По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 1,9 млрд людей с избыточным весом и ожирением [1]. В России около 60% женщин и 50% мужчин старше 30 лет имеют эту проблему. Ожирение приводит к развитию инсулинорезистентности (ИР), представляющей собой снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточном количестве в крови.
Наибольшее клиническое значение имеет нарушение чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей [2]. Инсулинорезистентность мышечной ткани связана с увеличением уровня триглицеридов и изменением метаболизма свободных жирных кислот (СЖК), вследствие чего в миоцитах развивается нарушение поступления и утилизации глюкозы. Свободные жирные кислоты являются, кроме того, субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. Повышение уровня триглицеридов усиливает ИР, т.к. они считаются негормональными антагонистами инсулина. Кроме того, происходит изменение функции и уменьшение количества глюкозных транспортеров – ГЛЮТ-4, что было доказано при исследовании биоптатов мышц in vitro [3].
Печеночная ИР обусловлена тем, что инсулин не оказывает ингибирующего действия на глюконеогенез, в связи с чем продукция глюкозы клетками печени повышается. В результате избыточного поступления СЖК происходит ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также активации глюконеогенеза. Эти процессы приводят к снижению чувствительности к инсулину. В условиях ИР происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности, нарушению их элиминации. Также растет концентрация липопротеидов низкой плотности и снижается уровень липопротеидов высокой плотности. Повышенный уровень СЖК в крови приводит к аккумуляции липидов в островковых клетках поджелудочной железы, липотоксическому воздействию на β-клетки и как следствие – к нарушению их функции [4–6].
ИР жировой ткани (ЖТ) проявляется снижением антилиполитического действия инсулина [5].
Важную роль в ее развитии играет воспаление ЖТ [7]. При ожирении структурные элементы ЖТ находятся в состоянии нарастающей гипертрофии, происходят клеточная инфильтрация, фиброз, изменения микроциркуляции, сдвиг секреции адипокинов, повышение в крови неспецифических маркеров воспаления – С-реактивного белка, фибриногена, лейкоцитов [8, 9]. Жировая ткань – это место скопления и продукции иммунных комплексов и цитокинов: фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые могут запускать процесс воспаления. Поэтому избыточное накопление висцерального жира может сопровождаться асептическим воспалительным процессом в адипоцитах. Воспалительный процесс может наблюдаться не только в висцеральной, но и в подкожной жировой клетчатке. Это было показано в работе С. Apovian и соавт. (2008), которые провели иммуногистиохимический анализ образцов подкожного жира 77 женщин с ожирением (средний индекс массы тела [ИМТ] – 44 кг/м2, средняя окружность талии – 110 см). В результате была обнаружена инфильтрация ЖТ макрофагами у 50 пациенток [10]. По мнению S.Н. Kim и соавт. (2016), именно в глубокой подкожной жировой клетчатке наблюдаются изменения, сходные с таковыми в висцеральной ЖТ. Авторами обнаружена связь глубокого подкожного жира с воспалением и оксидативным стрессом [11].
Одним из ведущих патогенетических механизмов воспаления ЖТ служит избыточное поступление энергетических субстратов с пищей, в основном насыщенных жирных кислот. Следствием воспалительной реакции являются нарушения жирового метаболизма. Изменения секреции адипокинов и цитокинов активируют процессы накопления липидов, а также липолиз.
Развитие оксидативного стресса также благоприятствует формированию ИР. Дело в том, что стимуляция глюконеогенеза приводит к увеличению продукции глюкозы клетками печени. А повышение уровня глюкозы в свою очередь увеличивает продукцию активных форм кислорода и развитие оксидативного стресса, при этом нарушается как действие инсулина, так и его секреция.
Провоспалительные цитокины, в частности ФНО-α и ИЛ-6, вырабатываемые ЖТ, также оказывают влияние на резистентность к инсулину. Так, ФНО-α регулирует содержание инсулина в организме и замедляет проведение инсулинового сигнала путем активации серин-треонинкиназы. Обнаружено, что повышение экспрессии гена ФНО-α в адипоцитах при ожирении сопровождается увеличением выраженности ИР [12].
Висцеральными адипоцитами секретируется провоспалительный цитокин ИЛ-6, способствующий высвобождению глюкозы, стимулирующий расщепление гликогена и снижающий чувствительность тканей к инсулину. Доказано, что в печеночных и жировых клетках ИЛ-6 способствует развитию ИР, а в мышечных клетках он усиливает эффекты инсулина [12, 13]. В работе А.Ф. Салихова и Л.М. Фархутдинова (2013) было показано, что уровень ИЛ-6 у пациентов с ожирением и гипергликемией выше, чем у таковых с нормогликемией [14].
Таким образом, развитие воспалительной реакции неинфекционной природы в ЖТ служит одним из факторов формирования ИР.
Важное значение в развитии ИР играют гормоны ЖТ – адипокины. Исследования последних лет показали, что ЖТ – это сложный, метаболически высокоактивный эндокринный орган, продуцирующий и секретирующий факторы, выполняющие важные эндокринные, а также ауто- и паракринные функции. Это место синтеза значительного количества гормонов и биологически активных пептидов, к которым относятся лептин, резистин, адипонектин, ИЛ-6 и многие другие [15]. В настоящее время проведен ряд исследований по изучению уровней этих гормонов при различных заболеваниях [16–21].
Одним из гормонов ЖТ является лептин, он обладает широким спектром действия – уменьшает аппетит, стимулирует термогенез, повышает окисление СЖК, снижает уровень глюкозы и способствует снижению массы тела [22]. Рядом авторов обнаружено увеличение уровня лептина при ожирении и сахарном диабете 2 типа (СД2) [22–24], что свидетельствует о наличии лептинорезистентности у этих больных [25].
При избыточной массе тела и ожирении показана определенная взаимо-связь содержания инсулина с концентрацией лептина. Указанная ассоциация зависит от количества ЖТ и ИМТ [12, 26]. Существует мнение, будто лептин секретируется в результате увеличения концентрации инсулина после приема пищи, при этом содержание лептина натощак также может зависеть от уровня инсулина [27]. Н. Larsson и соавт. (1996) выявили прямую зависимость между уровнем лептина и степенью ИР с учетом изменений объема ЖТ у женщин в постменопаузе. Авторы предположили, что лептин служит связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы, стимулируя секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [28]. В работе китайских исследователей также установлена взаимосвязь лептина с ИР у мужчин [29]. Позже I. Osegbe и соавт. (2016) обнаружили положительную корреляцию между уровнем лептина и степенью ИР у женщин при различных значениях ИМТ [30].
Таким образом, лептин, вероятно, играет определенную роль в развитии ИР при ожирении и СД2.
Изучению влияния резистина на развитие ожирения и ИР также посвящено много работ, однако результаты этих исследований довольно противоречивы. Так, рядом авторов не обнаружено влияния резистина на развитие ИР, связанной с ожирением. Концентрация резистина не была ассоциирована с процентным содержанием ЖТ, ИМТ и величиной адипоцитов [31–34]. А в исследовании А.Ю. Майорова (2011) уровень резистина был даже ниже у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми лицами [35].
Однако в других работах установлено, что уровень резистина сыворотки крови повышен у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, при этом обнаружена прямая взаимосвязь с показателями ИР [36]. В исследованиях S. Kumar (2002) и R.V. Cherneva и соавт. (2013) также было показано, что при СД концентрация резистина выше, а у пациентов без диабета содержание этого адипокина было связано с выраженностью ожирения. Представленные данные могут свидетельствовать о роли резистина в патогенезе нарушений углеводного обмена [37, 38].
Влияние резистина на развитие СД2 изучалось и отечественными авторами. Так, О.И. Кадыкова (2012) в своей работе выявила повышение уровня резистина в группе пациентов с артериальной гипертензией и СД2 по сравнению с больными без диабета и контрольной группой [39]. Полученные данные свидетельствует о том, что резистин может быть пусковым фактором возникновения метаболических нарушений, связанных с СД2. В исследовании О.О. Кирилловой и соавт. (2014) было установлено повышение концентрации резистина у пациентов с ожирением I степени по сравнению с контрольной группой, а у больных ожирением II–III степеней увеличение уровня резистина по отношению к контрольной группе возрастало до статистически значимого. Также были установлены положительные корреляции между содержанием глюкозы и резистина во всех группах больных [40].
Таким образом, на современном этапе биологические и патофизиологические эффекты резистина в организме человека до конца не выяснены и изучение действия этого адипокина остается темой дельнейших научных исследований.
Адипонектин также играет важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладает широким спектром действия [15, 41]. Продукция адипонектина клетками ЖТ превышает секрецию других адипокинов. Секреция адипонектина во многом зависит от количества ЖТ: при ожирении и абдоминальном типе распределения жира концентрация адипокина снижается. При этом уровень данного гормона отрицательно коррелирует с массой жировой ткани и отношением окружности талии к таковой бедер. Одним из основных эффектов адипонектина считают уменьшение ИР. Многими авторами было продемонстрировано, что снижение концентрации этого адипокина ассоциировано с появлением ИР [42, 43], а также с СД2 и нарушением толерантности к глюкозе [44]. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину путем ускорения захвата глюкозы, стимуляции ее утилизации и окисления СЖК в скелетных мышцах и печени, а также подавления глюконеогенеза печени, увеличения способности инсулина подавлять продукцию глюкозы печенью и повышения чувствительности инсулиновых рецепторов [45].
Однако причина снижения уровня адипонектина при ожирении до конца не ясна. Возможно, это связано с усилением оксидативного стресса и секрецией ЖТ провоспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ-6, которые угнетают выработку адипонектина. Кроме того, на концентрацию адипонектина может влиять гиперинсулинемия, поскольку инсулин также снижает выработку этого адипокина.
Определенную роль в развитии ИР играет дефицит тиреоидных гормонов [46]. Отечественными и зарубежными авторами было обнаружено повышение индекса ИР HOMA-IR при субклиническом и манифестном гипотиреозе [47–49]. В работе Jde J. Garduño-Garcia и соавт. (2010) приводятся данные о положительной корреляции уровня тиреотропного гормона с уровнями общего холестерина, триглицеридов и окружностью талии, а уровня свободного тироксина (Т4) – с липопротеидами высокой плотности при отрицательной коррелции с окружностью талии, уровнем инсулина и HOMA-IR у лиц без нарушения функции щитовидной железы и больных субклиническим гипотиреозом [50]. Другая группа авторов, А. Roos и соавт. (2007), в своей работе установили, что у лиц с нормальной функцией щитовидной железы уровень свободного Т4 отрицательно коррелировал с уровнями триглицеридов, холестерина, артериальным давлением, абдоминальным ожирением и ИР [51]. Вероятно, что усиление ИР при тиреоидной недостаточности обусловлено в первую очередь изменениями чувствительности к инсулину печеночной ткани, что проявляется отсутствием ингибирующего влияния инсулина на глюконеогенез. На ИР влияет и повышение уровня СЖК в сыворотке крови у пациентов с тиреоидной недостаточностью.
В течение последних нескольких лет отмечен рост числа исследований, посвященных возможной роли нарушений обмена витамина D3 в формировании разнообразной патологии человека [52–55]. Долгое время витамину D3 отводилась роль гормона – регулятора гомеостаза кальция и фосфора в организме, однако за последнее время появились данные о его участии в клеточном росте и дифференцировке, гистогенезе, воспалении, реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, углеводного обмена [56].
Результаты недавних исследований указывают на связь между дефицитом витамина D3 и ИР, нарушением толерантности к углеводам, развитием метаболического синдрома и СД2 [57]. В работах К.С. Chiu и соавт. (2004) и В.J. Boucher (2012) была выявлена отрицательная корреляция концентрации витамина D3 с риском развития метаболического синдрома, а также с частотой и тяжестью его компонентов [58, 59]. Показано также, что дефицит витамина D3 сопровождается гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией и снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности [60].
Связь дефицита 25-ОН-D3 с нарушениями углеводного обмена подтверждается во многих работах. Так, А.Ф. Вербовой и соавт. (2012) установили достоверное снижение концентрации витамина D3 и у мужчин, и у женщин с СД2 относительно контрольной группы [52]. По данным мета-анализа эпидемиологических исследований, проведенного А.G. Pittas и соавт. (2007), больные с наиболее низким уровнем кальцидиола в крови страдают СД2 в 2 раза чаще, чем лица с нормальным его содержанием [61]. Также S. Pilz и соавт. (2008) обнаружили, что лица с потреблением витамина D3 менее 160 МЕ/сут заболевают СД2 в 2 раза чаще, чем потребляющие более 510 МЕ/сут. При этом увеличение суточного потребления витамина D3 до 600–1200 МЕ сопровождается достоверным снижением частоты развития СД2 на 18% [62]. В двойном слепом рандомизированном исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с гипергликемией натощак на момент включения в исследование трехлетний прием 700 МЕ холекальциферола и 500 мг кальция в сутки привел к достоверному снижению уровня глюкозы натощак и уменьшению ИР [63]. Аналогичные данные приводят Т. Takiishi и соавт. (2010), которые обнаружили, что при СД2 витамин D3 увеличивает чувствительность клеток к инсулину и снижает воспаление в тканях поджелудочной железы [64].
Влияние 25-ОН-D3 на ИР подтверждается взаимосвязями с воспалением ЖТ и адипонектином. Обнаружено, что недостаточность витамина D3 связана с повышением таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок и ИЛ-10 [65]. В исследовании А. Kalin и соавт. (2012) выявлена положительная корреляция между уровнем адипонектина и концентрацией витамина D3 у больных СД2. Авторы также установили, что содержание витамина D3 тесно связано с маркерами воспаления и предрасположенностью к ожирению. На основании этих данных сделан вывод, согласно которому дефицит витамина D3 усиливает ИР при СД2 [66]. Аналогичные данные представлены в работе А. Bohdanowicz-Pawlak и соавт. (2012), где было установлено, что низкий уровень витамина D3 коррелирует с высоким содержанием ЖТ, ИЛ-6 и низким уровнем адипонектина [67].
Таким образом, в формировании ИР участвуют воспаление жировой ткани, секретируемые ею адипокины, а также витамин D3.
