Диссеминированная меланома кожи (ДМК) долгое время оставалась резистентной ко многим видам системной терапии. Эффективность химиотерапевтических режимов на основе дакарбазина или темозоломида не превышала при ДМК 10–20% [1]. Иммунотерапия интерфероном или интерлейкином-2 характеризуется высокой токсичностью и малой эффективностью. Только незначительному числу больных ДМК удается достичь ремиссии [1, 2].
Разработка в последнее время новейших методик секвенирования позволила достаточно полно охарактеризовать мутационную нагрузку клеток меланомы [3]. С помощью этих методик было показано, что меланома обладает наибольшей мутационной нагрузкой среди злокачественных опухолей. Мутации связаны с сигнальным путем RAS/RAF/MEK/ERK, играющим важную роль в регуляции жизненного цикла клетки. Этот сигнальный путь относится к семейству путей MAPK, которые отвечают за метаболизм, транскрипцию генов, пролиферацию и апоптоз. Центральное место в нем занимает мутация BRAF, присутствующая в 50–70% меланом. До 90% мутаций BRAF V600E обнаруживается у молодых пациентов [4]. Такие мутации ведут к активации протеинкиназ и, соответственно, к ускорению всего сигнального пути, что приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. Большинство мутаций происходит в 15-м экзоне, в кодоне 600 (BRAF V600). Мутация BRAF V600E встречается в 75% случаев, менее часто обнаруживается BRAF V600К (в 10–30% случаев), остальные мутации встречаются редко – около 1% случаев [5].
Вемурафениб – первый препарат группы BRAF-ингибиторов, одобренный на основании проведенных клинических исследований BRIM-2 и BRIM-3 для лечения больных ДМК с мутацией BRAF V600.
Во время исследования I фазы вемурафениб получили 55 пациентов, 49 из которых имели метастатическую меланому. В данном исследовании изучались не только оптимальная доза для последующих исследований и нежелательные эффекты, связанные с применением препарата, но и объективный ответ на терапию больных метастатической меланомой с мутацией BRAF. Оптимальная доза вемурафениба была установлена на уровне 960 мг 2 раза в сутки. Самыми частыми нежелательными эффектами 2-й и 3-й степеней были сыпь (15%), тошнота (10%), артралгия (18%), фотосенсибилизация (8%), слабость (8%), плоскоклеточный рак кожи (21%), зуд (6%) и пальмарно-плантарная дизестезия (5%). Большинство нежелательных эффектов (89%) оценивалось как 1-й и 2-й степеней.
Объективный ответ от больных метастатической меланомой с мутацией BRAF составил 81%: полный ответ был зафиксирован у 6% пациентов, частичный – у 75%. У пациентов с симптоматической метастатической болезнью улучшение наступило в пределах двух недель. Стоит отметить, что ответ на терапию наблюдался и со стороны тех больных, у кого изначально был повышен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови (10 частичных ответов от 13 пациентов), а также со стороны тех пациентов, кто до этого получил более одной линии терапии (11 частичных ответов от 16 больных) [6].
Результаты международного несравнительного многоцентрового открытого исследования II фазы BRIM-2 были доложены на ежегодном конгрессе ASCO-2011. В исследование были включены 132 пациента с метастатической меланомой, до этого получившие одну или более линий системной терапии. Из их числа 61% больных имели заболевание стадии M1c, 49% получили более одной предшествовавшей линии терапии. Главной целью исследования было изучение объективного ответа на терапию. Этот показатель составил 52,3% (полный ответ – 2,3%). Медиана длительности ответа составила 6,2 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования – 6,8 месяца. Большинство нежелательных явлений было определено как 1-й и 2-й степеней: артралгия, сыпь, фотосенсибилизация, слабость, алопеция, зуд и кожные папилломы. Самым частым побочным эффектом 3-й степени был плоскоклеточный рак кожи (24,2%). Большая часть побочных эффектов была обратимой: требовалась модификация дозы или кратковременная отмена препарата. Редукция дозы потребовалась 42% пациентов в связи с артралгией, сыпью и увеличением уровня печеночных ферментов [7].
На основании полученных результатов инициировано большое ключевое исследование BRIM-3. Это международное рандомизированное открытое контролируемое многоцентровое исследование III фазы, в котором вемурафениб сравнивали с дакарбазином на больных нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, ранее не получавших лечения. В исследование были включены 675 пациентов старше 18 лет, имевших удовлетворительный функциональный статус по ECOG (0-1) и удовлетворительные функциональные показатели. В исследование допускались пациенты с метастазами в головной мозг в случае, если в течение последних трех месяцев процесс был контролируемым и не требовал назначения стероидов.
Больные были разделены на 2 группы в соотношении 1:1: первая группа получала вемурафениб в дозе 960 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно, вторая – дакарбазин 1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели. Группы были хорошо сбалансированы. Первичной целью исследования стало изучение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в обеих группах, вторичной – оценка объективного ответа, длительности ответа, а также времени до достижения ответа.
Повышение выживаемости в группе вемурафениба было достигнуто во всех подгруппах пациентов, включая больных с высоким уровнем ЛДГ, молодых пациентов, а также пациентов со статусом ECOG-1. Шестимесячная общая выживаемость была значительно выше в группе вемурафениба и составила 84 против 64% в группе дакарбазина. Медиана общей выживаемости в группе вемурафениба также была значительно выше, чем в группе дакарбазина: 13,6 против 9,7 месяца. В группе пациентов с мутацией V600E аналогичный показатель в двух группах была равен 13,3 и 10 месяцам соответственно, а в группе с мутацией V600K – 14,5 и 7,6 месяца. Медиана времени без прогрессирования составила 6,9 месяца в группе вемурафениба и 1,6 – в группе дакарбазина. В группе вемурафениба 48% пациентов удалось достигнуть объективного ответа. Медиана времени до достижения эффекта составила 1,45 месяца.
В группе дакарбазина ответ на терапию был зарегистрирован в отношении 5% пациентов. Медиана времени до получения эффекта терапии составила 2,7 месяца.
Из нежелательных явлений в группах вемурафениба и дакарбазина чаще встречались артралгия (21 против 2%), плоскоклеточный рак кожи (12 против 1%), диарея (6 против 2%), головная боль (5 против 2%). Сыпь (18%), кератоакантома (8%), алопеция (8%), зуд (7%), гиперкератоз (6%) встречались только в группе вемурафениба. В группе дакарбазина чаще фиксировались слабость (14 против 13%), тошнота (13 против 8%), рвота (6 против 4%), нейтропения (9 против 2%). Нежелательные явления потребовали редукции дозы или приостановления терапии в отношении 48% пациентов в группе вемурафениба и 16% в группе дакарбазина. У 2% больных в обеих группах были зарегистрированы побочные эффекты 5-й степени. В группе вемурафениба у 61 (18%) пациента были зарегистрированы плоскоклеточный рак кожи и/или кератоакантома. Все эти новообразования были излечены хирургически. В дальнейшем лечение пациентов было продолжено без редукции дозы препарата.
По данным исследования BRIM-3, у пациентов группы вемурафениба риск смерти был снижен на 63%, риск прогрессирования – на 74% [4, 8].
Таким образом, результаты исследований показали значительное превосходство вемурафениба над дакарбазином по эффективности и выживаемости больных ДМК с мутацией BRAF V600с, как ранее получавших, так и не получавших лечение.
Еще одно звено сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK – это киназа MEK. При BRAF-мутациях ее влияние на активацию сигнального пути играет важную роль. В доклинических исследованиях было показано, что одним из механизмов приобретенной резистентности к вемурафенибу является реактивация МАРК-пути [18, 19], а совместное использование МЕК- и BRAF-ингибиторов препятствует развитию приобретенной резистентности [20], что в дальнейшем и было доказано проведенными клиническими исследованиями. Кроме того, было показано, что комбинация значительно уменьшает частоту развития вторичных кожных новообразований путем блокирования парадоксальной активации МАРК-пути [21, 22]. MEK-ингибитор кобиметиниб изучался в комбинации с вемурафенибом в исследованиях BRIM-7 и coBRIM.
В исследовании Ib-фазы BRIM-7 оценивались безопасность и переносимость кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом пациентами с нерезектабельной или метастатической ДМК с мутацией BRAF. В исследование допускались пациенты с метастазами в головной мозг при стабилизации заболевания в течение предшествовавших трех недель.
В BRIM-7 были включены 129 пациентов: предлеченные BRAF-ингибиторами и имевшие на этом фоне прогрессирование (66 человек), а также не получавшие указанную терапию (63 человека). Основной целью исследования было помимо изучения безопасности и переносимости кобиметиниба определение оптимальной дозы препарата, вторичной – изучение эффективности комбинации кобиметиниба с вемурафенибом. Пациенты принимали вемурафениб в стандартной дозировке (720 или 960 мг 2 раза в сутки). Схемы приема кобиметиниба были различными: 14 дней приема препарата с 14-дневным перерывом, 21 день приема с 7-дневным перерывом, непрерывный ежедневный прием. Дозы кобиметиниба в разных группах составляли 60, 80 или 100 мг 1 раз в сутки. Максимально переносимая доза препаратов составила 960 мг вемурафениба 2 раза в сутки и 60 мг кобиметиниба 1 раз в сутки; оптимальная схема приема кобиметиниба – 21 день с последующим 7-дневным перерывом.
Нежелательные явления чаще встречались в группе пациентов, которые прежде не получали BRAF-ингибиторы, что может быть обусловлено более долгим приемом препаратов этой группой пациентов в данном исследовании. Самые частые побочные эффекты: сыпь (51 против 27% у ранее леченных), диарея (83 против 47%), слабость (70 против 27%), фотосенсибилизация (98 против 28%) увеличение уровня ферментов печени (67 против 33%). Несмотря на частое снижение дозировки препаратов, их отмена потребовалась только в 5% случаев.
Ответ на терапию от пациентов, не получавших ранее BRAF-ингибиторов, имел место в 87% случаев, включая 6 (10%) полных ответов. Среди ранее получавших терапию вемурафенибом частичный ответ был получен от 15% пациентов. Стабилизация заболевания составила в указанных группах 10 и 42% соответственно. В группе пациентов, ранее не получавших лечения, медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,7 месяца, что значительно превышает аналогичный показатель при монотерапии вемурафенибом. Группе пациентов, получавших комбинированную терапию, впервые удалось достичь медианы общей выживаемости в 28,5 месяца [9].
Последующая оценка эффективности и переносимости комбинации вемурафениба с кобиметинибом и вемурафениба+плацебо проведена в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого многоцентрового исследования III фазы – coBRIM. В исследование были включены пациенты с мутацией BRAF V600 старше 18 лет с нерезектабельной или метастатической меланомой, имевшие статус ECOG 0-1. Допускалось участие пациентов с метастазами в головной мозг при условии стабильного процесса в течение последних трех недель. Первичной целью исследования была оценка выживаемости без прогрессирования, вторичной – оценка общей выживаемости, количества объективных ответов и их длительности.
Всего в исследование были включены 495 пациентов из 19 стран по всему миру: 247 больных получали кобиметиниб 60 мг 1 раз в сутки 21 день с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с вемурафенибом 960 мг 2 раза в сутки длительно; 248 пациентов получали вемурафениб 960 мг 2 раза в сутки длительно и плацебо. Обе группы были хорошо сбалансированы по всем основным характеристикам. Схема применения и дозы препаратов были использованы в соответствии с результатами исследования Ib-фазы.
По данным от 28 августа 2015 г., когда медиана наблюдения составила 18,5 (8,5–23,5) месяцев, медиана выживаемости без прогрессирования в группе кобиметиниб+вемурафениб составила 12,3 месяца, тогда как в группе монотерапии вемурафенибом – только 7,2 месяца (отношение рисков – 0,58; p<0,0001). Результат предварительного анализа общей выживаемости при комбинированной терапии продемонстрировал значительное ее превосходство по сравнению с плацебо и вемурафенибом: медиана – 22,3 против 17,4 месяца (отношение рисков – 0,7; р=0,005). Показатели одно- и двухлетней общей выживаемости при комбинированной терапии по сравнению с плацебо и вемурафенибом составили 74,5 против 63,8% и 48,3 против 38% соответственно. Объективный ответ в группе комбинированной терапии был достигнут от 68% пациентов (10% – полный ответ) и от 45% пациентов в группе, получавшей монотерапию вемурафенибом (4% – полный ответ). Медиана длительности ответа в группе монотерапии составила 7,3 месяца и не была достигнута в группе комбинированного лечения [12].
Нежелательные явления чаще встречались в группе комбинированного лечения. Чаще других наблюдались диарея (56 против 28%), тошнота (40 против 24%), фотосенсибилизация (28 против 15%), При этом частота побочных явлений 3-й степени была одинаковой в обеих группах – 49%. Частота побочных эффектов 4-й степени была ниже в группе монотерапии: 9 против 13%, причем почти половина из них представляла собой бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз.
Дерматологические побочные эффекты чаще наблюдались в группе монотерапии вемурафенибом: плоскоклеточная карцинома (11 против 3%), кератоакантома (10 против 1%), гиперкератоз (29 против 10%) [10].
У 26% пациентов в группе комбинированной терапии отмечена серозная ретинопатия (12% всех случаев 3–4-й степеней), связанная с приемом кобиметиниба. Медиана возникновения этого побочного явления составила 1 месяц. Большинство эпизодов этого нежелательного явления было низкой степени, и их разрешение в 75% случаев наступало после редукции дозы кобиметиниба или отмены препарата. В большинстве случаев серозной ретинопатии 1-й степени (74%) не потребовалось редукции или модификации дозы. Последующее наблюдение за пациентами выявлило в основном бессимптомную серозную ретинопатию [11]. В группе комбинации также чаще отмечены хориоретинопатия (13 против 1%), отслойка сетчатки (9 против 0%), снижение фракции сердечного выброса (8 против 3%).
Несмотря на разные профили побочных эффектов, отмена препарата потребовалась приблизительно одинаковому числу пациентов обеих групп: 12 и 13%.
Результаты исследования coBRIM свидетельствуют, что комбинация вемурафениба и кобиметиниба показала значительное превосходство в эффективности лечения, времени без прогрессирования и общей выживаемости. Профиль токсичности был контролируемым и согласовывался с данными предыдущих исследований.
На основании результатов проведенных исследований кобиметиниб был одобрен для использования в комбинации с вемурафенибом пациентами с нерезектабельной и метастатической меланомой с мутацией BRAF.
Лечение пациентов с метастазами меланомы кожи в головной мозг до настоящего времени остается трудной проблемой для лечащего врача.
J. Harding и соавт. опубликовали результаты исследования 27 больных ДМК с метастазами в головной мозг. Все пациенты получали вемурафениб. Объективный эффект составил 71% по экстракраниальным и 50% по интракраниальным метастазам. Медиана времени без прогрессирования при метастазах в головной мозг составила 4,6 месяца, а медиана общей выживаемости – 7,5. Одногодичная общая выживаемость составила 30,4% [13].
Проведенные исследования подтверждают высокую эффективность BRAF-ингибиторов при лечении ДМК с метастазами в головной мозг.
Наряду с исследованиями, подтвердившими эффективность BRAF-ингибиторов, проводится анализ факторов, которые могут помочь предсказать ответ на терапию. Так, показано благоприятное прогностическое значение лучшего функционального статуса по шкале ECOG, низкого уровня ЛДГ, типа мутации BRAF (V600E). Предшествовавшая терапия химиопрепаратами или тирозинкиназными ингибиторами отрицательно сказывается на прогнозе, тогда как предшествовавшая иммунотерапия – положительно. Также прогноз более благоприятен для пациентов мужского пола и лиц старше 55 лет [14].
Имеются данные о влиянии экспрессии мембранного белка PD-L1 и наличия опухоль-инфильтрирующих мононуклеаров TIMs. Установлено, что отсутствие экспрессии PD-L1 и наличие TIMs ведут к увеличению общей выживаемости и времени до прогрессирования [15].
По данным, представленным на ASCO-2016, наличие при ДМК мутации CDKN2A ассоциировано с уменьшением общей выживаемости в группе пациентов, получавших терапию комбинацией BRAF- и MEK-ингибиторов: трехлетняя выживаемость пациентов с мутацией составила 24%, в группе без мутации – 55% [16]. Мутация NF1 ассоциирована с резистентностью к мутации BRAF и чувствительностью к мутации MEK [17].
Результаты полученных исследований демонстрируют значительное превосходство комбинации вемурафениба и кобиметиниба по эффективности, общей выживаемости и времени без прогрессирования по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Комбинация BRAF- и MEK-ингибиторов в настоящее время может считаться новым высокоэффективным стандартом лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.
