярина предоставляет лечащим врачам уникальную возможность консультирования, позволяя подчеркнуть пользу применения фолатов для женщин, пока не планирующих беременность или не осведомленных о пользе фолатов [23, 24]. Было показано, что у 21,1 % обследованных женщин – из тех, кто раньше пользовался КОК, беременность наступала уже в первом цикле после прекращения использования КОК, у 45,7 % – в третьем цикле отмены КОК. Регулярный прием комбинации КОК с фолатом ведет к повышению уровней фолатов уже в период прекращения использования КОК [23, 24]. Чрезвычайно важно, что сразу после прекращения приема КОК с фолатом в организме женщины уровень фолатов будет повышен и сохранится на более высоком уровне в течение нескольких недель после отмены КОК [11, 12].
Исследования показали, что КОК с фолатом значительно повышают уровни фолата в организме. Поэтому прием КОК, обогащенного фолатом, снижает риск ДНТ в случае наступления беременности на фоне приема препарата или вскоре после его прекращения [4, 5, 25].
Таким образом, в настоящее время, принимая только контрацептивы с фолатами без других фолатных добавок, женщина может получать достаточную дозу фолатов для последующего зачатия здорового ребенка, внося определенный вклад в здоровье будущих детей и ограждая их от врожденных пороков развития, связанных с ДНТ.
