Болевые синдромы различного происхождения и лихорадочные состояния часто встречаются в повседневной практике не только врача-терапевта, но и педиатра. Однако практически все нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в связи с особенностями их фармакологического воздействия и множеством побочных проявлений (повышенная кровоточивость, эрозивное поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, анафилаксии и т.д.) применяются в педиатрии ограниченно и только при наличии весомых показаний.
К препаратам использования в педиатрии предъявляют следующие требования: наличие зарегистрированных показаний к использованию в данной возрастной группе в России, наличие многоцентровых рандомизированных клинических исследований, наличие широкого спектра терапевтического действия, незначительный процент серьезных нежелательных явлений. Кроме того, большинство препаратов имеет возрастное ограничение и не используется в лечении детей раннего возраста. В настоящее время разрешены к применению детьми раннего возраста индометацин, с 1 месяца – парацетамол, с 3 – ибупрофен; с 2 лет – нимесулид, с 6 – диклофенак.
С точки зрения клинической фармакологии одновременное применение двух или более НПВС нецелесообразно по следующим причинам:
- эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
- в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
- возрастает опасность развития нежелательных реакций.
Исключение составляет возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта. Для детской практики доказана эффективность и безопасность использования комбинации парацетамола с ибупрофеном.
Жаропонижающий эффект ибупрофена и парацетамола известен давно, и оба препарата хорошо зарекомендовали себя при лечении лихорадочных состояний у детей. Механизм действия препаратов одинаков: пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген-низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенный пироген специфичен для лихорадки и действует на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез простагландинов (ПГ)-Е1, -Е2. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не оказывают на нее влияния. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина.
Остановимся более подробно на препаратах для купирования легкой и умеренной боли в детской практике. Наиболее часто используемыми анальгетиками остаются парацетамол и ибупрофен [1, 2].
Легкая и умеренная боль, на которую хорошо воздействуют НПВС, в педиатрии встречается часто. Это боль при прорезывании зубов, отитах, фарингитах, тонзиллитах, миалгии, тендовагинитах, в т.ч. после травм, ушибов и растяжений, при радикулитах и артритах различного генеза, невралгии, при местной поствакцинальной реакции.
Существует несколько механизмов анальгетического действия НПВС: центральный и периферический [3].
Периферический механизм осуществляется через действие ПГ, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например к действию брадикинина, в свою очередь способствующего высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление анальгетического действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2α, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием препятствуют проявлению альгогенного эффекта [4]. Центральный механизм проявляется благодаря способности НПВС оказывать влияние на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГ-Е2, F2α в ЦНС), происходит торможение проведения болевых импульсов к коре [5].
Из рассматриваемых нами препаратов парацетамол блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), тем самым ингибируя синтез ПГ. Препарат действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез ПГ в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды). Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ-3, которая находится только в центральной нервной системе, а на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий, а также низкий противовоспалительный эффекты [6].
Рекомендуемая доза парацетамола обычно достаточна для обезболивания: перорально 20 мг/кг, затем 15–20 мг/кг каждые 6–8 часов, или ректально 30–40 мг/кг, а затем 15–20 мг/кг каждые 6 часов, но не более 60 мг/кг/сут.
Такая максимальная суточная доза разрешена детям до 3 месяцев жизни в течение не более 1 дня, а детям старше 3 месяцев – не дольше 3 суток [7].
Однако, как показывает практика, обезболивающее действие парацетамола на многих детей бывает слабо выражено, а противовоспалительный эффект вовсе отсутствует.
С другой стороны, препарат ибупрофен при использовании в низких дозах (800–1200 мг/сут) обладает анальгетическим и противовоспалительным действиями, сопоставимыми по профилю безопасности с парацетамолом. При использовании высоких доз (1800–2400 мг/сут), особенно пациентами, длительно страдающими тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата, ибупрофен проявляет выраженный противовоспалительный эффект, схожий с коксибами. Данное свойство ибупрофена обусловлено умеренной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и -2 [8].
Быстрый метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность ибупрофена по сравнению с некоторыми другими НПВС.
В исследовании, включившем более 84 тыс. детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем от парацетамола [9].
Исследование, проведенное G. Gazal, I.C. Mackie, сравнивало эффективность различных пероральных анальгетиков (парацетамол, ибупрофен и комбинация парацетамола с ибупрофеном) для снятия боли у детей после удаления зубов под общим наркозом. Пациенты были случайным образом распределены в одну из четырех групп: 47 детей были включены в группу ибупрофена (доза 5 мг/кг), 51 ребенок распределен в группу комбинированного лечения парацетамол/ибупрофен (15/5 мг/кг), 48 – в группу высокой дозы парацетамола (20 мг/кг) и 55 – включены в группу обычной дозы парацетамола (15 мг/кг) (контрольная группа). Оценка самочувствия проводилась с использованием шкалы Боли Детского госпиталя Восточного Онтарио. Наиболее эффективные методы обезболивания оказались в группах ибупрофена и комбинированного лечения (ибупрофен/парацетамол) [10].
Существует несколько зарубежных клинических исследований, описывающих выраженный жаропонижающий эффект комбинации ибупрофен/парацетамол.
В исследовании I.M. Paul и соавт. сравнивали жаропонижающее действие трех различных схем лечения детей. Использовали либо только ибупрофен, либо ибупрофен в сочетании с парацетамолом (одновременный прием препаратов), либо прием ибупрофена с последующим приемом парацетамола.
Дети от 6 до 84 месяцев с повышением температуры были рандомизированы в три группы: первая – принимала дозу ибупрофена в начале периода наблюдения; вторая – разовую дозу ибупрофена с разовой дозой парацетамола в начале периода наблюдений и третья группа принимала разовую дозу ибупрофена в начале периода наблюдения, а парацетамол – в разовой дозе через 3 часа. Ибупрофен вводили в дозе 10 мг/кг, парацетамол – в дозе 15 мг/кг. Температура измерялась каждый час в течение 6 часов. Нежелательные явления не были зарегистрированы в ходе данного исследования. Оценили 60 эпизодов лихорадки у 46 детей (средний возраст – 3,4 года), 51,7 % составили девочки. Различия между температурными кривыми были значимыми (р < 0,001); комбинированная терапия и последовательное применение препаратов были значительно лучше по жаропонижающему эффекту, чем при монотерапии ибупрофеном. У всех детей, кроме одного ребенка, в группах комбинированного лечения и последовательного лечения в течение 4, 5 и 6 часов была нормальная температура тела. В группе ибупрофена у 30, 40 и 50 % детей была температура > 38,0 °C через 4, 5 и 6 часов соответственно (4 часа, р = 0,002; 5 и 6 часов, p < 0,001) [11].
В Великобритании был проведен мета-анализ исследований по использованию комбинации парацетамола и ибупрофена детьми с лихорадкой. Результаты анализа показали отсутствие значимого превосходства при использовании комбинации по сравнению с каждым препаратом в отдельности. В проведенном мета-анализе не было получено доказательств большего числа побочных эффектов или более выраженной токсичности, связанных с комбинированным лечением детей [12].
В России имеются результаты качественного и количественного анализа эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при купировании лихорадки и болевого синдрома различного происхождения в амбулаторно-поликлинических условиях по сравнению с терапией указанных патологических состояний монопрепаратами ибупрофен и парацетамол. Были обследованы 260 пациентов, в последующем рандомизированных в 3 параллельные группы, каждая из которых получала один из препаратов. Группы формировались отдельно для пациентов с лихорадкой (n = 130) и болевым синдромом (n = 130).
В ходе исследования получены следующие результаты: на пациентов с лихорадкой комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема оказывает выраженное антипиретическое действие, которое нарастает после второго и третьего приемов препарата в течение первых суток наблюдения, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты средств монотерапии; у пациентов с болевым синдромом комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема демонстрирует выраженный анальгетический эффект, который сохраняется несколько дольше, чем у средств монотерапии, а с третьего дня лечения становится устойчивым, необратимым и достоверно превышает аналогичные показатели монопрепаратов [13].
Безусловно назначение всем детям с болевым синдромом или лихорадкой комбинированного препарата ибупрофен/парацетамол не показано. Комбинация ибупрофен/парацетамол будет служить препаратом выбора пациентам старше 3 лет с воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, заболеваниями околосуставных тканей (тендовагинит, бурсит), с невралгией, миалгией, посттравматическим болевым синдромом (ушибы, растяжения, вывихи, переломы, ушибы мягких тканей), с отсутствием жаропонижающего эффекта при использовании в монотерапии ибупрофена или парацетамола.
