Лекарственная терапия диссеминированной меланомы кожи (ДМК) до настоящего времени остается трудной проблемой для клиницистов. Выживаемость пациентов с метастатической болезнью не превышает 6–9 месяцев [1].
До недавнего времени варианты лечения были весьма ограничены. При диссеминированной болезни в течение более 30 лет стандартом лечения оставался дакарбазин (DTIC) с эффективностью, не превышающей 10–14%, и невысокой медианой общей выживаемости. Иммунотерапия интерфероном (ИФНα) была рекомендована как один из вариантов лекарственной терапии, но только немногие пациенты при ее использовании получают клинические преимущества. Из-за выраженной токсичности высокие дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2) используются крайне редко – обычно в специализированных центрах, эффективность терапии не превышает 5–7% [2].
Ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration) был утвержден вемурафениб – селективный ингибитор BRAF-киназы (при мутации BRAFV600E), а в 2013 г. – дабрафениб (также ингибитор BRAF-киназы) и траметиниб (MEK ингибитор). Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [3–5].
Ипилимумаб (анти-CTLA-4 антитела) в 2011 г. исходно был зарегистрирован FDA для терапии 2-й линии лечения ДМК, а совсем недавно он был одобрен для терапии 1-й линии. Отличительной особенностью ипилимумаба является длительность терапевтических эффектов, но, к сожалению, только для незначительной группы пациентов [6].
Однако при прогрессировании ДМК после лечения ипилимумабом и BRAF ингибиторами (при наличии мутации BRAFV600E) возможности стандартной системной лекарственной терапии значительно ограничены. Эффективность химиотерапии в этой ситуации не превышает, по различным данным, 14–40%, а использование ИЛ-2 ограничено его токсичностью.
Доклинические исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) или PD-L1 (Programmed death-ligand 1), для лечения различных опухолей [7, 8]. Противоопухолевая активность показана при меланоме, раке почки, раке мочевого пузыря, раке легких и некоторых других локализациях [9–11, 24].
Механизм действия PD-1- и PD-1L-ингибиторов основан на подавлении активности рецептора PD-1. Когда Т-клетки инфильтрируют опухоль, они продуцируют интерферон-опосредованные сигналы, приводящие опухолевые клетки к продукции PD-L1, который в свою очередь ингибирует Т-клетки путем взаимодействия с рецептором PD-1 [12]. Пембролизумаб (MK-3475, pembrolizumab, ранее labrolizumab), коммерческое название «Китруда», является гуманизированным моноклональным антителом IgG4-kappa, блокирующим рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1). PD-1 выполняет супрессорную функцию, подавляя активность Т-лимфоцитов, блокируя иммунный ответ организма на опухоль. При применении пембролизумаба происходит активация противоопухолевого иммунного ответа. По результатам проведенных исследований он показал свою высокую эффективность с приемлемым профилем безопасности.
В настоящее время зарегистрированы или проходят клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C IgG1 человеческие антитела [13].
К 2015 г. одобрение FDA для лечения ДМК имеют пембролизумаб и ниволюмаб. Продолжаются клинические исследования пидилизумаба.
В 2015 г. пембролизумаб и ниволюмаб получили одобрение FDA для лечения немелкоклеточного рака легкого [23].
C. Robert, A. Ribas и соавт. в сентябре 2014 г. опубликовали результаты открытого многоцентрового международного рандомизированного исследования KEYNOTE-001 I фазы. В исследование были включены 173 пациента с ДМК, имевших прогрессирование после как минимум двух доз ипилимумаба. В рамках исследования проведено сравнение эффективности и переносимости двух доз пембролизумаба 2 и 10 мг/кг (внутривенно) каждые 3 недели. Эффективность оценивалась по критериям RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг получили 89 пациентов и 84 – в дозе 10 мг/кг.
Медиана наблюдения составила 8 месяцев. Эффективность лечения для двух групп составила 26%, 25,9% – в группе пациентов, получавших 2 мг/кг (оценен 81 пациент), и 26,3% – в группе пациентов, получавших 10 мг/кг (оценен 76 пациент) (p=0,96). Лечение было хорошо переносимо, наиболее часто отмечались слабость (33 и 37%), зуд (26 и 19%) и сыпь (18 и 18%). Слабость 3-й степени была отмечена в группе 2 мг/кг у 5 пациентов (C. Robert, A. Ribas). При оценке 135 пациентов, включенных в рамках этого исследования в нерандомизированную когорту, эффективность практически не отличалась от групп пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом и не получавших ипилимумаб, и составила 38 и 37% соответственно. Медиана времени до прогрессирования у 135 пациентов составила более 7 месяцев [14–16].
Пациенты с ДМК, ранее получавшие лечение ипилимумабом или ингибиторами BRAF (с мутацией BRAFV600), имеют ограниченные возможности последующей терапии. A. Ribas и I. Puzanov опубликовали результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового II фазы исследования KEYNOTE-002 (регистрационный номер NCT01704287) пациентов с ДМК, имевших прогрессирование в течение 24 недель после двух и более доз ипилимумаба или в случае мутации BRAFV600 после терапии BRAF или MEK ингибиторами. В исследование были включены пациенты с хорошим соматическим статусом: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1 и измеряемыми проявлениями болезни. Набор пациентов в исследование в настоящее время прекращен, но наблюдение и лечение пациентов продолжются. Пациенты рандомизированы в 3 группы (1:1:1). Первая и вторая группы получали пембролизумаб в дозе 2 или 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, третья группа получала на усмотрение врача стандартную химиотерапию (паклитаксел+карбоплатин, карбоплатин, дакарбазин, темозоломид). С ноября 2012 по ноябрь 2013 г. в исследование были включены 540 пациентов: 180 получали пембролизумаб в дозе 2 мг/кг, 181 – в дозе 10 мг/кг и 179 пациентов получали стандартную химиотерапию. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования. При анализе (в настоящее время доступно для анализа 410 пациентов) безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе пациентов, получавших пембролизумаб: вне зависимости от дозы риск прогрессирования снижался – для 2 мг/кг (отношение рисков [ОР]=0,57, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,45–0,73; p<0,0001) и для 10 мг/кг (ОР=0,50, 95% ДИ – 0,39–0,64; p<0,0001) по сравнению с химиотерапией; 6-месячная безрецидивная выживаемость составила 34% (95% ДИ .– 27–41) при дозе 2 мг/кг, 38% (95% ДИ – 31–45) при дозе 10 мг/кг, а в группе пациентов, получавших химиотерапию, всего лишь 16% (95% ДИ – 10–22). У пациентов, получавших химиотерапию, побочные эффекты 3–4-й степеней отмечались в 2 раза чаще (26%), чем в группах с пембролизумабом (11–14% соответственно). Наиболее часто (не более 1% случаев) в группе пембролизумаба имели место утомляемость, отечность, миалгии, гипопитуитаризм, колиты, диарея, снижение аппетита, гипонатриемия и пульмонит. В группе пациентов, получавших химиотерапию, превалировала гематологическая токсичность 3–4-й степеней. Из негематологической токсичности 3–4-й степеней в 5% случаев фиксировалась утомляемость. Авторы делают вывод о высокой эффективности применения пембролизумаба пациентами с ДМК, имевшими прогрессирование после ипилимумаба [17].
На основании полученных результатов клинических исследований I и II фаз, в которых препарат продемонстрировал высокую эффективность и низкую токсичность, FDA в 2014 г. одобрило пембролизумаб для лечения ДМК после лечения ипилимумабом.
В апреле 2015 г. A. Ribas и соавт. на ежегодном конгрессе Американской ассоциации по изучению рака (AACR – American Association for Cancer Research) представили долгожданные результаты клинического исследования III фазы (KEYNOTE-006), в котором сравнивалась эффективность пембролизумаба в различных дозировках и ипилимумаба у больных ДМК.
В это большое международное рандомизированное исследование с сентября 2013 по март 2014 г. были включены 834 пациента (рандомизация 1:1:1) с ДМК, которые получали пембролизумаб каждые 2 или 3 недели или 4 дозы ипилимумаба каждые 3 недели. Пембролизумаб вводили 30-минутной инфузией в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности. Пациенты с подтвержденным полным эффектом, получавшие пембролизумаб более 6 месяцев, прекращали лечение после дополнительных двух доз препарата после подтверждения полного эффекта. Ипилимумаб вводился в дозе 3 мг/кг 90-минутной инфузией в течение 4 циклов или до прогрессирования заболевания, или до непереносимой токсичности. Все три группы пациентов были хорошо сбалансированы по ECOG-статусу (0 или 1), числу линий предшествующей терапии (1-я или 2-я вторая) и экспрессии PD-L1 (позитивные или негативные). Экспрессия PD-L1 определена в центральной лаборатории иммуногистохимически с использованием антител 22C3 (Merck). Положительный результат определен как окрашивание по меньшей мере 1% опухолевых клеток. Основной целью исследования было сравнение времени до прогрессирования и общей выживаемости; вторичной – объективный эффект и длительность эффекта. Из 834 пациентов 279 получали пембролизумаб каждые 2 недели, 277 – каждые 3 недели и 278 получали ипилимумаб; 65,8% пациентов ранее не получали системного лечения по поводу диссеминации болезни, 68,7% имели ECOG-статус 0, 65,3% – стадию болезни М1с, 32,4% пациентов – повышенный уровень лактатдегидрогеназы. BRAFV600 мутация выявлена у 36,2% пациентов, из них 50% получали ранее лечение BRAF ингибиторами.
У 80,5% пациентов выявлена экспрессия PD-L1. Медиана длительности наблюдения составила 7,9 месяца (от 6,1 до 11,5). Не имели прогрессирования в течение 6 месяцев наблюдения 47,3% пациентов группы пембролизумаба (каждые 2 недели), аналогичные показатели были в группе пембролизумаба (каждые 3 недели) – 46,4%, а в группе ипилимумаба – только 26,5% (р<0,001), что значительно ниже, чем при терапии пембролизумабом. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца (95% ДИ – 3,4–6,9), 4,1 (95% ДИ – 2,9–6,9) и 2,8 месяца (95% ДИ – 2,8–2,9) соответственно; 12-месячная выживаемость по сравнению с ипилимумабом составила 74,1% (р<0,0005), 68,4 (р=0,0036) и 58,2% соответственно. При детальном анализе подгрупп было показано значительное превосходство в выживаемости в двух группах пембролизумаба пациентов как с экспрессией PD-L1, так и без экспрессии по сравнению с ипилимумабом. Общая эффективность оказалась значительно выше в группе пембролизумаба – 33,7% (2-недельный режим) и 32,9% (3-недельный режим) по сравнению с ипилимумабом (11,9%; р<0,001 для двух групп сравнения). Частота полного эффекта составила 5,0%, 6,1 и 1,4% соответственно. И, что наиболее важно, длительность эффекта при медиане наблюдения 7,9 месяца составила 89,4%, 96,7 и 87,9% соответственно. На основании полученных результатов данного клинического исследования ЕМA в 07.2015 г. добрило пембролизумаб в 1-й линии лечения ДМК. Из побочных эффектов в группах пембролизумаба наиболее часто наблюдалась утомляемость (20,9% в группе с 2-недельным режимом и 19,1% в группе с 3-недельным режимом), диарея (16,9 и 14,4% соответственно), сыпь (14,7 и 13,4% соответственно) и зуд (14,4 и 14,1% соответственно). Побочные эффекты 3–4-й степеней выраженности имели место крайне редко – не более чем в 1% случаев, кроме диареи (2,5 и 1,1% соответственно). В группах ипилимумаба наиболее часто присутствовали зуд (25,4%), диарея (22,7%), утомляемость (15,2%) и сыпь (14,5%). Клинически значимые побочные эффекты наблюдались также редко – менее чем в 1% случаев, кроме диареи (3,1%) и утомляемости (1,2%). Побочные эффекты 1-й и 2-й степеней, представляющие особый интерес и связанные с аутоиммунными механизмами, наиболее часто наблюдались в группах пембролизумаба: гипотиреоз (10,1% в 2-недельной группе и 8,7% в 3-недельной группе) и гипертиреоз (6,5 и 3,2% соответственно). Побочными эффектами 3–4-й степеней выраженности, наблюдаемыми в 1% случаев, были колиты (1,4 и 2,5% соответственно) и гепатиты (1,1 и 1,8% соответственно). В группе ипилимумаба наиболее часто отмечались колиты – у 8,2% пациентов. Побочными эффектами 3–4-й степеней выраженности, наблюдаемыми в 1% случаев, были колиты (7,0%) и воспаление гипофиза (1,6%). Побочных эффектов 3–5-й степеней выраженности также было значительно меньше в группах пембролизумаба (13,3 и 10,1%), чем в группе ипилимумаба (19,9%) [18].
На ASCO-2015 K.K. Tsai представила результаты исследования прогностических характеристик пациентов с ДМК, коррелирующих с эффективностью лечения пембролизумабом. С декабря 2011 по октябрь 2013 г. 110 пациентов были включены в исследование. Анализ был проведен в июле 2014 г. Пациенты получали пембролизумаб в трех дозах: 2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 недели. Эффективность оценивалась по критериям RECIST 1.1. Эффективность составила 40%.
К факторам, коррелирующим с высокой эффективностью, относились нормальный уровень лактатдегидрогеназы (общая эффективность составила 52,2%), не было предшествующей терапии ипилимумабом (общая эффективность – 48,3%) и наличия метастазов в легкие (общая эффективность – 52,8%). Пациенты с метастазами в печень имели значительно более низкую общую эффективность – 18,4%. Эти корреляции наблюдались независимо от статуса BRAF-мутации или наличия метастазов в центральной нервной системе [19].
Меланома кожи очень часто метастазирует в головной мозг, и лечение таких пациентов остается наиболее трудной проблемой для клиницистов. H.M. Kluger опубликовал на ASCO-2015 предварительные результаты исследования NCT02085070 пациентов с ДМК с метастазами в головной мозг. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. Были оценены данные 12 пациентов. Частичный ответ был зарегистрирован у 3 (25%) пациентов, 1 пациент ранее получал ипилимумаб, стабилизация болезни достигнута у 2 (16,6%) пациентов. Длительность эффекта к моменту публикации составила 7+месяцев, 6+месяцев и 3+месяцев. Авторы сделали вывод о высокой эффективности пембролизумаба при лечении метастазов в головной мозг [20].
Диссеминированная увеальная меланома имеет ограниченные возможности лекарственной терапии и остается также труднорешаемой задачей для клиницистов. L.A. Kottschade были опубликованы на ASCO-2015 результаты небольшого исследования (MK-3475-030, NCT02083484). В исследование были включены 7 пациентов с метастатической увеальной меланомой, ранее получавших ипилимумаб и при наличии мутации BRAF – лечение BRAF ингибиторами и имевших прогрессирование болезни на фоне лечения. Все пациенты имели две и более линии лечения. Пембролизумаб назначался в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Медиана времени до прогрессирования составила 12,2 недели (3,1–41 неделя), 2 пациента продолжали получать препарат без прогрессирования на момент публикации.
У 1 пациента зарегистрирован полный эффект, 1 пациент имел стабилизацию болезни. 1 пациент был исключен из исследования в связи с развитием токсичности 4-й степени. У других пациентов токсичность не превышала 1-й и 2-й степеней. Авторы сделали вывод о возможном использовании пембролизумаба пациентами с метастатической увеальной меланомой [21].
В настоящее время проводятся многочисленные исследования пембролизумаба при других злокачественных опухолях (почечно-клеточный рак, рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы и т.д.). Отмечено, что при некоторых опухолях наблюдается высокая частота ответов на терапию анти-PD-1 антителами. При других же опухолях (колоректальный рак) только около 3% пациентов отвечают на терапию. D.T. Le и соавт. была выдвинута гипотеза, согласно которой эффективность лечения зависит от репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в опухоли. Это система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний нуклеотидов, возникающих в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК. В предыдущих исследованиях показано, что чем больше нарушений в этой системе, тем опухоль больше инфильтрирована лимфоцитами и более чувствительна к терапии иммунными препаратами. Таким образом, иммунная система активизируется для уничтожения поврежденной клетки. Авторы опубликовали небольшое исследование II фазы, в которое был включен 41 пациент (22 с колоректальным раком и 9 с другими опухолями). Пембролизумаб назначался внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. При полногеномном секвенировании были выявлены в среднем 1782 соматические мутации на одну опухоль в группе с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов и только 73 мутации – в группе без нарушения репарации (р=0,007).
В группе больных колоректальным раком (n=11) с нарушением репарации частота ответов составила 40% без нарушения репарации (n=21) – 0%. При других опухолях (n=9) с нарушением репарации эффективность пембролизумаба составила 71%. Время без прогрессирования в течение 20 недель – 78% с нарушением репарации, 11% без нарушения репарации и 64% при других опухолях с нарушением репарации. Повышение частоты мутаций в опухоли приводило к лучшим результатам времени без прогрессирования при назначении пембролизумаба (р=0,02) [22].
Опубликованные исследования показали высокую эффективность анти-PD-1 антител, значительно увеличивающих общую и безрецидивную выживаемость с низким профилем токсичности. Можно с уверенностью сказать, что онкоиммунология на сегодняшний день является наиболее перспективным направлением лекарственной терапии злокачественных опухолей, позволяющим добиваться высоких результатов лечения. Проводимые в настоящее время клинические исследования помогут расширить возможности терапии злокачественных новообразований.
