Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, проявляющееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки на разном протяжении. Характерной особенностью ЯК является диффузность воспаления в пределах пораженного участка толстой кишки и обязательное вовлечение в патологический процесс прямой кишки [1–3].
Классификация
Основными характеристиками ЯК, согласно классификации, принято считать форму заболевания (тип течения), протяженность воспаления в толстой кишке, активность воспаления и тяжесть течения.
В соответствии с этими категориями определяют следующие клинические варианты ЯК [1, 4]:
• острая форма – первая атака болезни длительностью до 6 месяцев; может проявляться в двух вариантах: в фульминантной форме, характеризующейся быстрым нарастанием клинических симптомов и тяжелым течением, и в форме с постепенным началом и неярко выраженной клинической картиной;
• рецидивирующая форма с циклическим интермиттирующим течением со сменой обострений и ремиссий;
• непрерывная форма с упорным, как правило, вялотекущим течением, умеренной активностью воспаления в слизистой оболочке и отсутствием эндоскопической ремиссии в течение 6–8 месяцев при условии адекватной терапии.
По протяженности воспалительного процесса в толстой кишке при ЯК в соответствии с Монреальской классификацией выделяют [5]:
• дистальный ограниченный колит – проктит;
• левосторонний колит – включает проктосигмоидит или более обширное диффузное поражение толстой кишки от ануса до селезеночного угла;
• распространенный колит – поражение толстой кишки, протяженное более чем до селезеночного угла, включая тотальный ЯК.
Клиническая картина
В мировой практике тяжесть атаки (обострения) ЯК оценивают с помощью индекса активности этого заболевания. Существует несколько индексов активности ЯК (Рахмилевича, Мэйо, оксфордский индекс, шведский индекс, система оценки тяжести по Truelov и Witts, Монреальская классификация). Среди специалистов нет единого мнения относительно предпочтительности применения какого-то конкретного индекса, т. к. все они недостаточно валидированы. В настоящее время есть тенденция дополнительно использовать уровень С-реактивного белка (СРБ) для оценки активности, что нашло отражение в Европейском консенсусе (ЕССО-консенсусе) по диагностике и лечению ЯК. В этом документе обсуждаются все индексы, причем эксперты делают следующий вывод: в настоящее время для оценки тяжести ЯК необходимо учитывать все параметры заболевания – клинические, лабораторные, инструментальные и гистологические [4]. Экспертный совет Российской группы по изучению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) предлагает комплекс критериев, включающий легкоопределяемые параметры обострения ЯК, в т. ч. уровень СРБ. Этот комплекс шире обычно используемого при оценке индексов активности, поэтому более информативен. Набор оцениваемых параметров заболевания в большей степени, чем любые индексы (раздел 2.2.2.), соответствует экспертной оценке ЕССО-консенсуса, учитывает и клинические, и лабораторные проявления заболевания. Эта система оценки представляет собой расширенную модификацию критериев тяжести ЯК, предложенных Truelov и Witts [6]. В соответствии с выраженностью клинико-лабораторных симптомов выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение ЯК (см. таблицу).
Клиническая картина ЯК включает несколько групп симптомов [1]:
• кишечные (кровь в стуле, диарея, тенезмы);
• системные внекишечные аутоиммунные проявления (артропатии, поражения кожи, афтозный стоматит, поражения глаз, первичный склерозирующий холангит и др.);
• синдром эндотоксемии (общая интоксикация, фебрильная лихорадка, тахикардия, анемия, увеличение СОЭ, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы до незрелых форм, токсическая зернистость нейтрофилов, повышение уровня острофазных белков – СРБ, серомукоида, фибриногена);
• метаболические расстройства (потеря массы тела, обезвоживание, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия и другие электролитные нарушения).
Лечение
Базисные средства лечения ЯК включают 4 группы медикаментов: препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрессоры и ингибиторы фактора некроза опухоли α. Первые две группы считаются препаратами первой линии [1–3]. В настоящей статье рассматриваются только вопросы, связанные с лечением ЯК аминосалицилатами.
Препараты 5-АСК (сульфасалазин и месалазин) используются в лечении легких и среднетяжелых форм ЯК для индукции ремиссии и как поддерживающая противорецидивная терапия в стадии ремиссии [1–3]. Основной механизм действия 5-АСК состоит в ингибировании циклооксигеназного и липооксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, подавлении синтеза активных медиаторов воспаления, главным образом лейкотриенов, и особенно лейкотриена В4 [7]. Кроме того, 5-АСК подавляет синтез провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, -2 и фактора некроза опухоли α, продукцию антител В-лимфоцитами и нейтрализует свободные кислородные радикалы [8]. Показано также, что 5-АСК способна подавлять транскрипционный ядерный фактор NF-κB и активность стимулирующих его субстанций [9].
Первым препаратом группы аминосалицилатов был сульфасалазин, синтезированный в 1946 г. Он представляет собой 5-АСК, соединенную азотистой связью с сульфаниламидом (сульфапиридином). Последний является инертной частью молекулы, препятствует всасыванию препарата в тощей кишке и фактически служит переносчиком 5-АСК в толстую кишку. Связь между 5-АСК и сульфапиридином расщепляется в подвздошной и толстой кишке под влиянием бактериальных ферментов (азоредуктаз), и освободившаяся 5-АСК оказывает свое противовоспалительное действие, блокируя синтез медиаторов в слизистой оболочке толстой кишки. Лишь 20–30 %-ная свободная 5-АСК всасывается из толстой кишки, поэтому ее системное действие весьма незначительно. Основная часть препарата остается в просвете кишки и кишечном эпителии в частично ацетилированной форме. Таким образом, высвободившаяся из сульфасалазина 5-АСК оказывает главным образом местное действие.
Сульфасалазин токсичен и вызывает широкий спектр побочных явлений, включая лейкопению с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные поражения, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. Эти реакции встречаются среди 15–20 % больных. Развитие побочных эффектов связано с сульфаниламидной частью препарата, поскольку сульфапиридин почти полностью всасывается из толстой кишки и метаболизируется в печени. Проблема токсичности, как известно, была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфапиридина в молекуле (месалазин, олсалазин, балсалазид), не уступающих сульфасалазину по эффективности, но лишенных его побочных эффектов.
До сих пор наибольшее распространение как за рубежом, так и в России имели таблетированные препараты месалазина (Салофальк, Пентаса, Азакол, Мезакол), сходные по механизму действия и эффективности, но различающиеся характером энтеросолюбильного покрытия (L- или S-эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное), соответственно, местом и скоростью высвобождения 5-АСК в кишечнике [1, 10]. Существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью препарата, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при назначении аминосалицилата. Растворение L-эудрагитного энтеросолюбильного (Салофальк) и S-эудрагитного покрытия (Азакол) зависит от рН в просвете кишки, и оно разрушается при его определенных значениях в терминальном отделе подвздошной кишки и проксимальных отделах толстой кишки, где и достигается максимальная лечебная концентрация 5-АСК. От этих форм месалазина отличается Пентаса, имеющая микрогранулированную структуру и этилцеллюлозное покрытие. Растворение этилцеллюлозной оболочки не зависит от уровня рН в кишечнике и начинается с двенадцатиперстной кишки, обеспечивая медленное, постепенное и равномерное освобождение 5-АСК на всем протяжении тонкой кишки и в проксимальных отделах толстой кишки. Все указанные препараты с успехом используются для лечения распространенного легкого и среднетяжелого ЯК, создавая в просвете кишки эффективную концентрацию 5-АСК. Однако таблетированные препараты, к сожалению, малоэффективны при лечении левостороннего, тем более дистального, ЯК (проктита), поскольку концентрация активного вещества в толстой кишке снижается в каудальном направлении, в результате чего в нисходящую и сигмовидную кишку попадает минимальная часть 5-АСК, а в прямой кишке ее практически нет. Для лечения ЯК с поражением прямой кишки и левостороннего колита существуют лекарственные формы месалазина в виде клизм, пен и свечей. Часто для повышения эффективности терапии используют комбинацию перорального приема месалазина и его ректального введения. Такое лечение достаточно дорого и технически неудобно для пациентов, что снижает приверженность лечению и терапевтический эффект, повышая риск рецидива.
Ниже приведены традиционные схемы лечения дистального и распространенного ЯК легкого и среднетяжелого течений. Эти схемы разработаны Российской группой по изучению ВЗК на основе Европейского консенсуса [11].
Лечение проктита легкого и среднетяжелого течения
1-я линия терапии:
• суппозитории с месалазином 1–2 г/сут. Начало терапевтического ответа в течение 2 недель. Длительность индукционного курса – 6–8 недель.
В отсутствие эффекта: 2-я линия терапии:
• комбинация месалазина в суппозиториях 1 г и месалазина в таблетках 2–3 г или
• комбинация месалазина в суппозиториях 1 г и ректальных форм ГКС (суппозитории с преднизолоном 5–10 мг 1–2 раза в сутки).
При достижении клинико-эндоскопической ремиссии поддерживающая терапия:
• месалазин местно (суппозитории) 1–2 г 3 раза в неделю в виде монотерапии или в комбинации с таблетками месалазина 1,5–2,0 г – не менее 2 лет.
Лечение левостороннего и тотального ЯК легкого течения
• 1-я атака или рецидив: месалазин в таблетках внутрь 3 г/сут (или сульфасалазин 4 г/сут) в комбинации с месалазином в клизмах 2–4 г/сут (в зависимости от эндоскопической активности). Начало терапевтического ответа – до 2 недель. Длительность индукционного курса – 6–8 недель.
В отсутствие эффекта добавить ректальные формы ГКС (микроклизмы с суспензией гидрокортизона 125–250 мг/сут).
При достижении клинико-эндоскопической ремиссии поддерживающая терапия:
• месалазин в таблетках 1,5 г/сут внутрь + месалазин в клизмах 2 г 2 раза в неделю;
• допустимо назначение сульфасалазина 3 г вместо месалазина.
Лечение левостороннего и тотального ЯК средней тяжести
Первая атака или рецидив: месалазин в таблетках 4–5 г/сут в комбинации с месалазином в клизмах 2–4 г/сут (в зависимости от эндоскопической активности).
При достижении ремиссии поддерживающая терапия:
• месалазин в таблетках 1,5 г/сут внутрь + месалазин в клизмах 2 г 2 раза в неделю;
• допустимо назначение сульфасалазина 3 г/сут вместо месалазина.
Новые лекарственные формы месалазина
В настоящее время появились новые формы месалазина с медленным высвобождением активного вещества: месалазин в микрогранулах и ММХ-месалазин (месалазин с мультиматричной системой доставки – Мезавант).
Мезавант принципиально отличается от старых таблетированных форм месалазина по двум параметрам:
1. При приеме внутрь равномерное высвобождение препарата происходит по всей длине толстой кишки, включая прямую. Достаточная концентрация 5-АСК в дистальных отделах кишки при пероральном приеме могла бы позволить отказаться от использования клизм или суппозиториев с месалазином, что в свою очередь может значительно повысить приверженность лечению. С. Prantera и соавт. показали, что пероральный прием ММХ так же эффективен с точки зрения достижения ремиссии ЯК, как клизмы с 5-АСК [13].
В контролируемых клинических исследованиях Мезаванта продемонстрирована одинаковая эффективность суточной дозы при одно- или двукратном приеме [14]. Возможность выбора пациентом однократного приема также может значительно повысить комплаентность. Показано, что при однократном суточном назначении более 90 % больных ЯК регулярно принимали Мезавант для поддержания ремиссии в течение 12 месяцев [15]. В сравнительном ретроспективном исследовании приверженность к лечению Мезавантом в течение полугода оказалась достоверно выше, чем при применении других препаратов 5-АСК [12].
Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее месалазин в многокомпонентной матрице. Ядро окружено оболочкой из сополимеров метакриловой кислоты типов А и В. Оболочка разработана таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось не ранее, чем при достижении рН 7 (илеоцекальный отдел), поэтому Мезавант быстро и без потерь проходит в неизменном виде верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Мультиматричная система состоит из гидрофильного и липофильного компонента. Гидрофильная матрица, связываясь с жидким содержимым кишки, способствует формированию гелевой массы и медленной диффузии месалазина в просвет кишки. Липофильная матрица позволяет создать защитную гидрофобную среду, способствующую равномерному распределению препарата на протяжении толстой кишки и адгезии частиц месалазина на ее стенке. При гамма-сцинтиграфии следы радиоактивной метки выявлены на всем протяжении толстой кишки, включая прямую [16].
Для оценки эффективности и переносимости месалазина ММХ был проведен ряд рандомизированных клинических исследований. Одна из базовых работ по изучению эффективности этого препарата, проведенная в четырех группах сравнения, показала, что однократный суточный прием месалазина ММХ в дозах 2,4 и 4,8 г позволяет достигать клинико-эндоскопической ремиссии в течение 8 недель достоверно большему числу больных ЯК – 40,5 и 41,2 % соответственно – по сравнению с плацебо (22,1 %), в то время как в группе, получавшей Асакол по 2,4 г в виде трехкратного приема, доля пациентов, достигших клинико-эндоскопической ремиссии, составила 32,6 % [17].
Следует отметить, что во всех исследованиях месалазина ММХ при активном ЯК использован самый строгий клинический индекс активности (модифицированный индекс Мэйо), согласно которому даже незначительная рыхлость/кровоточивость слизистой оболочки расценивается как активность процесса. Таким образом, в этих исследованиях под ремиссией понимали полное заживление слизистой оболочки толстой кишки. Заживления слизистой оболочки без рыхлости удалось достичь 77,6 % пациентов к 8-й неделе приема Мезаванта. Мезавант подтвердил свою эффективность в поддержании ремиссии у пациентов с язвенным колитом в течение года. Так, на фоне однократного приема в день 2,4 г MMX-месалазина 88,7 % пациентов на протяжении 12 месяцев не имели рецидивов заболевания. Кроме того, у 67,8 % пациентов сохранялась клинико-эндоскопическая ремиссия с заживлением слизистой [17].
Препарат Мезавант предназначен для лечения ЯК любой протяженности. Назначается перорально во время еды. Для индукции ремиссии рекомендуется доза 2,4–4,8 г (2–4 таблетки) 1 раз в день. При приеме максимальной дозы (4,8 г) эффект лечения следует оценивать через 8 недель. Для поддержания ремиссии используется доза 2,4 г 1 раз в день. Препарат не показан детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.
Поскольку месалазин используется для лечения ЯК уже много лет и на рынке имеется много его препаратов с доказанной эффективностью, возникает вопрос: какой из них предпочесть? По этому поводу есть две точки зрения. Согласно одной из них, различные препараты месалазина и их лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми, поскольку имеют различные фармакокинетические свойства и высвобождают действующее вещество в различных отделах кишечника. Следовательно, они должны рекомендоваться в строгом соответствии с профилем высвобождения действующего вещества и обязательным указанием торгового наименования [10].
Вторая точка зрения отражена в ЕССО-консенсусе и выработана экспертами разных стран. В соответствии с этой позицией, основанной на анализе результатов контролируемых исследований, достоверной разницы в эффективности между старыми и новыми пероральными препаратами месалазина при лечении активного распространенного (тотального и левостороннего) ЯК нет. Критерием выбора препарата является не столько его эффективность, сколько уровень и протяженность высвобождения месалазина в толстой кишке, кратность приема в сутки, стоимость, доступность и рекомендации национальных руководств [11].
