Профилактика и эффективная реабилитация больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) остается в настоящее время одной из актуальных и активно изучаемых проблем кардиологии. Это обусловлено как высокой распространенностью кардиоваскулярной патологии в различных возрастных группах популяции, так и ее тяжелыми осложнениями.
Современные позиции в лечебно-профилактической тактике ведения пациентов с ССЗ, в т.ч. ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ), нарушениями ритма сердца, определяются целью улучшить прогноз и качество жизни пациентов. Однако пока высокая частота развития острых сердечно-сосудистых событий и осложнений хронических форм кардиоваскулярной патологии превышает ожидаемые результаты от внедрения лекарственных схем, профилактических и терапевтических подходов. Учитывая данный факт, клиницисты настойчиво продолжают изучение и разработку эффективных методов улучшения прогноза и качества жизни больных кардиоваскулярной патологией, используя для этого немедикаментозные и медикаментозные методы, в т.ч. направленные на оптимизацию метаболических процессов в миокарде, которые, как известно, активно вовлечены в патогенез [1–3]. К одним из основных звеньев патогенетической цепочки, обусловливающей развитие и прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы, относятся нарушения на молекулярном уровне: оксидативный стресс, активация перекисного окисления липидов с одновременным уменьшением активности антиоксидантной системы, изменение интенсивности окислительного фосфорилирования и обмена различных макроэргических соединений, нарушения ионного обмена [1, 4–6]. В результате таких изменений происходят изменения и нарушения функционирования клетки, повреждение органелл, структурных белков, а впоследствии – повреждение кардиомиоцитов, приводящее к их разрушению и гибели.
Понимание данной проблемы нацеливает на использование больными с кардиоваскулярной патологией медикаментозного лечения с кардиопротективным эффектом, в основе которого лежит коррекция многочисленных метаболических нарушений, возникающих в кардиомиоците в условиях ишемии. Немаловажная роль отводится нормализации процессов свободнорадикального окисления у кардиоваскулярных больных как основного фактора повреждения миокарда, в т.ч. и при постишемической реперфузии, т.к. нарушение энергетического обмена и активация свободнорадикальных процессов лежат в основе развития дисфункции эндотелия коронарных артерий, которая является, по современным представлениям, независимым и существенным фактором прогрессирования коронарного атеросклероза [7–9].
В связи с этим представляется актуальным внедрение в кардиологическую практику препаратов с метаболической активностью, обладающих метаболитотропным, мембраностабилизирующим, цитопротекторным, а также антиоксидантным и противоишемическим действиями, имеющих минимальное число побочных эффектов [2, 10].
Метаболическая терапии в кардиологической практике: доказательства и перспективы Идеология метаболической кардиопротекции сложилась достаточно давно [2, 11]. Известно много миокардиальных цитопротекторов, относящихся к препаратам различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическими эффектами, а опосредуется оптимизацией процессов образования и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на кардиомиоциты [12]. Это обеспечивает выживаемость кардиомиоцитов в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда».
На протяжении достаточно длительного времени подходы к лечению больных с кардиоваскулярной патологией с использованием метаболитотропных препаратов претерпевали как признание, так и соответствующую критику. Нередко антиишемическую эффективность метаболической терапии отрицали и лечение больных ССЗ рассматривали только с точки зрения улучшения гемодинамики (нитраты, блокаторы кальциевых каналов), нейрогуморальной модуляции (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – АПФ), а также других средств, улучшающих прогноз пациентов (статины, антитромбоцитарные средства) [13]. Целью медикаментозной терапии было в основном снижение потребности миокарда в кислороде или увеличение его поступления. Однако доказанная эффективность препаратов, влияющих на гемодинамические параметры, в частности, при профилактике приступов стенокардии, не защищала клетку миокарда от существенных метаболических изменений, вовлеченную в патогенез и составляющую основу прогрессирования патологического процесса при ишемических атаках у больных. Кроме того, в условиях, когда базисные средства терапии уже реализовали свой потенциал или имеются клинические ограничения для их применения – гемодинамические изменения, существенную роль в поддержке жизнеспособности ишемизированного миокарда могут оказать метаболитотропные препараты, повышающие эффективность базисной терапии [14].
Уверенный шаг в направлении применения метаболитотропных препаратов был сделан в 2006 г. Европейским обществом кардиологов, опубликовавшим новое Европейское руководство лечения стабильной стенокардии [15]. Впервые четко на основе данных доказательной медицины было определено место метаболитотропных препаратов в фармакотерапии больных стенокардией (данные препараты относили к классу IIb): дополнительно к основному лечению или как заместительная терапия в случаях, когда пациент не переносит традиционного лечения (Guidelihes on management of stable angina pectorals European Society of Cardiology, 2006).
Возросший интерес к препаратам этой группы был продемонстрирован на Европейском конгрессе кардиологов в 2011 г. в Париже, где было подчеркнуто, что атеросклеротическое поражение сердца не является единственным фактором, вызывающим ишемию, и более 50% инфарктов миокарда регистрируется у пациентов, не имеющих критического стеноза.
В связи с этим был предложен альтернативный, «революционный», подход к лечению пациентов ИБС: акцент на кардиомиоциты как на основную мишень ишемии. В связи с этим выбор стратегии защиты кардиомиоцитов от ишемического повреждения независимо от причинного механизма служит важнейшим условием для продуцирования энергии, необходимой для его нормального функционирования [16]. В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцитов при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот, распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Однако свободные жирные кислоты по сравнению с глюкозой – менее эффективный источник АТФ, т.к. при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется больше кислорода на 10%. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и свободных жирных кислот в сторону последних приводит к тому, что при ишемии в митохондриях кардиомиоцитов накапливается масса недоокисленных активных форм свободных жирных кислот. Это еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования, опосредует накопление свободных радикалов, формирование внутриклеточного ацидоза, увеличение проницаемости клеточных мембран, высвобождение внутриклеточных ферментов, накопление ионов кальция и в результате – нарушение сократимости сердечной мышцы [16]. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и как следствие – гибель кардиомиоцитов. Поэтому в качестве метаболической кардиопротективной терапии больных ИБС показаны прежде всего средства, блокирующие парциальное окисление свободных жирных кислот: p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors).
Современные препараты с метаболическим действием обладают как энергооптимизирующими (кислородсберегающими), так и антиишемическим, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, цитопротекторным, иммуномоделирующим свойствами, позволяющими корригировать основные патогенетические звенья функциональных нарушений миокарда при ишемии. В связи с этим становится возможным использование их как в профилактике, терапии, так и при реабилитации кардиологических больных, имеющих доказательства «остаточного бремени ишемии» даже после чрескожных коронарных вмешательств. Включение в комплексную терапию препаратов с метаболическим действием успешно потенцирует кардиопротективный эффект реабилитационных мероприятий в отношении больных ИБС, что было определено в ряде клинических исследований [17–19]. Антиишемическая эффективность различных препаратов с метаболическим действием была установлена в ряде независимых исследований при стабильной ИБС и характеризовалась увеличением продолжительности физической нагрузки, времени достижения и глубины депрессии сегмента ST [17–19]. Обладая избирательным окислением жирных кислот за счет торможения синтеза и поступления в клетку карнитина, препараты с метаболическим действием ограничивают окисление только длинноцепочечных жирных кислот, не обладая при этом токсическим действием на процессы митохондриального дыхания за счет свободного проникновения короткоцепочечных жирных кислот в митохондрии [20], что расширяет возможности их использования в профилактике, лечении и реабилитации больных кардиоваскулярной патологией.
Современные позиции Тиотриазолина в терапии, профилактике и реабилитации
Выбор метаболически активного препарата – важная проблема пациентов с кардиоваскулярной патологией, т.к. правильно подобранный препарат во многом определяет эффективность проводимых лечебных, профилактических и реабилитационных мероприятий.
Сегодня одним из активно используемых в кардиологической практике препаратов является морфолиний-метил-триазолин-тиоацетат (Тиотриазолин), обладающий доказанными антиишемическим, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, цитопротекторным, иммуномоделирующим действиями [21].
В основе кардиопротективных эффектов данного лекарственного средства лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов. Тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, а также активирует антирадикальные ферменты (супероксиддисмутазу и каталазу, глутатионпероксидазу), способствует экономному расходованию токоферола. При этом происходит торможение образования начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологических очагах, что способствует защите структурно-функциональной целостности мембран кардиомиоцитов, а также снижению чувствительности миокарда к адренергическому кардиостимулирующему воздействию катехоламинов и препятствует прогрессивному угнетению сократительной функции миокарда, повышая устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии [22].
В отличие от существующих кардиопротекторов, которые блокируют путь окисления жирных кислот (триметазидин, мельдоний) и таким образом способствуют переключению кардиомиоцита на гликолиз, Тиотриазолин является прямым активатором гликолиза. Тиотриазолин активирует ключевые гликолитические ферменты как анаэробного, так и аэробного этапа гликолиза, устраняет энергодефицит и лактатацидоз, и тем самым обеспечивает восстановление энергетики и гомеостаза кардиомиоцита в условиях гипоксии.
Высокая эффективность препарата Тиотриазолин была доказана в нескольких экспериментальных и разнонаправленных клинических исследованиях [22–32]. По данным В.А. Визира, полученным в многоцентровом рандомизированном исследовании, применение Тиотриазолина в дозе 600 мг/cут больными ИБС со стабильной стенокардией напряжения II–III функциональных классов приводило к статистически достоверному уменьшению числа эпизодов ишемии (приступов стенокардии) за сутки на 53,9 %, общей длительности эпизодов ишемии за сутки на 44 %, что достоверно больше по сравнению с аналогичными показателями пациентов, принимавших плацебо на фоне базисной терапии [26]. Также было показано достоверное снижение частоты возникновения желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, положительное влияние на показатели центральной и периферической гемодинамики, липидный спектр крови при длительном применении Тиотриазолина [27]. Важный факт получен при проведении исследований на животных – установлено, что ежедневное введение Тиотриазолина на фоне введения противоопухолевого препарата доксирубицина 1 раз в неделю в значительной степени препятствует развитию доксирубициновой кардиомиопатии, что очень значимо для клинической практики, т.к. ССЗ иногда сопряжены с онкопатологией [28–30].
В рамках проведенного исследования М.А. Савченко и соавт., включившего более 8000 пациентов с ССЗ, выявлено существенное улучшение качества жизни пациентов с кардиоваскулярной патологией: повышение переносимости физических нагрузок (увеличение продолжительности выполняемой физической нагрузки при проведении нагрузочного теста – велоэргометрии по протоколу R. Bruce), улучшение эмоционального состояния пациентов на фоне лечения, повышение работоспособности, что, несомненно, определяет особую значимость такой терапии на всех этапах реабилитации больных кардиоваскулярной патологией [31–32].
Описанная способность препаратов с метаболическим действием повышать эффективность антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ), улучшать суточный профиль артериального давления (АД) у больных АГ, снижать выраженность дисфункции сосудистого эндотелия, уменьшать число лиц с наиболее опасными с точки зрения развития инсульта ночными профилями АД (найт-пикер, овер-диппер) [33] дает основания включать эту группу препаратов в комплекс лечебных и профилактических мероприятий при АГ.
Принимая во внимание клинические результаты, полученные рядом авторов: достоверное снижение частоты возникновения желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, положительное влияние на показатели центральной и периферической гемодинамики, снижение систолического АД, изменение липидного спектра крови [33–34], можно уверенно говорить о профилактике и коррекции факторов риска на фоне приема препарата Тиотриазолина.
Значимым аспектом для уверенного применения Тиотриазолина в лечении, профилактике и реабилитации больных с кардиоваскулярной патологией является полученный в ряде клинических и экспериментальных исследований его органопротективный эффект [35]. Поскольку больные кардиоваскулярного профиля часто имеют сопутствующую патологию: метаболические и неврологические нарушения, ряд заболеваний гастроэнтерологической сферы, на фоне частой полипрагмазии использование метаболической терапии достаточно обоснованно, т.к. она способна формировать и определять органопротективный эффект, а также потенцировать кардиопротективный эффект [17–18, 33].
Нередко неврологическая патология у больных ССЗ требует дополнительной соответствующей церебральной терапии, хотя в реальной клинической практике пациенты часто не выполняют рекомендаций по дополнительной цереброваскулярной терапии. В подобных клинических случаях Тиотриазолин, обладая рядом положительных цереброваскулярных эффектов, может решать данную проблему [36].
Выявлено, что при длительном применении Тиотриазолина улучшается и когнитивная функция у больных.
Л.А. Дзяк и соавт. установили, что применение Тиотриазолина пациентами с нарушениями ритма, имеющими расстройства психоэмоциональной сферы, приводило к уменьшению проявлений синдрома аспонтанности, астении, афатических расстройств, улучшению выполнения высших психических функций (праксиса, гнозиса, памяти), нормализации показателей углеводно-энергетического обмена, маркеров интенсивности свободнорадикального окисления [37].
Больные ИБС, относящиеся к группе высокого риска, согласно и в соответствии с Европейскими международными рекомендациями с целью профилактики осложнений и улучшения прогноза должны получать длительную терапию антиагрегантами, гиполипидемическими, антигипертензивными, антиаритмическими и др. препаратами, которые в некоторых клинических случаях обладают гепатотоксическим действием. Поэтому терапия препаратами с активным метаболическим действием и одновременно органопротективным эффектом, которым обладает Тиотриазолин, может успешно нивелировать и уменьшать проявления побочных эффектов у ряда пациентов [38]. В исследовании И.А. Мазура и соавт. применение Тиотриазолина приводило к снижению биохимических маркеров цитолиза и улучшению клинического статуса пациентов и данных инструментальных методов обследования (ультразвуковое исследования УЗИ печени) [38].
Важным практическим аспектом применения Тиотриазолина больными кардиоваскулярной патологией является его надежный профиль безопасности, доказанный у пациентов различных возрастных групп и даже детей.
При включении в комплексное лечение детей с функциональной патологией сердечно-сосудистой системы Тиотриазолин улучшал состояние пациентов в короткие сроки с хорошим отдаленным результатом. Кроме того, не было отмечено токсического влияния или ухудшения состояния больных, что имело основание рекомендовать Тиотриазолин для использования даже в детской кардиологической практике [39].
Безопасность использования Тиот-риазолина была доказана при использовании пациентами со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ функциональных классов на фоне современной базисной терапии, включившей нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дезагреганты, ингибиторы АПФ и диуретики [40].
Оценка безопасности и эффективности препарата Тиотриазолин проведена рядом авторов также в отношении больных алкогольным гепатитом. Побочных эффектов не наблюдалось ни у одного их больных, принимавших как Тиотриазолин, так и базисную терапию [41].
Заключение
Таким образом, обобщая и резюмируя данные клинических и экспериментальных исследований, проведенных к настоящему времени по препарату Тиотриазолин, можно определить, что Тиотриазолин – препарат, имеющий перспективу для клинической практики. Установленные кардиопротективное, органопротективное действия Тиотриазолина определяют его широкое применение для лечения, профилактики и реабилитации больных с кардиоваскулярной патологией. Доказанная безопасность и эффективность применения Тиотриазолина, обладающего антиишемическим, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, цитопротекторным, иммуномоделирующим действиями, значительно расширяют категорию пациентов для длительного применения препарата Тиотриазолин как в терапии, так и в профилактике и реабилитации, в т.ч. и имеющих кардиосоматические состояния.
