ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Новые парадигмы vs старые представления о фармакотерапии артериальной гипертензии у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями

М.Н. Мамедов (1), З.А. Тогузова (2)

(1) ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава РФ, Москва; (2) Северо-осетинская государственная медицинская академия Минздрава РФ, Владикавказ
В последние годы большое значение уделяется метаболическим факторам риска, имеющим важное прогностическое значение в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. По данным экспертов ВОЗ, ожидается значительный прирост метаболических нарушений. В сочетании с артериальной гипертензией (АГ) они увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В литературе метаболические эффекты антигипертензивных препаратов обсуждаются активно. Установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сартаны, блокаторы кальциевых каналов (БКК) пролонгированного действия и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не оказывают негативного влияния на метаболические факторы риска, тогда как тиазидные диуретики и β-адреноблокаторы могут ухудшать прогноз. Однако в малых дозах и в комбинации с другими препаратами диуретики и β-адреноблокаторы также могут применяться лицами с АГ и метаболическими нарушениями. При необходимости можно назначать безопасную комбинированную терапию (ИАПФ + БКК, блокатор рецепторов к ангиотензину II + БКК), также могут применяться комбинации с использованием диуретиков в низких терапевтических дозах, благоприятно влияющих на прогноз за счет хорошего гипотензивного действия.

Ключевые слова

артериальная гипертензия
метаболические нарушения
сердечно-сосудистый риск

Ассоциация артериальной гипертензии с метаболическими нарушениями

Согласно результатам проспективных исследований, в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) важную роль играет около 10 факторов риска [1, 2].

В последнее время метаболические факторы риска стали доминирующими среди всех факторов риска ввиду их высокого распространения и вклада в развитие ССЗ. Некоторые из них, такие как ожирение и сахарный диабет (СД), объявлены эпидемией цивилизации. По мнению экспертов ВОЗ, к 2015 г. среди взрослых ожидается увеличение ожирения (индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2) до 700 млн человек, тогда как число лиц с ИМТ достигнет 2,3 млрд. До 2030 г. прогнозируется увеличение распространенности СД 2 типа (СД2) до 366 млн человек. Эксперты также утверждают, что до 2025 г. число пациентов с АГ во всем мире увеличится до 1,56 млрд [3].

В крупных клинических исследованиях выявлено, что метаболические нарушения имеют тесную патогенетическую связь с АГ. И наоборот, среди больных АГ суммарный сердечно-сосудистый риск увеличивается не только за счет нарастания артериального давления (АД), но и в связи с наличием дополнительных факторов, в т. ч. и метаболических нарушений. В исследованиях, проведенных в ГНИЦ ПМ, было продемонстрировано, что среди 288 лиц (мужчин – 197 и женщин – 91) среднего возраста (40–59 лет), страдающих АГ I и II степеней не менее 5 лет, дислипидемия выявляется в 79,5 % случаев, абдоминальное ожирение – в 77 %, а предиабет или нарушение толерантности к глюкозе – у 37 % пациентов. Всего до 8 % случаев АГ встречается в изолированном виде, в остальных – она сочетается с двумя и тремя факторами риска. Метаболический синдром выявлен у 32 % пациентов. Наличие инсулинорезистентности, являющейся главным патогенетическим звеном метаболического синдрома, рассматривается запускающим механизмом в активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем [4].

Метаболические эффекты антигипертензивных препаратов

В настоящее время в арсенале врача имеется достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов (АГП) из следующих групп: β-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК) пролонгированного действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА); α-адреноблокаторы и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов применяются с меньшей частотой и рассматриваются как препараты второй линии [5].

Однако не все из вышеперечисленных препаратов могут быть одинаково безопасными для пациентов, имеющих метаболические нарушения. В обновленных Европейских рекомендациях по АГ детально освещаются метаболические эффекты АГП и их прогностическая значимость в плане развития сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД2 [5]. В табл. 1 представлен анализ ряда исследований по влиянию АГП на риск развития СД2 по сравнению с плацебо и между собой.

БАБ представляют собой достаточно неоднородную группу, включающую как неселективные, так и высокоселективные препараты. В связи с этим их влияние на метаболический профиль также неравнозначно. Все негативные метаболические эффекты БАБ связаны с блокадой β2-адренорецепторов. Доказано, что БАБ нарушают толерантность к глюкозе вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Установлено также негативное влияние БАБ на липидный спектр в виде повышения уровня триглицеридов (ТГ), снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) из-за снижения активности липопротеинлипазы, расщепляющей ТГ до свободных жирных кислот [6].

В то же время назначение высокоселективных препаратов, таких как бисопролол и небиволол, в среднетерапевтических дозах является оправданным для пациентов с метаболическими нарушениями, поскольку они имеют нейтральное действие на широкий спектр показателей (общий холестерин, ТГ, ЛПВП, глюкоза, мочевая кислота). Необходимо подчеркнуть, что селективность БАБ носит дозозависимый характер [7].

Диуретики и БАБ первыми из всех АГП доказали свою эффективность в снижении уровня АД и сердечно-сосудистых осложнений. Однако в последние годы большое внимание уделяется неблагоприятным метаболическим изменениям, возникающим при длительной терапии тиазидными диуретиками. В ряде крупных международных исследований установлены их неблагоприятное влияние на липидный спектр, гликемический статус и уровень мочевой кислоты. В рандомизированном крупномасштабном исследовании INSIGHT выявлены отрицательные метаболические изменения на фоне приема 25 мг гидрохлоротиазида (ГХТ) в комбинации с 2,5 мг амилорида по сравнению с нифедипином [8]. В исследовании ALLHAT также установлено, что частота гиперхолестеринемии и новых случаев СД была достоверно выше в группе хлорталидона, чем в группе амлодипина и лизиноприла [9]. С другой стороны, масштабное исследование АRIC, включившее 12 тыс. лиц без СД, не выявило увеличения риска СД2 для пациентов, принимавших 12,5–25 мг тиазидных диуретиков в течение 6 лет [10]. Предполагается, что механизм диабетогенного эффекта тиазидов связан с их калий-выводящим действием, который носит дозозависимый характер. Влияние разных доз ГХТ на ряд параметров гомеостаза представлено в табл. 2.

Потеря вне- и внутриклеточного калия в β-клетках поджелудочной железы приводит к нарушению секреции инсулина и, соответственно, к гипергликемии. На фоне длительного приема тиазидов также может повышаться уровень мочевой кислоты. Одним из механизмов этого является конкурентное связывание диуретиками места канальцевой экскреции мочевой кислоты. Кроме того, из-за уменьшения объема циркулирующей жидкости повышается реабсорбция уратов [11].

Тиазидоподобный диуретик индапамид применяется в малых дозах и в отличие от тиазидов гораздо меньше влияет на реабсорбцию натрия хлорида, соответственно, обладает минимальным калийвыводящим свойством. Доказано, что он выступает в качестве периферического вазодилататора за счет блокады кальциевых каналов и стимуляции синтеза простагландина Е2. Доказано, что наряду с хорошим гипотензивным и органопротективным действиями индапамид практически не влияет на уровень калия, глюкозы, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови.

Традиционно ИАПФ рассматриваются в качестве препаратов с нейтральным или слабоположительным метаболическим действием. Так, установлено, что ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, что ассоциировано со снижением риска возникновения новых случаев СД у пациентов с АГ (исследование HOPE c рамиприлом, CAPPP – с каптоприлом, ALLHAT – с лизиноприлом) [12–14].

В последние годы α-адреноблокаторы все реже применяются в качестве АГП и, как правило, назначаются при сочетании АГ и аденомы предстательной железы. В литературе указан позитивный метаболический эффект этой группы: так, под их влиянием отмечается снижение уровня общего холестерина, ЛПНП, ТГ и повышение уровня ЛПВП. Механизм благоприятного влияния на липидный спектр связывают с уменьшением активности ГМК-КоА-редуктазы (одного из ферментов биосинтеза холестерина в печени), ростом активности липопротеинлипазы, активацией рецепторов для ЛПНП, что повышает их связывание на 40 % [19]. Длительное применение α-адреноблокаторов повышает чувствительность тканей к инсулину. Механизм этого действия до конца не изучен. Предполагают, что инсулинорезистентность мышечной ткани под воздействием α-адреноблокаторов снижается за счет увеличения мышечного кровотока и усиления утилизации глюкозы мышечной тканью. Однако в клинической практике препараты этой группы мало применяются. В новых Европейских рекомендациях α-адреноблокаторы, так же как и селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, не вошли в основную группу АГП. При этом, по данным А.F. Sanjuliani и соавт., моксонидин эффективно снижает АД, подавляет активность симпатической нервной системы, уменьшает инсулинорезистентность, а показатели липидного обмена не меняются [15]. Е.С. Kaan показал, что тот же препарат снижает уровень глюкозы крови натощак [16].

Широкомасштабные исследования по изучению метаболических эффектов БКК пролонгированного действия подтвердили метаболическую нейтральность этих препаратов. В среднетерапевтических дозах БКК не влияют ни на углеводный, ни на липидный обмены. В частности, исследование, проведенное в ГНИЦПМ МЗ РФ, показало, что на фоне приема амлодипина не было выявлено достоверной динамики по влиянию на метаболические показатели (общий холестерин, ТГ, ЛПВП и уровень глюкозы крови).

БРА считаются метаболически слабоположительными или нейтральными препаратами. Исследование LIVE продемонстрировало достоверно более низкую частоту возникновения новых случаев СД в группе лозартана (на 25 %) [17]. Схожие результаты по снижению случаев СД de novo получены в исследовании VALUE. У пациентов, получавших валсартан, риск СД2 был ниже на 23 % по сравнению с лицами, принимавшими амлодипин [18].

В табл. 3 суммированы метаболические эффекты различных АГП.

Комбинированная антигипертензивная терапия: применение лицами с АГ и метаболическими нарушениями

Известно, что главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений. Следовательно, важнейшим условием эффективной антигипертензивной терапии служит адекватный контроль АД, т. е. достижение его целевого уровня, имеющее разное значение в различных группах пациентов. Так, если в общей группе это значение составляет менее 140/90 мм рт. ст., то при СД и поражении почек рекомендуется снижение его уровня ниже 130/80 мм рт. ст. [25]. Особенно тяжело достигается эффективный контроль АД пациентами с метаболическими нарушениями и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [7]. Это связано с тем, что в развитии АГ задействовано несколько патогенетических механизмов: активация симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем; нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов. Для эффективного снижения АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо применять комбинированную антигипертензивную терапию. По результатам крупных клинических исследований, достижение целевых уровней АД в большинстве случаев возможно только на фоне двух и более препаратов.

В исследовании SHEP число таких пациентов составило 45 %, ALLHAT – 62 %, INVEST – 80 %, LIVE – 92 % [9, 17–19].

На сегодняшний день достаточно хорошо известны оптимальные комбинации АГП. К ним относятся ИАПФ и диуретик, БРА и диуретик, ИАПФ и БКК пролонгированного действия, БРА и БКК пролонгированного действия, БКК пролонгированного действия и диуретик, БАБ и диуретик, БАБ и α-адреноблокатор. Однако для некоторых из вышеперечисленных комбинаций определение «рациональность» остается с некоторыми оговорками. Так, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по АГ, применение комбинации БАБ и диуретика возможно только при использовании небиволола, бисопролола или карведилола в качестве БАБ и по возможности рекомендуется избегать назначения данной комбинации пациентам с метаболическими нарушениями и высоким риском развития СД [7]. Данная «оговорка» сделана на основании выводов многих крупных исследований.

Результаты последних исследований заставляют задуматься над целесообразностью применения диуретиков в составе комбинированной терапии АГ у пациентов, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Комбинация БАБ и диуретика обладает более негативным метаболическим эффектом. Например, в исследовании ALPINE сравнивали два вида терапии: БАБ (атенолол) + диуретик (ГХТ) и БРА (кандесартан) + БКК (фелодипин). Оба режима терапии показали хороший гипотензивный эффект. Однако на фоне приема БАБ и диуретика отмечены неблагоприятные метаболические сдвиги: повышение уровней инсулина, ЛПНП, ТГ, снижение уровня ЛПВП. В группе ГХТ и атенолола чаще регистрировался СД2 [20].

Сравнение двух режимов антигипертензивной терапии – «старого» (БАБ + диуретик) и «нового» (БКК + ИАПФ), было продемонстрировано в исследовании ASCOT. Изучалось влияние двух режимов терапии на первичную конечную точку, включавшую суммарную частоту развития нефатального инфаркта миокарда (включая т. н. немой инфаркт миокарда) и фатальной ишемической болезни сердца. Вторичными конечными точками были общая летальность, сердечно-сосудистая летальность, частота развития инсульта, частота развития всех коронарных событий, частота развития всех сердечно-сосудистых событий, необходимость хирургической реваскуляризации, развитие СД. В исследование были включены 19 527 больных АГ в возрасте от 40 до 79 лет без коронарных событий в анамнезе, имевших 3 и более фактора риска. В результате исследования не было выявлено достоверных различий в частоте наступления первичной конечной точки между группами. Однако терапия в группе амлодипина с периндоприлом привела к снижению ряда вторичных конечных точек, а именно: на 3 % снизилось число новых случаев СД2, общая летальность снизилась на 11 %, количество всех сердечно-сосудистых событий и случаев реваскулиризации миокарда – на 16 % [21].

С другой стороны, более раннее исследование INVEST не выявило каких-либо различий в частоте кардиальных и церебральных осложнений между двумя стратегиями антигипертензивной терапии: верапамил и трандолаприл, с одной стороны, атенолол и ГХТ, с другой [22].

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что в этих исследованиях в качестве БАБ назначали «старый» препарат атенолол, который, по данным ряда мета-анализов, не уменьшал общую и сердечно-сосудистую смертность по сравнению с плацебо и оказывал прогностически неблагоприятное влияние [23]. Очевидно, что при применении комбинации БАБ и диуретика происходит суммирование отрицательных метаболических эффектов, что не позволяет пациентам с АГ и метаболическими нарушениями применять эту комбинацию в качестве препаратов первого выбора.

В настоящее время одной из наиболее часто назначаемых комбинаций АГП являются ИАПФ и диуретик. Представлен достаточно широкий ряд препаратов с фиксированными дозами ИАПФ и диуретика. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации отмечены в рекомендациях ВНОК и Европейского общества кардиологов [5, 7]. Однако данные недавно опубликованного исследования АССОМРLISH, вполне возможно, заставят пересмотреть эти положения. В конце марта 2008 г. были доложены окончательные результаты исследования ACCOMPLISH, в котором 11 462 пациента с АГ, имевших признаки поражения органов-мишеней или сопутствующие сердечно-сосудистые и почечные заболевания, были рандомизированы в 2 группы. Одна группа получала комбинацию амлодипина и беназеприла, вторая – комбинацию беназеприла и ГХТ. Доза амлодипина титровалась до 10 мг/сут, беназеприла – до 40, ГХТ – до 25 мг. Исследование продолжительностью 36 месяцев показало, что комбинация ИАПФ и БКК достоверно лучше влияет на большинство конечных точек (сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость, инфаркт миокарда, инсульт, снижение частоты процедур реваскуляризации) [24].

К рациональным комбинациям относится также сочетание БКК и диуретика. Однако данное сочетание отнесено к списку рациональных в рекомендациях ВНОК только в 2004 г.

В настоящее время эти препараты не имеют лекарственных форм в виде фиксированных комбинаций. Совместное применение этих препаратов и их влияние на метаболический профиль мало изучены.

Конечно, окончательно разрешить вопрос о том, больше пользы или вреда от использования диуретиков в составе комбинированной терапии АГ, в настоящее время невозможно. Многие годы диуретики доказывали свою эффективность и пользу, являясь препаратом первого выбора для лечения АГ. В частности, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность антигипертензивной терапии диуретиками, выявил снижение риска развития мозговых инсультов на 38, а ИБС – на 16 % [25]. В рамках метаболической теории обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов в качестве лечения пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском. Вполне возможно, что через некоторое время отношение к диуретикам будет пересмотрено кардинально – в сторону уменьшения их значимости в лечении АГ с сопутствующими факторами риска.

Заключение

Таким образом, в реальной клинической практике у пациентов все чаще встречается сочетание метаболических факторов риска, что безусловно имеет негативное прогностическое значение в плане развития ССЗ и осложнений. С этой точки зрения метаболические эффекты АГП имеют прогностическое значение, поскольку, с одной стороны, достижение целевого уровня требует увеличения дозы препаратов, с другой – увеличение дозы повышает возможность развития побочных эффектов.

Для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями препаратами первого выбора являются ИАПФ, БРА и БКК пролонгированного действия. При необходимости можно назначить безопасную комбинированную терапию (ИАПФ + БКК пролонгированного действия, БРА + БКК пролонгированного действия), также могут применяться комбинации с использованием диуретиков в низких терапевтических дозах, благоприятно влияющих на прогноз за счет хорошего гипотензивного действия.

Список литературы

  1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы // Кардиоваск. терапия и профилактика 2012. Т. 11. № 1. С. 5–11.
  2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case – control study). Lancet 2004;364:937–52.
  3. WHO/FAO. Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases. Technical Report Series no. 916. WHO, Geneva, 2011.
  4. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома. Пособие для врачей / Под редакцией Р.Г. Оганова, М.Н. Мамедова. М., 2007. С. 49–56.
  5. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии // Рацион. фармакотерапия в кардиологии 2008. № 2. С. 93–123.
  6. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М., 2005. С. 8–28.
  7. Третий пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. М., 2008. С. 20–56.
  8. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366–72.
  9. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981–97.
  10. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and anthihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. New Engl J Med 2000;342:905–12.
  11. Oparil S, Weber M. Hypertension: a companion to Brenner and Rector̕s the Kidney. Philadelphia: Saunders Company, 2000;389–98.
  12. HOPE study investigators Effects of an angiotensin-converting-enzime inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53.
  13. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al.: Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999;353:611–16.
  14. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М., 2006. С. 225–26.
  15. Sanjuliani AF, Francischetti EA, Genelhu de Abreu V. Effects of moxonidine on the sympatheric nervous system, blood pressure, plasma rennin activity, plasma aldosterone, leptin, and metabolic profile in obese hypertensive patients. J Clin Basic Cardiol 2004;7:19–25.
  16. Kaan E, Zeigler D, Frohly P, et al. Effect of moxonidine and agmantine on glucose metabolism. Cardiovasc Risk Factors 1996;5:331–38.
  17. Dahlov B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995–1003.
  18. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;363:1198–204.
  19. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255–64.
  20. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evalution (ALPINE study). Hypertension 2003;21:563–74.
  21. Dahlof B. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazde as required in the ASCOT-BPLA: a multicenter randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
  22. Pepine C, Handberg EM, Cooper-deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805–16.
  23. Carlberg B, et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–89.
  24. Jamerson KA. On behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in partients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.
  25. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short-term reductions of blood pressure – an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context. Lancet 1990;335:827–38.

Об авторах / Для корреспонденции

М.Н. Мамедов – д.м.н., проф., руков. лаборатории по разработке междисциплинарного подхода в профилактике хронических неинфекционных заболеваний отдела профилактики коморбидных состояний ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава РФ; e-mail: mmamedov@gnicpm.ru
Тогузова З. А. – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО Северо-осетинская государственная медицинская академия Минздрава России, г. Владикавказ. zalina@moscowbc.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.