Ассоциация артериальной гипертензии с метаболическими нарушениями
Согласно результатам проспективных исследований, в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) важную роль играет около 10 факторов риска [1, 2].
В последнее время метаболические факторы риска стали доминирующими среди всех факторов риска ввиду их высокого распространения и вклада в развитие ССЗ. Некоторые из них, такие как ожирение и сахарный диабет (СД), объявлены эпидемией цивилизации. По мнению экспертов ВОЗ, к 2015 г. среди взрослых ожидается увеличение ожирения (индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2) до 700 млн человек, тогда как число лиц с ИМТ достигнет 2,3 млрд. До 2030 г. прогнозируется увеличение распространенности СД 2 типа (СД2) до 366 млн человек. Эксперты также утверждают, что до 2025 г. число пациентов с АГ во всем мире увеличится до 1,56 млрд [3].
В крупных клинических исследованиях выявлено, что метаболические нарушения имеют тесную патогенетическую связь с АГ. И наоборот, среди больных АГ суммарный сердечно-сосудистый риск увеличивается не только за счет нарастания артериального давления (АД), но и в связи с наличием дополнительных факторов, в т. ч. и метаболических нарушений. В исследованиях, проведенных в ГНИЦ ПМ, было продемонстрировано, что среди 288 лиц (мужчин – 197 и женщин – 91) среднего возраста (40–59 лет), страдающих АГ I и II степеней не менее 5 лет, дислипидемия выявляется в 79,5 % случаев, абдоминальное ожирение – в 77 %, а предиабет или нарушение толерантности к глюкозе – у 37 % пациентов. Всего до 8 % случаев АГ встречается в изолированном виде, в остальных – она сочетается с двумя и тремя факторами риска. Метаболический синдром выявлен у 32 % пациентов. Наличие инсулинорезистентности, являющейся главным патогенетическим звеном метаболического синдрома, рассматривается запускающим механизмом в активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем [4].
Метаболические эффекты антигипертензивных препаратов
В настоящее время в арсенале врача имеется достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов (АГП) из следующих групп: β-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК) пролонгированного действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА); α-адреноблокаторы и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов применяются с меньшей частотой и рассматриваются как препараты второй линии [5].
Однако не все из вышеперечисленных препаратов могут быть одинаково безопасными для пациентов, имеющих метаболические нарушения. В обновленных Европейских рекомендациях по АГ детально освещаются метаболические эффекты АГП и их прогностическая значимость в плане развития сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД2 [5]. В табл. 1 представлен анализ ряда исследований по влиянию АГП на риск развития СД2 по сравнению с плацебо и между собой.
БАБ представляют собой достаточно неоднородную группу, включающую как неселективные, так и высокоселективные препараты. В связи с этим их влияние на метаболический профиль также неравнозначно. Все негативные метаболические эффекты БАБ связаны с блокадой β2-адренорецепторов. Доказано, что БАБ нарушают толерантность к глюкозе вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Установлено также негативное влияние БАБ на липидный спектр в виде повышения уровня триглицеридов (ТГ), снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) из-за снижения активности липопротеинлипазы, расщепляющей ТГ до свободных жирных кислот [6].
В то же время назначение высокоселективных препаратов, таких как бисопролол и небиволол, в среднетерапевтических дозах является оправданным для пациентов с метаболическими нарушениями, поскольку они имеют нейтральное действие на широкий спектр показателей (общий холестерин, ТГ, ЛПВП, глюкоза, мочевая кислота). Необходимо подчеркнуть, что селективность БАБ носит дозозависимый характер [7].
Диуретики и БАБ первыми из всех АГП доказали свою эффективность в снижении уровня АД и сердечно-сосудистых осложнений. Однако в последние годы большое внимание уделяется неблагоприятным метаболическим изменениям, возникающим при длительной терапии тиазидными диуретиками. В ряде крупных международных исследований установлены их неблагоприятное влияние на липидный спектр, гликемический статус и уровень мочевой кислоты. В рандомизированном крупномасштабном исследовании INSIGHT выявлены отрицательные метаболические изменения на фоне приема 25 мг гидрохлоротиазида (ГХТ) в комбинации с 2,5 мг амилорида по сравнению с нифедипином [8]. В исследовании ALLHAT также установлено, что частота гиперхолестеринемии и новых случаев СД была достоверно выше в группе хлорталидона, чем в группе амлодипина и лизиноприла [9]. С другой стороны, масштабное исследование АRIC, включившее 12 тыс. лиц без СД, не выявило увеличения риска СД2 для пациентов, принимавших 12,5–25 мг тиазидных диуретиков в течение 6 лет [10]. Предполагается, что механизм диабетогенного эффекта тиазидов связан с их калий-выводящим действием, который носит дозозависимый характер. Влияние разных доз ГХТ на ряд параметров гомеостаза представлено в табл. 2.
Потеря вне- и внутриклеточного калия в β-клетках поджелудочной железы приводит к нарушению секреции инсулина и, соответственно, к гипергликемии. На фоне длительного приема тиазидов также может повышаться уровень мочевой кислоты. Одним из механизмов этого является конкурентное связывание диуретиками места канальцевой экскреции мочевой кислоты. Кроме того, из-за уменьшения объема циркулирующей жидкости повышается реабсорбция уратов [11].
Тиазидоподобный диуретик индапамид применяется в малых дозах и в отличие от тиазидов гораздо меньше влияет на реабсорбцию натрия хлорида, соответственно, обладает минимальным калийвыводящим свойством. Доказано, что он выступает в качестве периферического вазодилататора за счет блокады кальциевых каналов и стимуляции синтеза простагландина Е2. Доказано, что наряду с хорошим гипотензивным и органопротективным действиями индапамид практически не влияет на уровень калия, глюкозы, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови.
Традиционно ИАПФ рассматриваются в качестве препаратов с нейтральным или слабоположительным метаболическим действием. Так, установлено, что ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, что ассоциировано со снижением риска возникновения новых случаев СД у пациентов с АГ (исследование HOPE c рамиприлом, CAPPP – с каптоприлом, ALLHAT – с лизиноприлом) [12–14].
В последние годы α-адреноблокаторы все реже применяются в качестве АГП и, как правило, назначаются при сочетании АГ и аденомы предстательной железы. В литературе указан позитивный метаболический эффект этой группы: так, под их влиянием отмечается снижение уровня общего холестерина, ЛПНП, ТГ и повышение уровня ЛПВП. Механизм благоприятного влияния на липидный спектр связывают с уменьшением активности ГМК-КоА-редуктазы (одного из ферментов биосинтеза холестерина в печени), ростом активности липопротеинлипазы, активацией рецепторов для ЛПНП, что повышает их связывание на 40 % [19]. Длительное применение α-адреноблокаторов повышает чувствительность тканей к инсулину. Механизм этого действия до конца не изучен. Предполагают, что инсулинорезистентность мышечной ткани под воздействием α-адреноблокаторов снижается за счет увеличения мышечного кровотока и усиления утилизации глюкозы мышечной тканью. Однако в клинической практике препараты этой группы мало применяются. В новых Европейских рекомендациях α-адреноблокаторы, так же как и селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, не вошли в основную группу АГП. При этом, по данным А.F. Sanjuliani и соавт., моксонидин эффективно снижает АД, подавляет активность симпатической нервной системы, уменьшает инсулинорезистентность, а показатели липидного обмена не меняются [15]. Е.С. Kaan показал, что тот же препарат снижает уровень глюкозы крови натощак [16].
Широкомасштабные исследования по изучению метаболических эффектов БКК пролонгированного действия подтвердили метаболическую нейтральность этих препаратов. В среднетерапевтических дозах БКК не влияют ни на углеводный, ни на липидный обмены. В частности, исследование, проведенное в ГНИЦПМ МЗ РФ, показало, что на фоне приема амлодипина не было выявлено достоверной динамики по влиянию на метаболические показатели (общий холестерин, ТГ, ЛПВП и уровень глюкозы крови).
БРА считаются метаболически слабоположительными или нейтральными препаратами. Исследование LIVE продемонстрировало достоверно более низкую частоту возникновения новых случаев СД в группе лозартана (на 25 %) [17]. Схожие результаты по снижению случаев СД de novo получены в исследовании VALUE. У пациентов, получавших валсартан, риск СД2 был ниже на 23 % по сравнению с лицами, принимавшими амлодипин [18].
В табл. 3 суммированы метаболические эффекты различных АГП.
Комбинированная антигипертензивная терапия: применение лицами с АГ и метаболическими нарушениями
Известно, что главной задачей лечения пациентов с АГ является максимальное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений. Следовательно, важнейшим условием эффективной антигипертензивной терапии служит адекватный контроль АД, т. е. достижение его целевого уровня, имеющее разное значение в различных группах пациентов. Так, если в общей группе это значение составляет менее 140/90 мм рт. ст., то при СД и поражении почек рекомендуется снижение его уровня ниже 130/80 мм рт. ст. [25]. Особенно тяжело достигается эффективный контроль АД пациентами с метаболическими нарушениями и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [7]. Это связано с тем, что в развитии АГ задействовано несколько патогенетических механизмов: активация симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем; нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме, изменение транспорта ионов. Для эффективного снижения АД у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто необходимо применять комбинированную антигипертензивную терапию. По результатам крупных клинических исследований, достижение целевых уровней АД в большинстве случаев возможно только на фоне двух и более препаратов.
В исследовании SHEP число таких пациентов составило 45 %, ALLHAT – 62 %, INVEST – 80 %, LIVE – 92 % [9, 17–19].
На сегодняшний день достаточно хорошо известны оптимальные комбинации АГП. К ним относятся ИАПФ и диуретик, БРА и диуретик, ИАПФ и БКК пролонгированного действия, БРА и БКК пролонгированного действия, БКК пролонгированного действия и диуретик, БАБ и диуретик, БАБ и α-адреноблокатор. Однако для некоторых из вышеперечисленных комбинаций определение «рациональность» остается с некоторыми оговорками. Так, согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по АГ, применение комбинации БАБ и диуретика возможно только при использовании небиволола, бисопролола или карведилола в качестве БАБ и по возможности рекомендуется избегать назначения данной комбинации пациентам с метаболическими нарушениями и высоким риском развития СД [7]. Данная «оговорка» сделана на основании выводов многих крупных исследований.
Результаты последних исследований заставляют задуматься над целесообразностью применения диуретиков в составе комбинированной терапии АГ у пациентов, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Комбинация БАБ и диуретика обладает более негативным метаболическим эффектом. Например, в исследовании ALPINE сравнивали два вида терапии: БАБ (атенолол) + диуретик (ГХТ) и БРА (кандесартан) + БКК (фелодипин). Оба режима терапии показали хороший гипотензивный эффект. Однако на фоне приема БАБ и диуретика отмечены неблагоприятные метаболические сдвиги: повышение уровней инсулина, ЛПНП, ТГ, снижение уровня ЛПВП. В группе ГХТ и атенолола чаще регистрировался СД2 [20].
Сравнение двух режимов антигипертензивной терапии – «старого» (БАБ + диуретик) и «нового» (БКК + ИАПФ), было продемонстрировано в исследовании ASCOT. Изучалось влияние двух режимов терапии на первичную конечную точку, включавшую суммарную частоту развития нефатального инфаркта миокарда (включая т. н. немой инфаркт миокарда) и фатальной ишемической болезни сердца. Вторичными конечными точками были общая летальность, сердечно-сосудистая летальность, частота развития инсульта, частота развития всех коронарных событий, частота развития всех сердечно-сосудистых событий, необходимость хирургической реваскуляризации, развитие СД. В исследование были включены 19 527 больных АГ в возрасте от 40 до 79 лет без коронарных событий в анамнезе, имевших 3 и более фактора риска. В результате исследования не было выявлено достоверных различий в частоте наступления первичной конечной точки между группами. Однако терапия в группе амлодипина с периндоприлом привела к снижению ряда вторичных конечных точек, а именно: на 3 % снизилось число новых случаев СД2, общая летальность снизилась на 11 %, количество всех сердечно-сосудистых событий и случаев реваскулиризации миокарда – на 16 % [21].
С другой стороны, более раннее исследование INVEST не выявило каких-либо различий в частоте кардиальных и церебральных осложнений между двумя стратегиями антигипертензивной терапии: верапамил и трандолаприл, с одной стороны, атенолол и ГХТ, с другой [22].
Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что в этих исследованиях в качестве БАБ назначали «старый» препарат атенолол, который, по данным ряда мета-анализов, не уменьшал общую и сердечно-сосудистую смертность по сравнению с плацебо и оказывал прогностически неблагоприятное влияние [23]. Очевидно, что при применении комбинации БАБ и диуретика происходит суммирование отрицательных метаболических эффектов, что не позволяет пациентам с АГ и метаболическими нарушениями применять эту комбинацию в качестве препаратов первого выбора.
В настоящее время одной из наиболее часто назначаемых комбинаций АГП являются ИАПФ и диуретик. Представлен достаточно широкий ряд препаратов с фиксированными дозами ИАПФ и диуретика. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации отмечены в рекомендациях ВНОК и Европейского общества кардиологов [5, 7]. Однако данные недавно опубликованного исследования АССОМРLISH, вполне возможно, заставят пересмотреть эти положения. В конце марта 2008 г. были доложены окончательные результаты исследования ACCOMPLISH, в котором 11 462 пациента с АГ, имевших признаки поражения органов-мишеней или сопутствующие сердечно-сосудистые и почечные заболевания, были рандомизированы в 2 группы. Одна группа получала комбинацию амлодипина и беназеприла, вторая – комбинацию беназеприла и ГХТ. Доза амлодипина титровалась до 10 мг/сут, беназеприла – до 40, ГХТ – до 25 мг. Исследование продолжительностью 36 месяцев показало, что комбинация ИАПФ и БКК достоверно лучше влияет на большинство конечных точек (сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость, инфаркт миокарда, инсульт, снижение частоты процедур реваскуляризации) [24].
К рациональным комбинациям относится также сочетание БКК и диуретика. Однако данное сочетание отнесено к списку рациональных в рекомендациях ВНОК только в 2004 г.
В настоящее время эти препараты не имеют лекарственных форм в виде фиксированных комбинаций. Совместное применение этих препаратов и их влияние на метаболический профиль мало изучены.
Конечно, окончательно разрешить вопрос о том, больше пользы или вреда от использования диуретиков в составе комбинированной терапии АГ, в настоящее время невозможно. Многие годы диуретики доказывали свою эффективность и пользу, являясь препаратом первого выбора для лечения АГ. В частности, мета-анализ крупномасштабных исследований, изучавших эффективность антигипертензивной терапии диуретиками, выявил снижение риска развития мозговых инсультов на 38, а ИБС – на 16 % [25]. В рамках метаболической теории обсуждается вопрос о целесообразности использования этих препаратов в качестве лечения пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском. Вполне возможно, что через некоторое время отношение к диуретикам будет пересмотрено кардинально – в сторону уменьшения их значимости в лечении АГ с сопутствующими факторами риска.
Заключение
Таким образом, в реальной клинической практике у пациентов все чаще встречается сочетание метаболических факторов риска, что безусловно имеет негативное прогностическое значение в плане развития ССЗ и осложнений. С этой точки зрения метаболические эффекты АГП имеют прогностическое значение, поскольку, с одной стороны, достижение целевого уровня требует увеличения дозы препаратов, с другой – увеличение дозы повышает возможность развития побочных эффектов.
Для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями препаратами первого выбора являются ИАПФ, БРА и БКК пролонгированного действия. При необходимости можно назначить безопасную комбинированную терапию (ИАПФ + БКК пролонгированного действия, БРА + БКК пролонгированного действия), также могут применяться комбинации с использованием диуретиков в низких терапевтических дозах, благоприятно влияющих на прогноз за счет хорошего гипотензивного действия.
