Кмукоактивным препаратам относят лекарственные средства, позволяющие управлять кашлем путем изменения количества и свойств бронхиального секрета (БС) [1]. Среди них выделяют 3 основные группы: мукокинетики – препараты, влияющие на реологические свойства (объем, вязкость, подвижность) золевого компонента БС (усиливают мукоцилиарный транспорт); муколитики – препараты, которые влияют на реологические свойства (вязкость, эластичность, адгезивность) преимущественно гелевого слоя БС (разрушают полимерные связи); мукорегуляторы – лекарственные средства, изменяющие продукцию БС и соотношение основных типов клеток в слизистой оболочке бронхов [1–3]. Кроме того, к мукоактивным средствам относятся препараты, восстанавливающие или поддерживающие функциональную активность цилиарных клеток слизистой оболочки бронхов, – стимуляторы мукоцилиарного клиренса (МЦК; бронхолитики).
Мукокинетики, как правило, являются препаратами растительного происхождения и в рамках серьезных клинических исследований не изучались. Стоит также отметить, что мукокинетики рефлекторного действия (корни солодки, алтея, трава термопсиса) в дозах, достаточных для значимого усиления секреции, способны вызывать ряд нежелательных явлений – тошноту, рвоту, бронхоспазм. Поэтому в настоящее время мукокинетики в значительной мере вытеснены более эффективными и безопасными муколитическими препаратами [1].
Среди муколитиков и мукорегуляторов принято выделять две группы: лекарственные средства, реализующие свой эффект преимущественно в просвете бронхов, и препараты, нормализующие образование БС (см. таблицу).
Основными целями проводимой муколитической терапии являются уменьшение образования мокроты, ее регидратация, разжижение и стимуляция выведения. Действие ферментных препаратов основано на расщеплении комплекса мукопротеинов или нуклеиновых кислот, что способствует уменьшению вязкости мокроты. Применение ферментных препаратов может сопровождаться аллергическими реакциями, усугублением бронхиальной обструкции; исключение составляет дорназа альфа, использующаяся для разрушения внеклеточной ДНК, содержащейся в вязком БС больных муковисцидозом. Применение данной категорией больных дорназы альфа позволяет снижать риск развития инфекционных осложнений. Препарат также используется пациентами с бронхоэктазами.
Группу препаратов, нормализующих внутриклеточное образование БС, составляют бромгексин, амброксол и мукорегулятор карбоцистеин. Бромгексин является пролекарством и в организме метаболизируется с образованием активного метаболита амброксола, который и определяет основные эффекты препарата. Бромгексин и амброксол оказывают муколитическое и секретолитическое действия. Отличительной особенностью бромгексина является наличие у него умеренного противокашлевого эффекта. Амброксола гидрохлорид, обеспечивает более выраженный муколитический эффект. Препарат стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма мукополисахаридов мокроты и улучшает мукоцилиарный транспорт путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. Способность амброксола повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать его распад значительно выше, чем у бромгексина. Препарат может применяться парентерально, перорально или ингаляционно.
Карбоцистеин одновременно обладает мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм действия препарата связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов и нормализацией соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов БС (восстановление вязкости и эластичности слизи) [1]. Мукорегуляторное действие заключается в уменьшении в слизистой оболочке бронхов избыточного количества бокаловидных клеток и снижении количества вырабатываемой слизи. Применение карбоцистеина сопровождается восстановлением секреции IgА, улучшением МЦК за счет восстановления активности реснитчатых клеток и реализуется на всем протяжении респираторного тракта (полость носа, придаточные пазухи носа, верхние и нижние дыхательные пути). Препарат выпускается только в формах для перорального применения (таблетки, капсулы, сироп).
Эрдоцистеин – муколитический препарат смешанного действия, содержащий две сульфгидрильные группы, которые высвобождаются в процессе метаболизма. В результате образуется три активных метаболита, которые обладают муколитическими и антиоксидантными свойствами. Влияние эрдоцистеина на МЦК обусловлено снижением вязкости мокроты (разрыв дисульфидных мостиков), усилением секреторной функции эпителия дыхательных путей и стимуляцией моторной функции, также препарат обладает умеренным противокашлевым эффектом. Благодаря сульфгидрильным группам эрдоцистеин оказывает антиоксидантное действие за счет снижения образования активных форм кислорода. Эрдоцистеин увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке дыхательных путей. Перспективы применения препарата связаны с возможностью его длительного использования пациентами с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
В ряде исследований было показано, что применение эрдоцистеина сопровождалось уменьшением частоты обострений ХОБЛ, стабилизацией вентиляционных показателей и улучшением качества жизни больных.
Муколитическое действие ацетилцистеина (N-ацетил-L-цистеин) реализуется в просвете бронхов и основывается на наличии в его молекуле сульфгидрильных групп, которые разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, делая ее менее вязкой. Ацетилцистеин является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и опосредованное действие. Препарат инактивирует активные метаболиты кислорода за счет наличия свободной тиольной группы, взаимодействующей с группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов (прямое антиоксидантное действие). Непрямой антиоксидантный эффект ацетилцистеина связан с увеличением синтеза глутатиона. Сочетание муколитических и антиоксидантных свойств позволяет успешно использовать ацетилцистеин в терапии ХОБЛ. Препарат доступен в разнообразных лекарственных формах как для перорального, так и для парентерального, а также ингаляционного применения.
Среди стимуляторов МЦК наибольшее признание нашли селективные β2-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол). Применение метилксантинов в настоящее время ограничено в связи с их непредсказуемой фармакокинетикой и узким терапевтическим интервалом.
Сальбутамол, являющийся селективным агонистом β2-адренорецепторов, способен увеличивать МЦК, усиливать секреторную деятельность слизистых желез и продукцию сурфактанта. Он оказывает дозозависимое бронхолитическое действие (при наличии бронхообструкции), снижает продукцию и высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии из тучных клеток, факторов хемотаксиса из нейтрофилов.
Помимо этого препарат стимулирует митотическую активность и восстановление реснитчатого эпителия дыхательных путей, а также модулирует холинергическую нейротрансмиссию. Все эти свойства позволяют использовать сальбутамол как модулятор МЦК и бронхолитический агент. В определенных клинических ситуациях (например, у пациентов с острым бронхитом, обострением ХОБЛ) терапия β2-адреноагонистами в сочетании с муколитическими препаратами является наиболее целесообразной.
В тех случаях, когда у больных одновременно имеется несколько симптомов поражения трахеобронхиального дерева (например, кашель, наличие вязкой, трудноотделяемой мокроты, бронхообструкция), целесообразно использовать комбинированные мукоактивные препараты. Они должны отвечать следующим требованиям:
1) содержать не более 3 активных ингредиентов из различных фармакологических групп (более одного активного ингредиента из каждой фармакологической группы: оптимально мукокинетик, муколитик и регулятор МЦК); 2) каждый активный ингредиент должен присутствовать в эффективной и безопасной дозировке, позволяющей получать аддитивный, суммационный или потенцирующий эффект; 3) препарат должен терапевтически соответствовать типу и тяжести симптомов, которые необходимо излечить; 4) не должно происходить увеличения риска развития побочных явлений.
Примером эффективной мукоактивной комбинации является препарат Аскорил, содержащий в своем составе муколитик (бромгексин), муколитик/мукокинетик (гвайфенезин) и β2-адреномиметик (сальбутамол). Все компоненты Аскорила обладают синергичным действием, улучшая МЦК, регулируя секрецию мокроты и ее реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов. В результате происходит быстрое очищение бронхов от измененного трахеобронхиального секрета и уменьшение/исчезновение кашля. Аскорил одновременно воздействует практически на все звенья патогенеза острых и хронических бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся образованием трудноотделяемого вязкого секрета (бронхиальная астма, трахеобронхит, пневмония, эмфизема легких, коклюш, ОРВИ и др.).
Использование в фиксированной комбинации фармакологических соединений, одновременно влияющих на МЦК, тонус гладких мышц бронхов, количественные и качественные показатели гель- и золь-слоев БС, позволяют значительно уменьшить разовые дозы компонентов Аскорила, что позволяет значительно повысить безопасность и эффективность комбинированной фармакотерапии по сравнению с применением монопрепаратов.
Препарат характеризуется высокой безопасностью, а его эффективность изучена в ряде клинических исследований у взрослых и детей [4–7]. Применение Аскорила позволяет снизить длительность лечения заболевания, уменьшить количество применяемых лекарственных средств и риск побочных эффектов, повысить приверженность больного лечению.
К нефармакологическим методам воздействия на МЦК относят аппаратные методы высокочастотной перкуссионной вентиляции легких (ВПВЛ), кинезитерапию. ВПВЛ основана на подаче пациенту малых объемов воздуха («перкуссии») с высокой регулируемой частотой (60–400 циклов в минуту) и управляемым уровнем давления через специальный открытый дыхательный контур. «Перкуссии» могут подаваться через маску, загубник, интубационную трубку и трахеостому. Другим вариантом ВПВЛ является методика высокочастотных колебаний (осцилляции), которые через грудную клетку передаются на дыхательные пути и проходящий по ним поток газа. Высокочастотные колебания создаются с помощью надувного жилета, который плотно облегает грудную клетку и соединен с воздушным компрессором.
Кинезитерапия включает различные методы дыхательной гимнастики, общую лечебную физкультуру, проведение ингаляционной терапии. Наиболее простыми и эффективными методами кинезитерапии являются дренажные положения тела, упражнение «сантиметр», дыхательная гимнастика, в т. ч. с сопротивлением выдоху, флаттер-терапия, клопфмассаж, хаффинг.
Для успешного лечения продуктивного кашля необходимо понимание цели терапии и знание показаний к применению мукоактивного средства и его фармакологических особенностей. Например, наиболее частой клинической ситуацией является обращение за медицинской помощью больного с острым кашлем, связанным, как правило, с течением острой респираторной вирусной инфекции (простуда, острый фарингит). В данной ситуации целесообразны назначение смягчающих, увлажняющих средств, обильное питье теплых растворов, щелочные ингаляции. Назначения мукоактивных препаратов чаще всего не требуется. Применение муколитиков может быть зарезервировано у больного ОРВИ с жалобами на продуктивный кашель (нередко такая ситуация наблюдается у курильщиков). Назначение супрессантов кашля центрального или периферического действия может быть оправданно только при сильном надсадном кашле, нарушающем сон и дневную активность пациента. Одновременный прием противокашлевых и мукоактивных препаратов не рекомендуется.
Напротив, пациенты с острым бронхитом, симптомами которого являются продуктивный кашель, одышка, свистящее дыхание, повышение температуры тела, общее недомогание и сухие хрипы, выслушиваемые при аускультации легких, требуют назначения мукоактивной терапии (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, сироп плюща). В случае нередкого сочетания продуктивного кашля с бронхообструктивным синдромом применяются комбинированные препараты, обладающие как муколитическим и мукокинетическим, так и бронходилатирующим эффектами (Аскорил). Применение бронхолитиков (сальбутамол, фенотерол, ипраторопия бромид) оправданно для пациентов с клинически выраженной бронхообструкцией, неотвязным кашлем и признаками бронхиальной гиперреактивности.
Важным компонентом терапии является применение мукоактивных средств больными пневмонией. Адекватное дренирование очага инфекции способствует более быстрому разрешению заболевания. В данной ситуации возможно сочетание различных препаратов – муколитиков и мукокинетиков, т.к. такой подход расширяет возможности эффективного влияния на МЦК. Для пациентов с тяжелыми формами заболевания целесообразен парентеральный или небулайзерный путь введения препаратов.
При стабильном течении ХОБЛ для пациентов с постоянным продуктивным кашлем и частыми обострениями целесообразен длительный прием мукоактивных препаратов (ацетилцистеин, карбоцистеин, эрдоцистеин). Так, в многоцентровом исследовании Pantheon [8], включившем 1006 пациентов, частота обострений ХОБЛ на фоне применения ацетилцистеина снизилась в среднем на 22%, при этом лучшие результаты наблюдались у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ (частота обострений снизилась на 39%) и пациентов, не получавших ингаляционные стероиды (снижение частоты обострений на 29%). Больным, переносящим обострение ХОБЛ, одним из клинических симптомов которого является продуктивный кашель, показано применение муколитических препаратов (Аскорил, ацетилцистеин, карбоцистеин, эрдостеин). По мнению ряда российских авторов, использование комбинированных препаратов (Аскорил) способствует более быстрому регрессу симптомов обострения.
Для пациентов с бронхоэктазами, муковисцидозом, выделяющими большой объем мокроты, целесообразно длительное назначение мукорегуляторов (карбоцистеин), уменьшающих избыточное образование секрета.
Больным бронхиальной астмой назначение мукоактивной терапии, как правило, не требуется. Продуктивный кашель регрессирует при усилении базисной противоастматической терапии. В случае же присоединения бактериальной инфекции целесообразно подключение муколитической терапии. Использование препаратов для небулайзерного применения (ацетилцистеин, амброксол) не рекомендуется из-за опасности провоцирования бронхоспазма.
Принципиальным моментом рациональной мукоактивной терапии является комбинирование фармакологических методов с немедикаментозными средствами. Дыхательная гимнастика с сопротивлением выдоху, методы кинезитерапии являются эффективным дополнением к стандартному лечению. Интересны с практической точки зрения новые методы воздействия на МЦК. Так, при обострении хронической бронхолегочной патологии, протекающей с продуктивным кашлем, существенного улучшения состояния можно достичь, используя методы улучшения дренажа дыхательных путей – ВПВЛ.
