Острые вирусные инфекции с поражением нижних дыхательных путей переносят 11-12 % детей первого года жизни, 6 % детей в возрасте от года до 2 лет и 3,5 % детей старше 2 лет [1, 2]. Среди младенцев в возрасте до 12 месяцев, болеющих острой респираторной вирусной инфекцией, бронхи и бронхиолы вовлекаются в воспалительный процесс в трети случаев, из них в трети случаев развивается бронхообструктивный синдром. Вирусные инфекции нижних дыхательных путей обусловливают 17 % госпитализаций в раннем возрасте [3]. Летальность при вирусных бронхиолитах и бронхитах не превышает 0,3—1,0 %, причем погибают дети с сопутствующими заболеваниями, в частности недоношенные, страдающие бронхолегочной дисплазией или врожденными пороками сердца [4].
Острым бронхиолитом (ОБ) называется распространенное воспаление мелких бронхов и бронхиол на фоне вирусной инфекции у ребенка раннего возраста, которое проявляется в виде синдрома бронхиальной обструкции с дыхательной недостаточностью и гипоксемией, с такими аускультативными феноменами в легких, как диффузная крепитация и свистящие хрипы [5, 6]. Именно признаки выраженной дыхательной недостаточности и преобладание в аускультативной картине крепитации отличают бронхиолит от обструктивного бронхита [7]. При тяжелом течении бронхиолита у ребенка частота дыханий достигает 70 в минуту и более, может быть “стонущее” или “кряхтящее” дыхание с “раздуванием” крыльев носа и сильными втяжениями уступчивых мест грудной клетки и подреберий, с эпизодами апноэ, что сопровождается цианозом, вялостью, снижением объема питания [8]. Природа ОБ в 90 % случаев вирусная, и чаще всего его этиологическим фактором выступает респираторно-синцитиальный (РС) вирус [9].
Этиотропное лечение: состояние вопроса и перспективы
Эффективного этиотропного лечения ОБ пока не существует [10]. Использование ингаляционного рибавирина при РС-вирусном бронхиолите не оправданно, хотя отдельные исследователи сообщают об уменьшении длительности госпитализации и частоты повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома у пациентов, получающих рибавирин [11]. Для профилактики (но не для лечения) острого РС-вирусного бронхиолита у детей группы риска тяжелого течения РС-вирусной инфекции уже более 10 лет используется паливизумаб, являющийся препаратом моноклональных антител к F-белку РС-вируса [12]. Перспективным в лечении РС-вирусного бронхиолита представлялся другой препарат моноклональных антител — мотавизумаб, обладающий более высоким сродством к F-белку РС-вируса. Однако лицензирование мотавизумаба временно приостановлено, т. к. его применение на этапе клинических испытаний сопровождалось высокой частотой реакций гиперчувствительности [12].
К другим направлениям разработки противовирусных препаратов лечения вирусного бронхиолита относятся малые интерферирующие РНК, понижающие экспрессию вирусных РНК и, соответственно, уменьшающие продукцию вирусного белка, а также препараты, ингибирующие РНК-полимеразу [12].
Целями терапии ОБ являются поддержание адекватного водного баланса, нормальной оксигенации и улучшение функции дыхания. В отсутствие данных на бактериальную суперинфекцию антибиотики при бронхиолите назначать не следует [13].
Поддержание адекватного водного баланса при бронхиолите
У детей, страдающих бронхиолитом, нередко развивается дегидратация. Во-первых, это обусловлено уменьшением объема пищи и потребляемой жидкости из-за вялости, одышки, затруднения носового дыхания. Во-вторых, дегидратация возникает вследствие дополнительных потерь жидкости, связанных с тахипноэ, лихорадкой, иногда рвотой на фоне кашля [14]. Для восстановления водно-электролитного баланса проводится пероральная регидратация солевыми растворами [15]. Грудное вскармливание отменять не следует. Так как младенец с одышкой и заложенностью носа быстро утомляется во время сосания, кормление должно быть частым и дробным. Для уменьшения одышки и снижения риска аспирации пищи рекомендуется полувертикальное положение ребенка во время кормления, головной конец кроватки следует приподнять на 30—45 °. В тяжелых случаях регидратация осуществляется через зонд или парентерально [15]. Поскольку РС-вирусная инфекция может приводить к синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона, а также ввиду риска развития отека легких объем внутривенных инфузий следует ограничивать и вводить 2/3 от рассчитанной потребности в жидкости [15].
Обеспечение нормальной оксигенации при бронхиолите
Дополнительный кислород назначают при снижении оксигенации крови, которая мониторируется по уровню насыщения гемоглобина кислородом (SpO2) [16]. Следует помнить, что пороговые значения SpO2 зависят от клинических показателей состояния ребенка. Для решения вопроса о необходимости оксигенотерапии важно оценить наличие и выраженность одышки. Исходно здоровому ребенку без одышки, лихорадки и с нормальным аппетитом рекомендуется дополнительно назначать кислород при падении SpO2 менее 90 %. Поскольку при ацидозе и лихорадке сродство гемоглобина к кислороду уменьшается, для достижения тех же значений SpO2требуется значительно большее парциальное давление кислорода в альвеолах и артериальной крови. Поэтому в этих случаях оксигенотерапию нужно начинать уже при SpO2≤94 % [5].
Улучшение функции дыхания при бронхиолите
В зарубежных клиниках для облегчения прохождения газовой смеси по суженным дыхательным путям используется гелиокс, который представляет собой смесь гелия и кислорода. Облегчение дыхания достигается благодаря тому, что плотность гелия ниже, чем воздуха. Использование гелиокса улучшает клинические показатели тяжести болезни, но не влияет на частоту интубации трахеи и искусственной вентиляции легких [17].
Респираторная поддержка включает метод непрерывного положительного давления в дыхательных путях (CPAP — continuous positive airway pressure) для предотвращения динамического спадения дыхательных путей и улучшения газообмена. Метод CPAP незаменим при тяжелой дыхательной недостаточности, когда требуется повышение фракции кислорода во вдыхаемом воздухе 50 %, а также для детей с апноэ. В редких случаях требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Иногда при ИВЛ вводят сурфактант [15]. Для улучшения вентиляции задне-нижних отделов легких рекомендуется положение ребенка на животе, что применяют в условиях круглосуточного стационара [15].
С целью облегчения носового дыхания проводится санация носоглотки солевыми растворами и электроаспиратором. Эффект местных сосудосуживающих средств для детей первых месяцев жизни не доказан [5]. Паровые ингаляции при бронхиолите неэффективны [18]. Убедительных данных в пользу эффективности дренажного массажа грудной клетки при бронхиолите также нет [19].
Бронхолитическая терапия при бронхиолите
Механизм бронхиальной обструкции при бронхиолите связан с отеком слизистой оболочки бронхов и бронхиол, скоплением слизистого секрета и клеточного дебриса в просвете респираторного тракта, в меньшей степени — с бронхоспазмом. Маленький калибр бронхов и бронхиол делает детей особенно уязвимыми в отношении развития бронхиальной обструкции, ведь отек слизистой оболочки мелких воздухоносных путей у ребенка всего лишь на 1 мм вызывает повышение сопротивления воздушному потоку более чем на 50 %. Клапанный механизм бронхиальной обструкции ведет к задержке воздуха в легких. В тех сегментах легких, где обструкция бронхиол или бронхов полная, образуются ателектазы [20].
При бронхиолите используют три класса ингаляционных бронхолитических препаратов — β2-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид) и α-, β-адреномиметики (эпинефрин); β2-адреномиметики временно улучшают самочувствие детей, страдающих бронхиолитом, расширяя бронхи и бронхиолы и таким образом уменьшая одышку и кашель [5, 21]. Применение этих препаратов не сокращает длительность болезни и при амбулаторном приеме не уменьшает частоту госпитализации, но существенно улучшает качество жизни пациентов [21]. В связи с этим отказываться от их применения не следует, несмотря на противоречивость информации об их эффективности: необходимо помнить, что критерии эффективности в разных исследованиях различные. Стартовым бронхолитиком обычно является сальбутамол, который является высокоселективным агонистомβ2-адренорецепторов и применяется в дозе 0,15 мг/кг 3—4 раза в сутки (в возрасте до года — не более 1,25 мг на ингаляцию) [21].
Антихолинергические препараты (ипратропия бромид) показали эффективность лишь для отдельных больных [22, 23]. Действие ипратропия бромида основывается на блокаде М-холинорецепторов трахеобронхиального дерева, за счет чего он расширяет преимущественно крупные и средние бронхи и снижает секрецию бронхиальной слизи [24]. Согласно анализу с позиций доказательной медицины, особых преимуществ использования комбинированных препаратов (например, комбинация фенотерол + ипратропий) не выявлено, хотя в нашей стране чаще используются именно комбинированные средства [25].
Бронхолитическая терапия должна проводиться под тщательным контролем врача. Ответ на бронходилататоры возникает не у всех детей. В отсутствие эффекта после применения нескольких доз бронхолитика продолжать его использование нецелесообразно [5]. Также необходимо учитывать возможные побочные эффекты при применении бронхолитиков, чаще это гипервозбудимость, тремор, нарушение сна. Нередко эти негативные реакции могут появиться не сразу, а на 3—4-й день лечения. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам бронхолитиков [5].
Ингаляционный эпинефрин (Адреналин) теоретически имеет преимущества перед β2-адреномиметиками и антихолинергическими препаратами в связи с его дополнительным α-адреномиметическим действием, что ведет к снижению секреции слизи и уменьшению отека слизистой оболочки дыхательных путей — основного механизма бронхиальной обструкции при бронхиолите [26]. Преимущество Адреналина перед сальбутамолом и плацебо для детей с бронхиолитом подтверждено в клинических исследованиях [26]. При амбулаторном применении эпинефрин существенно снижает риск госпитализации, хотя не влияет на длительность пребывания пациента в стационаре [26].
Глюкокортикостероиды при бронхиолите
Убедительных данных в пользу терапии ингаляционными или системными глюкокортикостероидами (ГКС) при бронхиолите не получено. ГКС не уменьшают длительность госпитализации и не дают значимого клинического улучшения состояния пациентов с бронхиолитом [27]. Исключение составляют результаты Schuh и соавт., которые продемонстрировали эффективность высоких доз перорального дексаметазона (1 мг/кг), применяемого в ранние сроки болезни детьми, страдающими среднетяжелым или тяжелым бронхиолитом [28].
В ряде исследований изучалась комбинация бронхолитических препаратов и ГКС — ингаляционных или системных [29]. Самая крупная работа была проведена в Канадском отделении неотложной помощи, где использовали комбинацию ингаляционного Адреналина и пероральный дексаметазон в течение 6 дней, в результате чего к 7-му дню лечения риск госпитализации был на 9,3 % ниже среди детей, получавших исследуемую комбинацию препаратов [30]. Ингаляционные ГКС могут быть полезными при применении совместно с бронхолитическими препаратами в случае повторных эпизодов бронхо- обструктивного синдрома, атопической предрасположенности у ребенка и подозрении на бронхиальную астму [29].
Гипертонический раствор при бронхиолите
Интерес представляет использование гипертонического раствора натрия хлорида в ингаляционной терапии бронхиолитов у детей [31]. Впервые об использовании гипертонического раствора в лечении вирусного бронхиолита у госпитализированных детей было сообщено в 2003 г. [32]. До этого он использовался пациентами с муковисцидозом и мукоцилиарной дисфункцией [33, 34]. Механизм действия гипертонического солевого раствора связан с уменьшением отека слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов и бронхиол за счет абсорбции жидкости по осмотическому градиенту, что ведет к увеличению просвета дыхательных путей [32]. Кроме того, гипертонический раствор гидратирует слой слизи в дыхательных путях, что снижает вязкость и улучшает реологические свойства слизистого секрета [35]. Гипертонический солевой раствор стимулирует движение ресничек за счет высвобождения простагландина Е2 [36]. Также он может провоцировать кашель и отделение мокроты, что способствует уменьшению бронхиальной обструкции.
Эффективность применения гипертонического раствора при бронхиолите подтверждена в ряде клинических исследований. Ингаляции 3 %-ного раствора натрия хлорида сокращают длительность пребывания ребенка в стационаре и улучшают клинические показатели тяжести болезни [36]. Солевой раствор в концентрации 3 % безопасен. При использовании более концентрированных растворов натрия хлорида, в частности 7 %-ного, повышается риск бронхоспазма и парадоксального подавления двигательной активности реснитчатого эпителия [37]. Более того, даже 3 %-ный солевой раствор обычно используют в сочетании с бронхолитическими препаратами, что предотвращает потенциальное развитие бронхоспазма. Схемы небулайзерной терапии гипертоническим раствором обычно предполагают разовый объем ингаляции 2—3 мл (вместо физиологического раствора при использовании в сочетании с бронхолитическим препаратом с частотой 3—4 раза. При использовании без бронхолитического препарата ингаляции гипертоническим раствором можно проводить каждые 2 часа [36]. Гипертонический раствор одинаково эффективен при применении с помощью компрессорного и ультразвукового небулайзера [38].
Другие препараты при бронхиолите
Согласно рекомендациям, основанным на доказательной медицине, ДНКаза [39] и монтелукаст [40] не должны использоваться при бронхиолите.
Сравнительный анализ эффективности различных схем ингаляционной терапии детей с бронхиолитом: собственные данные
Несмотря на то что проблема ОБ для детей не нова, лечение этого состояния по-прежнему вызывает споры исследователей в научных сферах и сомнения врачей у постели больного. Разногласия в решении повседневных клинических задач, касающихся выбора оптимального метода лечения детей с ОБ, явились стимулом для исследовательской работы, которая была проведена в отделении диагностики и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН в 2009—2011 гг.
Мы хотим представить опыт использования двух бронхолитических препаратов при бронхиолите — сальбутамола и комбинации фенотерола с ипратропия бромидом, а также продемонстрировать преимущества замены физиологического раствора на гипертонический солевой раствор в сочетании с бронхолитическим препаратом.
Материал и методы
В исследование были включены 52 ребенка в возрасте до 12 месяцев, госпитализированных по поводу ОБ не позднее 72 часов от появления бронхообструктивного синдрома. Критериями исключения являлись хронические болезни легких и сердца, диагностированная бронхиальная астма, а также крайне тяжелое состояние ребенка, требующее перевода пациента в реанимационное отделение.
Для оценки степени дыхательных нарушений использовались такие показатели, как частота дыхательных движений (ЧД), насыщение гемоглобина кислородом (SpO2) и шкала респираторных нарушений (RDAI - Respiratory Distress Assessment Instrument), показывающая степень бронхиальной обструкции (табл. 1).
Таблица 1. Шкала респираторных нарушений (RDAI).
Путем рандомизации пациенты были разделены на три группы (рис. 1), которые в дальнейшем получали различную ингаляционную терапию 3 раза в день с 8-часовыми интервалами.
Рисунок 1. Распределение детей по группам терапии.
Пациентам проводили аспирацию слизистого отделяемого из носа, при наличии показаний - кислородотерапию и внутривенную регидратацию. При необходимости проводили дополнительные ингаляции бронхолитиком или вводили системные ГКС, причем такие случаи обязательно фиксировали. Динамические показатели состояния ребенка оценивали при поступлении, через 60 минут после ингаляции, далее ежедневно утром до и через 60 минут после ингаляции. Дополнительными критериями эффективности терапии являлись продолжительность оксигенотерапии и длительность госпитализации. За “длительность госпитализации” был принят промежуток времени от поступления в стационар до того момента, когда ребенок удовлетворял следующим критериям: нормальный аппетит, оценка по шкале респираторных нарушений менее 4 баллов, SpO2 ≥95 % при дыхании комнатным воздухом, сохраняющаяся на таком уровне не менее 4 часов. Также оценивали неблагоприятные эффекты, которые могли быть связанными с проводимой терапией: тахикардию, тремор, гипервозбудимость, нарушение сна, усиление кашля, бледность, артериальную гипертензию и рвоту.
Результаты исследования
Во всех группах терапии состояние детей постепенно улучшалось (с течением времени). Однако именно в III группе терапии (фенотерол + ипратропия бромид + 3 %-ный раствор натрия хлорида) выявлены статистически значимые преимущества в виде улучшения дыхания у детей на фоне ингаляций. В этой группе больше детей достигли ЧД ≤45 в минуту, SpO2 ≥ 93 % и оценки по RDAI ≤ 6 баллов (рис. 2, 3, 4). Различий в динамике состояния детей первой и второй групп терапии не выявлено.
Рисунок 2. Сравнительная эффективность различных схем ингаляционной терапии при бронхиолите: уменьшение тахипноэ.
Рисунок 3. Сравнительная эффективность различных схем ингаляционной терапии при бронхиолите: купирование гипоксемии и, соответственно, потребности в оксигенотерапии.
Рисунок 4.Сравнительная эффективность различных схем ингаляционной терапии при бронхиолите: купирование бронхообстрктивного синдрома.
При анализе частоты оксигенотерапии, антибактериальной терапии, введения системных ГКС и необходимости в дополнительных ингаляциях статистически значимых различий между исследуемыми группами не получено (табл. 2).
Таблица 2. Частота потребности в применении оксигенотерапии, антибактериальной терапии, системных ГКС и дополнительных ингаляций в исследуемых группах пациентов.
Длительность госпитализации в группе III была в среднем на 15 часов (15 %) короче, чем в других группах. Наблюдалась тенденция к меньшей длительности оксигенотерапии в группе III, однако статистической значимости это различие не достигло (табл. 3). Побочные эффекты в виде возбудимости, нарушений сна, тремора возникали с сопоставимой частотой на фоне ингаляционной терапии сальбутамолом и комбинацией фенотерола с ипратропия бромидом (табл. 3).
Таблица 3. Длительность потребности в оксигенотерапии, сроки госпитализации и частота неблагоприятных эффектов ингаляционной терапии в исследуемых группах пациентов.
Результаты, полученные в ходе нашего исследования, демонстрируют преимущества комбинации фенотерол + ипратропия бромид + 3 %-ный раствор натрия хлорида. Эта схема терапии более эффективна, чем сальбутамол или фенотерол + ипратропия бромид, разведенные физиологическим раствором.
Преимущества бронхолитического препарата в комбинации с гипертоническим раствором для детей с бронхиолитом можно объяснить патофизиологическими особенностями бронхиолита, поскольку основным механизмом обструкции дыхательных путей при этой болезни является повреждение дыхательных путей с отеком стенки бронхов и бронхиол и выделением слизистого секрета в просвет респираторного тракта. Гипертонический раствор уменьшает отек дыхательных путей и улучшает мукоцилиарный клиренс.
Таким образом, ОБ вносит существенный вклад в заболеваемость детей первого года жизни и в связи с развитием дыхательной недостаточности часто требует стационарного лечения. Эффективного этиотропного лечения бронхиолита до сих пор не существует. В связи с этим актуальным является поиск метода лечения, который позволил бы сократить длительность болезни, сроки госпитализации и облегчить симптомы у болеющих детей. В этом отношении очень перспективной является ингаляционная терапия комбинацией бронхолического препарата и 3 %-ного раствора натрия хлорида, хорошо зарекомендовавшей себя в нескольких зарубежных исследованиях, в отделении диагностики и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН. Эта терапия эффективнее облегчает симптомы бронхообструктивного синдрома и значимо уменьшает длительность госпитализации.