Неалкогольная жировая болезнь печени: современные возможности терапии

Введение: определение и эпидемиология

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – заболевание, не связанное с чрезмерным употреблением алкоголя, при котором происходит накопление липидов (чаще триглицеридов) в клетках печени. Жировая болезнь печени считается одной из самых распространенных патологий среди всех возрастных групп населения. Связь ожирения и НАЖБП подтверждается статистическими данными: распространенность НАЖБП в общей популяции взрослых – 23%; среди взрослых людей, имеющих избыточную массу тела или страдающих ожирением, она достигает 75%.

В последнее время увеличивается число детей с ожирением, у которых диагностирована жировая дистрофия печени. [1] По данным Л.И. Буторовой (2012), заболеваемость НАЖБП в общей детской популяции составляет около 3%, в популяции детей, имеющих ожирение, достигает 53% [2]. Согласно проведенному в России открытому мультицентровому исследованию DIREG_L_01903, при анализе заболеваемости в группе из 30 тыс. пациентов, обследованных на поликлиническом этапе, НАЖБП выявлялась у 26,1% больных. Из них в 79,9% случаев был диагностирован неалкогольный стеатоз печени (НАСГ), в 17,1% – стеатогепатит, пациенты с циррозом составляли 3% [3]. Частое сочетание НАЖБП с нарушениями липидного и углеводного обменов дает возможность считать ее печеночным компонентом метаболического синдрома, для которого характерны такие нарушения, как дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность (ИР), висцеральное ожирение [4].

В настоящее время выделены факторы, совокупность которых позволяет говорить о повышенном риске развития НАЖБП с трансформацией в стеатогепатит и цирроз [5, 6]:

• женский пол;
• возраст старше 45 лет;
• сахарный диабет 2 типа;
• наличие артериальной гипертензии;
• индекс массы тела >28 кг/м2;
• уровень триглицеридов крови >1,7 ммоль/л;
• повышение уровня аланинаминотрасферазы в 2 и более раз;
• повышение индекса ИР >5 (при норме до 2).

Классификация

По версии Национального руководства по гастроэнтерологии, выделяют следующие формы НАЖБП [7]:

• жировой гепатоз (стеатоз) печени;
• НАСГ;
• НАСГ с фиброзом;
• фиброз печени.

Стеатоз печени – процесс патологического накопления жира внутри- и/или внеклеточно (в виде жировых капель) в клетках печени у лиц, которые не злоупотребляют алкоголем.

В большинстве случаев данный процесс протекает бессимптомно и не вызывает никаких жалоб со стороны пациентов [8]. Однако дальнейшее накопление липидных капель в гепатоцитах некоторых больных может приводить к воспалению печени – стеатогепатиту, что является более значимым клиническим процессом с прогрессирующим течением (т.е. с дальнейшей трансформацией в цирроз печени и развитием печеночно-клеточной недостаточности) [4]. НАСГ – диффузный процесс воспалительно-некротического характера в гепатоцитах на фоне жировой дистрофии печени в условиях отсутствия гепатотоксического действия алкоголя. Морфологически при НАСГ выделяют жировые кисты, глюкогеноз, тельца Мэллори, липогранулемы, перисинусоидальный фиброз.

С учетом данных об этиологии, приводящей к развитию данного заболевания, принято выделять первичный и вторичный НАСГ. Основой патогенеза первичного НАСГ считается феномен ИР у лиц, страдающих висцеральным ожирением, сахарным диабетом 2 типа, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией [7, 9]. Причиной формирования вторичного НАСГ служит более широкий круг факторов, таких как продолжительное парентеральное питание, быстрое снижение веса, длительное голодание (преимущественно белковое), хирургическое вмешательство при ожирении; синдром избыточного бактериального роста и синдром мальабсорбции при заболеваниях тонкого кишечника; врожденные заболевания (галактоземия, липопротеинемия, болезни накопления, семейный гепатостеатоз, болезнь Вильсона–Коновалова и др.); прием некоторых лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, препараты эстрогенового ряда, метотрексат, тетрациклиновые антибиотики, амиодарон, тамоксифен, кортикостероиды) [10].

При прогрессировании развития воспалительно-некротических очагов индуцируется фиброз портальной стромы печени, что приводит в дальнейшем к нарушению архитектоники ткани и дольковой структуры печени. Этот процесс представляет собой различные клинические формы НАЖБП – НАСГ с фиброзом и фиброз печени [2, 10.

Патогенез повреждения гепатоцитов при НАЖБП

Накопление липидов в ткани печени может иметь место по нескольким причинам: повышенное поступление свободных жирных кислот (СЖК), усиленный синтез СЖК, сниженная секреция и/или синтез липопротеидов очень низкой плотности, снижение уровня окисления СЖК. Традиционно большинство исследователей рассматривали патогенез НАЖБП с точки зрения «теории двух ударов».

Но в настоящее время ученые все чаще связывают развитие НАЖБП с теорией «мультифакторного параллельного воздействия» (или «мультифакторных параллельных ударов»), которая обобщает несколько сложных взаимодействующих факторов [4, 11]:

• инсулинорезистентность;
• синтез СЖК;
• действие микробиоты кишечника, участвующей в регуляции системного воспаления, ИР, метаболизма.

ИР – адаптационный механизм, приводящий к компенсаторной гиперинсулинемии, стимулирующей метаболизм липидов, глюконеогенез, печеночный синтез жиров, а также ингибирующей липолиз, что впоследствии приводит к накоплению жира. С учетом нынешних тенденций к употреблению высококалорийной пищи и значительному снижению физической активности, особенно в крупных городах, данный механизм стремительно теряет свою ценность и становится фактором риска ожирения, дислипидемии, НАЖБП [12, 13]. Снижение чувствительности к инсулину выявляется в мышечной, жировой, печеночной тканях, надпочечниках. В жировой ткани данный процесс характеризуется отсутствием ответа на антилиполитическое действие инсулина, что ведет к накоплению глицерина и СЖК, впоследствии попадающих через портальный кровоток в печень и являющихся субстратом для формирования липопротеинов низкой плотности. Также в гепатоцитах ИР замедляет гликогенез и стимулирует синтез глюкозы и гликогенолиз [4].

Первоначальное накопление СЖК в клетках печени в условиях ИР приводит к стеатозу печени. За счет комплексного взаимодействия между макрофагами, гепатоцитами, микробиотой и цитокинами на фоне стеатоза и перекисного окисления липидов активируется липолиз, что приводит к возрастанию СЖК в цитоплазме гепатоцита с формированием его жировой дистрофии. В результате развивается окислительный процесс, индуцирующий воспалительную реакцию, которая приводит к трансформации стеатоза печени в стеатогепатит, а потом и к циррозу печени. Повреждение и гибель клеток печени в условиях перекисного окисления липидов стимулируют компоненты иммунной системы и вызывают производство провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли [TNF-ɑ] и трансформирующий фактор роста β-1 [TGF β-1], интерлейкин-6 и др). Данные процессы вызывают активацию звездчатых клеток печени, которые играют основную роль в формировании фиброза печеночной ткани [4, 14, 15]. TNF-ɑ принимает активное участие в формировании ИР, т.к. он запускает процессы фосфорилирования IRS-1 (рецептора инсулина 1-го типа), что снижает чувствительность рецептора к инсулину и тормозит транспорт и поступление глюкозы в клетку [7, 10].

Развитие НАЖБП у членов одной семьи или родственников первой линии подтверждает влияние генетических факторов на возникновение заболевания [2]. Выявленные гены, которые могут детерминировать развитие НАЖБП, – это регуляторы процессов метаболизма триглицеридов, окисления жирных кислот, экспрессии адипонектинов и провоспалительных цитокинов [14]. С формированием ИР, развитием НАЖБП может быть связан однонуклеотидный полиморфизм аполипопротеина С3 (Аро С3) [16].

Клиническая картина

В большинстве случаев жировая болезнь печени является диагнозом исключения в силу отсутствия симптомокомплекса, обращающего на себя внимание пациентов с ожирением. Поэтому очень часто, обследуя пациентов по поводу иных патологических состояний (эндокринные заболевания, артериальная гипертензия, сахарный диабет и др.), выявляется НАЖБП. И все-таки, по данным литературы, примерно у 30% больных имеются жалобы, характерные для астенического синдрома: повышенная утомляемость, слабость; для диспепсического синдрома – тошнота, метеоризм, тяжесть в правом подреберье, нарушение стула; редко встречается болевой синдром – тупые боли ноющего характера в правом подреберье [4, 17]. В отсутствие жалоб со стороны пациента при объективном осмотре более чем в 50% случаев выявляется увеличение печени (гепатомегалия), а также ее уплотнение. Наличие таких симптомов, как желтуха, нарастание диспепсии, признаки портальной гипертезии, телеангиоэктазии кожных покровов, свидетельствует о переходе стеатогепатита в цирроз печени [7, 18, 21].

Оценивая данные лабораторных исследований, важно помнить об исключении множества патологий печени (болезней накопления, болезни Вильсона–Коновалова, аутоиммунного гепатита и др.). При НАЖБП возможно повышение сывороточных аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) в 2–4 раза, что говорит о переходе стеатоза печени в стеатогепатит. Гипербилирубинемия, превышающая норму в 1,5–2,0 раза, выявляется в 12–17% случаев [7, 21]. Снижение уровня альбумина, холинэстеразы, протромбинового индекса, холестерина свидетельствует о нарушении синтетической функции печени и характерно для стадии цирроза печени. Также необходимо исследовать показатели углеводного и липидного обменов, уровень инсулина для выявления феномена ИР, который определяется практически у каждого пациента с ожирением и НАЖБП [19, 20].

Диагностические критерии НАЖБП при ультразвуковых методах диагностики:

• незначительное или умеренное увеличение размеров печени;
• повышение эхогенности паренхимы печени;
• диффузная неоднородность эхоструктуры печени;
• нечеткость сосудистого рисунка;
• затухание ультразвукового луча.

Совокупность трех признаков (гистологическая картина соответствует стеатозу печени, отсутствие данных о злоупотреблении алкоголем, отсутствие лабораторных и инструментальных данных, исключающих другие хронические заболевания печени) позволяет точно верифицировать диагноз НАЖБП [7, 21].

Терапевтические подходы к лечению НАСГ основываются на следующих направлениях [7, 22]:

• нормализация лабораторных показателей;
• снижение уровня ИР;
• улучшение гистологической картины печени.

Пациентам, имеющим избыточную массу тела, сочетание высокой физической активности и соблюдения гипокалорийной диеты позволяет добиваться значительного улучшения биохимических показателей сыворотки крови, а в последующем – и гистологической картины ткани печени [23]. Однако следует предупреждать пациента, что быстрое снижение массы тела приводит к ухудшению течения заболевания. Общепризнанных медикаментозных методов лечения НАЖБП до сих пор не разработано. Приводятся данные об эффективности эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) как группы препаратов, воздействующих на несколько патогенетических звеньев НАЖБП, а также из-за тесной связи НАЖБП и ИР показаны инсулиносенситайзеры [19, 24, 25].

В настоящее время активное внимание уделяется комбинированным гепатопротекторным препаратам, содержащим кроме ЭФЛ компоненты, усиливающие их цитопротективное действие. В связи с этим аспектом большого внимания заслуживает оригинальная комбинированная биологически активная добавка Гепагард Актив, в состав которой помимо лецитинового комплекса входят L-карнитин и витамин Е, синергично усиливающие гепатопротекторное действие лецитина. Исходя из суточных норм потребления, разработчиками выбрана оптимальная дозировка компонентов на 1 капсулу, а именно: ЭФЛ – 222 мг, L-карнитин – 93 мг, витамин Е – 1,25 мг. Длительность курсового приема средства Гепагард Актив определяется врачом в индивидуальном порядке и составляет не менее одного месяца. Рекомендуемая дозировка: взрослым по 1 капсуле 3 раза в день во время еды. Ключевая роль ЭФЛ состоит в том, что они входят в состав всех клеточных мембран наряду с холестерином. ЭФЛ повышают текучесть и активность мембран, а также нормализуют их проницаемость, в этом заключается их мембраностабилизирующий эффект, а также антифибротический, антиоксидантный, липокорригирующий (гипохолестеринемическое, липотропное действия) и противовоспалительный эффекты, т.е. комплексное воздействие на многие патогенетические звенья НАЖБП [26].

L-карнитин (производное ɤ-аминомасляной кислоты) играет важную роль в процессе перекисного окисления липидов и необходим для митохондриального функционирования, регулируя транспорт СЖК через мембрану митохондрий, а также скорость окисления СЖК, участвуя при этом в обезвреживании и процессе апоптоза ксенобиотиков. При недостатке поступления L-карнитина с пищей или при приеме некоторых препаратов (вальпроаты, антрациклические антибиотики, ибупрофен) организм восполняет дефицит его только на 10%, при этом замедляется процесс утилизации СЖК [27]. Регулярный прием L-карнитина помимо значимого снижения уровня липидов в сыворотке крови сопровождается и достоверным снижением массы тела за счет стимулирования мобилизации СЖК из клеток жировой ткани, ткани печени и скелетной мускулатуры. При совместном приеме ЭФЛ и L-карнитина лецитин более быстро и эффективно доставляется в клеточные мембраны, улучшается белково-синтетическая и дезинтоксикационная функции печени [26]. Данными нескольких исследований продемонстрировано мощное антиоксидантное действие витамина Е, которое сопровождается снижением ферментативной активности печени, торможением воспалительного процесса в биоптате путем поддержания целостности клеточных мембран и защиты их от воздействия продуктов перекисного окисления липидов – свободных радикалов [26, 28].

Подводя итог вышесказанному, можно сделать вывод, что использование БАД Гепагард Актив не только показано пациентам, страдающим ожирением и метаболическим синдромом, но и актуально для жителей крупных мегаполисов, злоупотребляющих высококалорийной пищей, проживающих в неблагоприятных экологических условиях, принимающих большое количество лекарственных препаратов. Данный комбинированный гепатопротектор помимо достоверной нормализации функции печени способствует уменьшению проявлений жировой дистрофии гепатоцитов, снижая уровень липидов крови, обладающих высокой атерогенной активностью, являясь эффективным средством для пациентов с дислипидемией, сахарным диабетом и ожирением.