Инфекции нижних дыхательных путей – это одна из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения. Основными нозологическими формами инфекции нижних дыхательных путей являются острый бронхит, обострение хронического бронхита (ХБ) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и пневмония. В настоящее время, по официальной статистике, число больных ХОБЛ в России составляет около 1 млн, но по результатам подсчета с использованием эпидемиологических маркеров больных ХОБЛ гипотетически должно быть около 11 млн. Предполагается, что имеющиеся статистические данные не отражают истинной распространенности этой патологии, которая в действительности значительно выше. Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) в России, согласно расчетам, достигает 14–15 ‰, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек. Согласно данным Минздравсоцразвития РФ, в 2006 г. в нашей стране среди лиц в возрасте ≥ 18 лет от пневмонии умерли 38 970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. населения [1]. В США ежегодно выявляют более 5 млн больных ВП, из которых более 1,2 млн нуждаются в госпитализации. Из числа последних непосредственно от ВП умирают более 60 тыс. человек.
Ниже представлены данные о стратегии и тактике антибактериальной терапии (АБТ), в частности о месте защищенных пенициллинов у больных обострением ХБ или ХОБЛ и внебольничной пневмонии (ВП), поскольку в развитии острого бронхита основная этиологическая роль принадлежит вирусам, что в большинстве случаев не требует АТ.
Инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ
Поскольку существуют различные причины обострения ХОБЛ, следует специально выделять инфекционные формы обострения. Инфекционное обострение ХОБЛ можно определить как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами вследствие превышения порога микробной нагрузки слизистой оболочки бронхов в отсутствие других этиологических факторов обострения. Инфекционные обострения могут иметь место и среди больных ХБ, не сопровождающимся исходными нарушениями бронхиальной проходимости или исчезающими после купирования обострения. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях (инфекционных) ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease – AECOPD) или об обострениях ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB). Независимо от нозологической формы и функциональной характеристики и в той, и в другой ситуациях речь идет о развитии или усилении воспалительного процесса в бронхиальном дереве, обусловленного инфекцией, что и определяет терапевтическую тактику. С учетом вышеизложенного в дальнейшем будет использоваться аббревиатура ХБ/ХОБЛ.
Основными антибактериальными препаратами (АБП) лечения обострений ХБ/ХОБЛ являются β-лактамы (незащищенные и защищенные пенициллины, цефалоспорины), современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) и респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин). В связи с этим представляют интерес результаты сравнительных исследований этих АБП.
При сравнении клинической эффективности амоксициллина/клавуланата (АМК) и азитромицина в лечении обострения ХБ/ХОБЛ [2] преимущество АМК в достижении эрадикации возбудителей было столь значительным, что вслед за этим исследованием появилась серия работ по сравнению эффективности наиболее современных макролидов (азитромицина и кларитромицина) с АМК. Во всех указанных исследованиях АМК превосходил макролиды по уровню эрадикации возбудителя в случаях, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а по уровню эрадикации Moraxella catarrhalis препараты были сравнимыми [3–5]. В последующем были выполнены сравнительные исследования АМК с респираторными фторхинолонами, в т. ч. с левофлоксацином [6], моксифлоксацином [7, 8] и гемифлоксацином [9]. Все эти работы показали сравнимую клиническую эффективность препаратов. При оценке микробиологической эффективности АМК имел значительное преимущество перед левофлоксацином в отношении эрадикации H. influenzae (100 против 83 %), схожие показатели в отношении M. catarrhalis (84 против 83 %) и уступал по уровню эрадикации S. pneumoniae (77 против 88 %) [6].
В проведенном мета-анализе сравнительных исследований эффективности АМК, респираторных фторхинолонов и макролидов при обострении ХБ/ХОБЛ установлено, что все эти АБП являются эквивалентными при лечении данной патологии [10]. С учетом сравнимой эффективности основных групп АБП при обострениях ХБ/ХОБЛ при выборе АБТ следует ориентироваться на особенности конкретной клинической ситуации (регионарную антибиотикорезистентность, частоту и выраженность побочных эффектов, факторы риска плохого ответа и др.).
Для удобства выбора адекватного АБП предложена стратификация пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, которая учитывает тяжесть обострения, необходимость госпитализации и вероятность этиологической роли синегнойной палочки [11].
При этом выделяют следующие клинические группы пациентов [12]:
• с обострением ХБ/ХОБЛ и возможностью амбулаторного ведения;
• со среднетяжелым и тяжелым обострением заболевания и отсутствием факторов риска Pseudomonas aeruginosa;
• с тяжелым обострением ХБ/ХОБЛ и факторами риска P. aeruginosa.
Если для лечения больных в амбулаторных условиях большинство экспертов рекомендуют амоксициллин или макролиды (азитромицин или кларитромицин), то основным АБП при среднетяжелых и тяжелых обострениях заболевания среди пациентов без факторов риска P. aeruginosa остается АМК. Что касается обострений ХБ/ХОБЛ с высокой вероятностью этиологической роли P. aeruginosa, то в этих ситуациях рекомендуется применять ципрофлоксацин или левофлоксацин в качестве АПБ первой линии. При необходимости парентерального введения АБП наряду с фторхинолоном может быть оправданно применение цефалоспоринов с антисинегнойной активностью (цефтазидима, цефипима), ципрофлоксацина или аминогликозида.
Вероятность резистентности микроорганизмов (пенициллинорезистентность S. pneumoniae, H. influenzae, продуцирующей β-лактамазы) определяется региональными особенностями, а также наличием факторов риска, что может быть причиной плохого ответа больных обострением ХБ/ХОБЛ на АБТ. По данным многоцентровых исследований состояния резистентности основных респираторных патогенов в России ПеГАС-I и ПеГАС-II [13], в 1999–2005 гг. продолжает регистрироваться высокий уровень резистентности S. pneumoniaeи Н. influenzae– основных респираторных патогенов при инфекционных обострениях ХОБЛ – к тетрациклину и ко-тримоксазолу, несмотря на значительное ограничение назначения вышеуказанных АБП больным инфекциями нижних дыхательных путей. Частота выделения S. pneumoniae, не чувствительного к пенициллину, в нашей стране не превышает 10 %. Вместе с тем сохраняется низкий уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину, АМК, левофлоксацину.
При выборе АП для больных инфекционным обострением ХБ/ХОБЛ важно учитывать все факторы риска антибиотикорезистентности, к которым относятся пожилой возраст, коморбидность, частое применение АП, пребывание в домах длительного проживания. В ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности предпочтительнее назначать защищенные пенициллины (АМК 875 мг) или респираторные фторхинолоны. К преимуществам АМК следует отнести минимальную селективную активность в формировании резистентных штаммов S. pneumoniaeи H. influenzaeв отличие от макролидов и фторхинолонов [14].
Международные рекомендации по ведению пациентов с инфекционным обострением ХБ/ХОБЛ предусматривают назначение АМК как единственного препарата выбора для перорального применения в случае обострения средней степени тяжести у пациентов с факторами риска плохого ответа. На рисунке представлен алгоритм ведения больных обострением ХБ/ХОБЛ.
Среди генериков АМК, присутствующих на российском рынке, можно отметить Арлет (ОАО “Синтез”, Курган) – первый отечественный таблетированный препарат этого защищенного аминопенициллина, который отличается выгодным соотношением “цена/качество”. Арлет выпускается в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice) в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировках 250/125, 500/125 и 875/125 мг.
Внебольничная пневмония
Если при обострениях ХБ/ХОБЛ показания к АБТ ограничиваются лишь инфекционными обострениями заболевания, то АБТ больных ВП является методом выбора. Основная проблема сводится к определению оптимального для конкретного пациента АБП. Вопросу сравнительной эффективности различных АБП при ВП посвящен мета-анализ 13 рандомизированных клинических исследований, включивший 4314 амбулаторных пациентов в возрасте > 18 лет [15]. В мета-анализе сравнивали результаты лечения пероральными препаратами разных классов, в т. ч. обладающими активностью в отношении “атипичных” возбудителей (макролиды, фторхинолоны) и не оказывающими подобных эффектов (цефалоспорины, аминопенициллины). Исследование не выявило статистически значимых преимуществ макролидов и фторхинолонов перед β-лактамами, а также существенных различий по исходам лечения между отдельными классами препаратов, в частности макролидами и фторхинолонами.
Наибольшее значение при терапии ВП у амбулаторных пациентов имеют амоксициллин и его комбинации с ингибиторами β-лактамаз – АМК, амоксициллин/сульбактам. Амоксициллин обладает высокой активностью в отношении S. pneumoniae, действует на штаммы H. influenzae, не продуцирующие β-лактамазы, по сравнению с ампициллином обладает значительно более высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи, реже вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Преимуществом защищенных аминопенициллинов является активность в отношении β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, ряда грамотрицательных энтеробактерий (Klebsiella pneumoniae и др.), метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus и неспорообразующих анаэробов, продуцирующих чувствительные к ингибиторам β-лактамазы. В настоящее время появилась лекарственная форма АМК (1000 мг амоксициллина и 62,5 мг клавуланата в таблетке) с модифицированным высвобождением, что обеспечивает повышенную активность в отношении пенициллинорезистентного пневмококка.
Выбор АБП при амбулаторном лечении больных ВП определяется клинической ситуацией. В соответствии с рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике ВП [1] выделяют две группы пациентов с этим заболеванием:
1. Больные в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии (1-я группа). Пациентам 1-й группы внутрь рекомендованы амоксициллин или макролиды с оптимальной фармакокинетикой (азитромицин, кларитромицин). Макролиды предпочтительнее при непереносимости β-лактамных антибиотиков или при подозрении на ВП, вызванную атипичными микроорганизмами (микоплазмой, хламидией). В качестве альтернативных АП у этой группы больных возможно назначение внутрь респираторных фторхинолонов (левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина). Несмотря на неактивность аминопенициллинов в отношении атипичных возбудителей, клинические исследования не выявили различий в эффективности между аминопенициллинами, различными макролидами и респираторными фторхинолонами [16].
2. Больные старше 60 лет с наличием различной сопутствующей патологии и/или принимавшие за последние 3 месяца АБП свыше 2 дней (2-я группа). Наличие сопутствующей патологии (ХОБЛ, сахарного диабета, хронической алкогольной интоксикации и др.) может определять этиологический вариант (риск наличия грамотрицательной флоры) и прогноз ВП. Среди больных этой группы выше риск антибиотикорезистентности микроорганизмов (выработка β-лактамаз). Им также рекомендуют АБТ с пероральным применением защищенных пенициллинов (АМК, амоксициллин/сульбактама), комбинации защищенных пенициллинов с макролидами (преимущества данной комбинации не доказаны) или респираторных фторхинолонов в режиме монотерапии. Преимущество парентерального введения АБП при амбулаторном лечении ВП не доказано.
При амбулаторном ведении больного ВП обязательным является оценка эффективности и переносимости назначенного АБП (правило второго визита) через 48–72 часа. Критериями эффективности являются снижение температуры, уменьшение выраженности признаков интоксикации.
В отсутствие эффекта в указанные сроки следует пересмотреть тактику АБТ (заменить амоксициллин макролидом или добавить последний к β-лактамному АБП) или решить вопрос о госпитализации пациента. Длительность АБТ больных нетяжелой ВП составляет 7–10 дней. При высокой вероятности ”атипичной” пневмонии рекомендуется более продолжительная АБТ – до 14 дней, хотя имеются данные об эффективности и более коротких курсов в подобных клинико-эпидемиологических ситуациях.
Наличие таких признаков, как астения, субфебрилитет, неполное рентгенологическое разрешение пневмонии, отсутствие полного рентгенологического разрешения пневмонии и нормализации показателей СОЭ, не должно являться показанием к продолжению АБТ и тем более к назначению другого АБП.
Иная стратегия АБТ имеет место среди больных ВП, требующих госпитализации. Этим пациентам следует назначать АБП парентерально. При стабильном состоянии возможно применение АБП внутрь. Общепринято назначать β-лактамы (ампициллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины II–III поколений) в сочетании с макролидами. Доказано, что комбинированная АБТ β-лактамами и макролидами улучшает прогноз больных ВП, сокращает сроки пребывания в стационаре, что делает оправданной подобную комбинацию [17].
В качестве альтернативной можно назначать АБТ респираторными фторхинолонами (моксифлоксацином, левофлоксацином). Есть данные о сравнимой клинической и бактериологической эффективности комбинации β-лактамов с макролидами и респираторных фторхинолонов в режиме монотерапии [18, 19].
