Малотравматичные (остеопоротические) переломы являются причиной избыточной смертности и заболеваемости у лиц пожилого и старческого возраста, что приводит к значительному росту расходов, связанных с оказанием медицинских и социальных услуг этим категориям пациентов. Риск переломов выше у людей старшего поколения, проживающих в домах престарелых или не выходящих за пределы своей квартиры, чем среди населения того же возраста, проживающего в семьях. Известно, что это связано с повышенным риском падений и более низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК) [1, 2]. Одной из основных причин складывающейся ситуации является недостаточность витамина D, способствующая развитию вторичного гиперпаратиреоидизма, ускорению костной резорбции и как следствие – костным потерям, а также нарушению нервно-мышечной проводимости [3–5]. Таким образом, полученные научные факты дают возможность предполагать, что применение витамина D у людей пожилого и старческого возраста будет способствовать профилактике переломов. Однако обращает на себя внимание низкая приверженность пациентов препаратам кальция и витамина D. Только треть из них принимают препараты, содержащие витамин D, в соответствии с клиническими рекомендациями. В Австрии, где препараты витамина D и кальция предоставляются бесплатно, только 20 % пациентов принимают их регулярно [6, 7]. С целью повышения приверженности в некоторых странах появились лекарственные формы, содержащие 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D в одной таблетке, при этом не наблюдается роста побочных эффектов.
Отдельные клинические исследования, посвященные оценке роли витамина D и кальция в предупреждении переломов, дают противоречивые результаты, что связано с наличием многих факторов (различия в уровне витамина D у пациентов на момент включения в исследование; в применяемых дозах, приверженности лечению; недостаточная статистическая мощность). Вместе с тем в большинстве национальных клинических рекомендаций указывается, что пациенты с установленным остеопорозом должны получать адекватные дозы кальция и витамина D. Кальций и витамин D являются ключевыми компонентами профилактики и лечения остеопороза. Более того, считается, что эффективность лечения остеопороза бисфосфонатами ниже, если у пациентов имеется некорригируемый дефицит витамина D [8, 9].
Если потребность в кальции хорошо охарактеризована для всех возрастных групп (табл. 1), то вопрос об адекватной дозе витамина D до сегодняшнего дня продолжает дискутироваться. Сопоставление приведенных рекомендаций с реальным содержанием кальция в пищевом рационе людей, проживающих в умеренном климате, позволяет признать, что большинство населения недополучает кальция с продуктами питания до 500 мг и более ежедневно. Конечно, наилучшим способом покрытия потребности организма в кальции является его потребление с продуктами питания. Однако при формировании дефицита кальция его необходимо получать в виде лекарственных препаратов.
Таблица 1. Суточная потребность в кальции в зависимости от возраста.
Целью данной статьи является анализ последних публикаций, в которых на основе принципов доказательной медицины формулируются положения, определяющие стратегию профилактики остеопоротических переломов с помощью кальция и витамина D как наименее затратную для здравоохранения.
Практикующий врач должен хорошо знать ответы на следующие вопросы:
1) имеется ли доказательная база в отношении эффективности препаратов кальция и витамина D в профилактике остеопоротических переломов;
2) какую дозу кальция и витамина D рекомендовать пациентам с остеопорозом;
3) какова продолжительность применения препаратов кальция и витамина D;
4) насколько безопасны дозы кальция и витамина D, рекомендуемые для профилактики остеопороза и переломов?
Одно из первых рандомизированных клинических исследований (РКИ), показавшее эффективность комбинированной терапии кальцием и витамином D, было проведено Chapuy M.C. и соавт. (1992). В исследование были включены 3 тыс. человек в возрасте от 69 до 106 лет, проживавших в домах престарелых, которые были рандомизированы следующим образом. Одна группа получала плацебо, вторая – 1,2 г кальция и 800 МЕ витамина D в сутки. Обследованные пациенты различались низким содержанием 25(ОН)D в сыворотке крови (13–16 нг/л). Через 18 месяцев в лечебной группе отмечен прирост МПК на 2,7 % в шейке бедра при ее снижении в контрольной группе на 4,6 %. Через 3 года от начала терапии вероятность невертебральных переломов уменьшилась на 24 %, шейки бедра – на 29 % (p < 0,001) [10]. Однако схожее по дизайну исследование, в котором изучалась эффективность витамина D в сочетании с кальцием и без него в аналогичной популяционной группе, ранее полученных данных не подтвердило [11].
За последние 5 лет было проведено три больших мета-анализа, на результатах которых следует остановиться.
Наиболее полно изучено влияние витамина D на риск невертебральных переломов, включая перелом шейки бедра, у лиц в возрасте старше 60 лет в мета-анализе, проведенном BischoffFerrari H.A. и соавт. (2005) [12]. В мета-анализ было включено 7 РКИ, в которых витамин D применялся на протяжении не менее года в различных дозировках, число пациентов составило 9820 (табл. 2). Первичной целью было определение относительного риска (ОР) первого перелома бедра или любого невертебрального перелома на фоне приема витамина D. Другой задачей исследования явилось установление эффективной дозы витамина D.
Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования, включенные в мета-анализ.
В целом ОР перелома бедра при применении витамина D составил 0,88 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,69–1,13). Однако, когда была применена аналогичная методика оценки риска перелома бедра среди пациентов, получавших витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут (n = 5572), ОР составил 0,74 (95 % ДИ – 0,61–0,88), что соответствует его снижению на 26 %. Таким образом, для предотвращения одного перелома бедра необходимо пролечить 45 человек (95 % ДИ – 28–114) в течение 24–60 месяцев. В двух РКИ 3722 пациентам назначался витамин D в дозе 400 МЕ/сут, при этом общий ОР составил 1,15 (95 % ДИ – 0,88–1,50), т. е. низкие дозы витамина D не влияли на риск переломов бедра.
Расчеты в отношении всех невертебральных переломов показал, что витамин D в целом снижал их риск на 17 % (ОР – 0,83; 95 % ДИ – 0,70– 0,98). У пациентов, которым витамин D назначался в дозе 700–800 МЕ/сут, риск всех невертебральных переломов снижался на 23 %. Таким образом, для предотвращения одного невертебрального перелома необходимо пролечить 27 пациентов в течение 12–60 месяцев. На регрессионных диаграммах показано, что достаточный уровень сывороточного 25(OH)D (от 22,5 до 94,0 нмоль/л) ассоциировался с более высокой МПК.
В настоящее время в литературе можно найти два объяснения эффективности витамина D в профилактике переломов у лиц пожилого возраста. С возрастом происходят потери как костной, так и мышечной массы. При этом известно, что витамин D положительно влияет на мышечную силу и устойчивость посредством на высокоспецифичные рецепторы в мышечной ткани [13]. Этим можно объяснить результаты исследований, согласно которым применение препаратов, содержащих витамин D, приводит к значительному (на 22 %) снижению риска падений среди лиц пожилого и старческого возраста.
Поскольку практически во всех включенных в мета-анализ РКИ витамин D использовался в комбинации с кальцием, его независимый эффект на риск переломов не мог быть установлен.
Число мужчин во всех 7 РКИ было ограничено, и не было обнаружено преимуществ витамина D в зависимости от пола пациентов. У авторов не было также оснований говорить о сроках наступления клинического эффекта; известно лишь, что быстрый “антипереломный” эффект витамина D, вероятно, обусловлен снижением риска падений уже через 2–3 месяца от начала его применения [14, 15].
Проведя мета-анализ РКИ, Boonen S. и соавт. (2007) расширили выводы, сделанные Bischoff-Ferrari H. и соавт., показав, что прием препаратов витамина D приводит к снижению риска переломов бедра и других невертебральных переломов только в сочетании с кальцием. Авторы рекомендовали дополнительно назначать кальций в дозе 1000–1200 мг/сут [16].
Большое популяционное исследование показало, какие дозы витамина D следует применять в зависимости от исходного значения 25(ОН)D в сыворотке крови [17]. Оптимальной для обеспечения всех физиологических процессов, в т. ч. минерализации костной ткани, считается концентрация 25(ОН)D в пределах 90–100 нмоль/л. Чтобы увеличить содержание 25(ОН)D с 10–40 до 60 нмоль/л, потребление витамина D должно составлять 400 МЕ/сут, с 31 до 79 нмоль/л – 600 МЕ/ сут, с 50–65 до 100 нмоль/л – 800 МЕ/ сут. Достижение адекватной концентрации 25(ОН)D от 75 до 100 нмоль/л среди как молодых, так и пожилых пациентов возможно при применении витамина D в дозе 700–1000 МЕ/сут.
В этом году в журнале BMJ (цит. doi:10.1136/bmj.b5463) представлен мета-анализ 7 РКИ, посвященных изучению влияние витамина D в сочетании с кальцием и без него на риски вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра. Это исследование является самым крупным по числу включенных в анализ пациентов (n = 68 500).
Количество невертебральных переломов было существенно больше среди пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими комбинированные препараты кальция и витамина D. Однако следует учитывать, что данная комбинация в основном применялась у лиц старших возрастных групп. Было обнаружено, что при применении витамина D в виде монотерапии ОР всех невертебральных переломов составлял 1,01 (95 % ДИ – 0,92–1,12, p = 0,80). В исследованиях, в которых витамин D применялся в комбинации с кальцием, ОР составил 0,92 (95 % ДИ – 0,86–0,99, p = 0,025; см. рисунок).
Применение витамина D и кальция привело к снижению ОР переломов бедра до 0,84 (95 % ДИ – 0,70–1,01, р = 0,07). В исследованиях, в которых использовался только витамин D, снижения риска переломов отмечено не было (ОР 1,09; 95 % ДИ 0,92–1,29, р = 0,34).
Мета-анализ 7 РКИ показал, что витамин D в комбинации с кальцием снижает общий риск переломов и, вероятно, переломов бедра, а также клинических переломов позвонков независимо от пола и предшествующих переломов костей скелета. Оказалось, что для снижения риска перелома бедра достаточно применять невысокие дозы витамина D (400 МЕ/сут) вместе с кальцием. Поскольку количество зарегистрированных переломов в этих исследованиях было небольшим и, соответственно, снижение их риска составило лишь16 %, число пациентов, которое требовалось пролечить в течение трех лет для предотвращения хотя бы одного невертебрального перелома, варьировалось от 200 (без переломов в анамнезе) до 82 (с предшествующими переломами). Чтобы предотвратить перелом бедра, необходимо было пролечить от 548 пациентов (ранее не имевших переломов) до 255 (с переломами в анамнезе). Вместе с тем, если витамин D назначался отдельно в суточной дозе 10–20 мкг (400–800 МЕ), эффективность его не была доказанной.
В 2009 г. опубликован Кокрановский систематический обзор, целью которого было определение эффективности витамина D и кальция в профилактике переломов у лиц пожилого возраста. В анализ было включено 45 РКИ и подтверждено, что применение витамина D в комбинации с кальцием снижает риск переломов бедра на 16 % (ОР – 0,84; 95 % ДИ – 0,73– 0,96). Преимущественно этот эффект наблюдался среди пациентов социальных домов. Витамин D в виде монотерапии не оказывал никакого антипереломного действия. Наблюдалось незначительное увеличение частоты симптомов гастро- и нефропатии на фоне применения витамина D и его аналогов [18].
Таким образом, результаты последних мета-анализов и систематических обзоров убедительно доказывают эффективность комбинации витамина D и кальция в профилактике невертебральных переломов, включая перелом бедра.
Выводы
Достижение оптимальной концентрации витамина D в сыворотке крови на уровне 90–100 нмоль/л возможно при применении его высоких доз (700– 1000 МЕ/сут).
Применение высоких доз витамина D (700–800 МЕ/сут) в сочетании с кальцием способствует достоверному снижению риска переломов бедра и невертебральных переломов. Применение витамина D в виде монотерапии в дозе 400–800 МЕ/день не эффективно в отношении профилактики переломов.
Чем выше уровень 25(ОН)D в сыворотке крови, тем выше МПК как у лиц молодого возраста, так и среди людей старше 50 лет.
Снижение риска переломов у пациентов пожилого и старческого возраста при применении адекватных доз витамина D обусловлено его воздействием на костную и мышечную ткань за счет стабилизации костной массы и снижения риска падений.
Комбинированные препараты кальция и витамина D способны предотвращать развитие переломов вне зависимости от пола и наличия предшествующих переломов.
Для повышения приверженности пациентов возможно однократное в сутки назначение препарата, содержащего 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D.
Информация об авторах:
Зоткин Евгений Германович – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой сестринского дела и социальной работы
ГОУ ДПО “Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию”, руководитель городского консультативно-диагностического центра
профилактики остеопороза СПбГУЗ “Клиническая ревматологическая больница 25”.
Тел. 8 (812) 303-5001, 8 (812)310-78-51;
Сафонова Юлия Александровна – ассистент кафедры сестринского дела и социальной работы ГОУ ДПО “Санкт-Петербургская
медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”,
врач-консультант городского консультативно-диагностического центра профилактики остеопороза
СПбГУЗ “Клиническая ревматологическая больница 25”.
Тел. 8 (812) 310-78-51
