В Стамбуле (Турция) 12–13 марта 2010 г. состоялась конференция экспертов в области терапии рака почки CORE (Conference Of Renal cancer Experts), в работе которой приняли участие более 600 специалистов из 44 стран. Быстро пополняющийся арсенал лекарственных препаратов, продемонстрировавших эффективность при раке почки, а также завершение ряда исследований III фазы позволили коренным образом пересмотреть современную тактику лечения распространенных форм заболевания, что нашло свое отражение в материалах конференции CORE.
Стандарты терапии распространенного рака почки
Профессор Alain Ravaud (Университетская клиника Бордо; Бордо, Франция) предоставил подробный обзор исследований III фазы, являющихся основанием для современных клинических рекомендаций уровня А/степени доказательности 1 по лечению метастатического почечно-клеточного рака у пациентов, ранее не получавших терапии, а также при опухолях, рефрактерных к предшествующему лечению. В табл. 1 представлены объединенные данные рекомендаций Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC), Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), Европейской ассоциации урологов (EAU) и Национальной всеобщей онкологической сети NCCN США. Рекомендации в руководствах в Европе и США сходны в отношении терапии первой и последующих линий. Основным различием служит включение ингибитора тирозинкиназ (TKI) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) пазопаниба только в руководства NCCN (данные об эффективности пазопаниба были получены уже после выпуска различных европейских руководств) [1–4].
Примечание. MSKCC – Мемориальный онкологический центр Sloan–Kettering.
* Рекомендован к использованию только в руководствах NCCH.
В исследовании III фазы проводили сравнение интерферона-α (9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) и ингибитора тирозинкиназ сунитиниба (50 мг внутрь ежедневно 4 недели, перерыв – 2 недели) в первой линии терапии метастатического рака почки у 750 пациентов с измеряемыми проявлениями опухоли. По сравнению с цитокинами сунитиниб приводил к достоверному увеличению выживаемости без прогрессирования на 58 % (медиана – 5 и 11 месяцев соответственно; р < 0,001) и тенденции к увеличению общей выживаемости на 18 % (медиана – 21,8 и 26,4 месяца соответственно; р = 0,051) [5].
В исследовании III фазы CALGB 90206 проводилось сравнение интерферона-α и комбинации интерферона-α с антителами к VEGF бевацизумабом в первой линии терапии метастатического рака почки у 732 пациентов. В группе таргетной терапии продемонстрированы достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования на 29 % (медиана – 5,2 и 8,5 месяца соответственно; р < 0,0001) и тенденция к улучшению общей выживаемости (медиана – 17,4 и 18,3 месяца соответственно; р = 0,069) по сравнению с интерфероном-α [6, 7].
Результаты данного протокола подтверждены таковыми другого исследования III фазы (AVOREN), в котором комбинация бевацизумаба с интерфероном-α также обеспечивала достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования на 37 % (медиана – 10,2 и 5,4 месяца соответственно; р = 0,0001) по сравнению с интерфероном-α сочетании с плацебо. Общая выживаемость в группах не различалась (23,3 и 21,3 месяца соответственно; р = 0,1291) [8, 9].
В клиническом исследовании III фазы проводилось сравнение ингибитора тирозинкиназ пазопаниба (800 мг в сутки) и плацебо у больных светлоклеточным раком почки, ранее не получавших терапии, а также у пациентов с опухолями, рефрактерными к цитокиновой терапии. Пазопаниб по сравнению с плацебо достоверно увеличивал медиану общей выживаемости более чем в 2 раза (4,2 и 9,2 месяца соответственно). Клиническое улучшение зарегистрировано у 54 % пациентов, получавших таргетную терапию. При стратификации данных по подгруппам выяснилось, что пазопаниб приносил значимую пользу как во второй (46 %; р < 0,001), так и в первой (60 %; р < 0,0001) линиях терапии [10].
В исследовании III фазы проводилось сравнение монотерапии интерфероном-α, монотерапии ингибитором мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) темсиролимусом и комбинированной терапии этими двумя препаратами в первой линии терапии у 626 пациентов с распространенным почечноклеточным раком группы неблагоприятного прогноза MSKCC. Продемонстрировано достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (с 1,9 по 3,8 месяца; р < 0,001) и общей выживаемости (с 7,3 по 10,9 месяца; р = 0,008) в группе монотерапии темсиролимусом по сравнению с группой монотерапии интерфероном-α. Комбинированное лечение не обеспечивало дополнительных преимуществ по сравнению с лечением только темсиролимусом [11].
Еще в одном исследовании III фазы (TARGET) проводили сравнение ингибитора тирозинкиназ сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и плацебо во второй линии терапии у 903 пациентов c опухолями, рефрактерными к предшествующей терапии (29 % пациентов ранее получали терапию цитокинами). Сорафениб по сравнению с плацебо достоверно увеличивал выживаемость без прогрессирования на 56 % (медиана – 5,5 и 2,8 месяца соответственно; р < 0,001). Общая выживаемость в группах различалась недостоверно. Медиана общей выживаемости после исключения из анализа данных больных, рандомизированных к плацебо и перешедших на терапию сорафенибом, составила 15,2 месяца в группе плацебо и 17,8 месяца в группе сорафениба (р = 0,287) [12, 13].
В рандомизированном исследовании III фазы RECORD-1 проводился сравнительный анализ результатов применения ингибитора mTOR эверолимуса и плацебо у 416 больных раком почки, рефрактерным к ингибиторам тирозинкиназ. В случае прогрессирования заболевания в группе плацебо допускался перевод пациентов в группу эверолимуса [14–16]. Эверолимус позволил достоверно увеличить беспрогрессивную выживаемость на 67 % (с 1,9 по 4,9 месяца; р < 0,001) по сравнению с плацебо. Эффективность таргетного агента не зависела от группы прогноза MSKCC, вида и числа линий предшествующей терапии, а также пола и возраста больных [16]. Медиана общей выживаемости в группах не различалась (14,4 и 14,8 месяца соответственно) [14]. Для исключения влияния на результаты анализа перехода 81 % больных из группы плацебо на таргетную терапию произведен анализ корригированной общей выживаемости. Для этого использована прошедшая валидацию поисковая модель RPSFT (времени утраты эффективности терапии с сохранением рангов). Корригированная общая выживаемость в группе плацебо составила 10 месяцев. Кроме того, согласно результатам еще одного статистического анализа (обратная вероятность цензурированных взвешенных значений), примененного для поправки на данные пациентов, сменивших группу лечения, терапия эверолимусом снижала риск смерти на 45 % (р = 0,0389) [17, 18].
Последовательная таргетная терапия
Д-р James Larkin M.A. (Клиника Royal Marsden; Лондон, Соединенное королевство) отметил, что стандартным подходом к первой линии таргетной терапии распространенного рака почки у большинства больных светлоклеточными опухолями за исключением пациентов, относящихся к группе плохого прогноза MSKCC, является назначение ингибиторов тирозинкиназ. Резистентность к препаратам данной группы обычно возникает спустя 6–11 месяцев после ее начала [5,12]. С целью увеличения длительности контроля над опухолевым процессом целесообразным представляется последовательное назначение разных таргетных агентов. Однако оптимальная последовательность таргетной терапии неизвестна.
В настоящее время предложено два основных стратегических направления последовательной таргетной терапии: 1) смена препарата с одним механизмом действия на агент другой группы (назначение ингибитора mTOR после TKI); 2) смена препаратов внутри группы с одним механизмом действия (назначение одного TKI после другого; табл. 2). Основанием для использования первого подхода являются результаты рандомизированного исследования III фазы RECORD-1. Назначение ингибитора mTOR эверолимуса после ингибиторов тирозинкиназ рекомендовано международными и национальными клиническими руководствами. Второй подход в крупных рандомизированных исследованиях не изучен и может рекомендоваться к использованию в рамках клинических протоколов.
Последовательная таргетная терапия препаратами с одним механизмом действия
Д-р Larkin осветил результаты нескольких небольших исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности последовательного применения различных ингибиторов тирозинкиназ [19–24]. В двух ретроспективных исследованиях продемонстрирована относительно высокая противоопухолевая активность вторых ингибиторов тирозинкиназ при TKI-рефрактерном раке почки (переход на лечение сорафенибом после прогрессирования заболевания на фоне приема сунитиниба и наоборот). Данные по безопасности в этих работах ограничены [19, 20]. Более скромными представляются результаты проспективных исследований II фазы. В исследовании по оценке эффективности сорафениба при сунитинб-рефрактерных опухолях у 52 больных частота частичных ремиссий составила 9,6 % при медиане времени до прогрессирования и общей выживаемости 4 и 8 месяцев соответственно. Ответ на сунитиниб не позволял прогнозировать эффективность сорафениба. Наиболее распространенным явлением токсичности III степени являлась диарея (11,5 %) [23]. В другом исследовании II фазы, изучавшем применение сорафениба у пациентов с опухолями, рефрактерными к бевацизумабу или сунитинибу, не было зарегистрировано полных и частичных ответов на вторую линию терапии, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,8 месяца. Проявления токсичности III степени наблюдались у 58 % больных. Нежелательные явления I–II степени также регистрировались достаточно часто (например, диарея – у 71 %, ладонно-подошвенный синдром – у 43 % пациентов). У больных с терапией сунитинибом в анамнезе частота сыпи оказалась достоверно выше, что может указывать на кумулятивный характер токсичности [24]. Тем не менее к настоящему времени не завершено ни одного репрезентативного проспективного протокола, позволившего обоснованно судить об эффективности и безопасности последовательного применения ингибиторов тирозинкиназ при распространенном почечноклеточном раке. Для того чтобы сделать окончательные выводы, касающиеся этой проблемы, необходимо проведение дальнейших исследований.
Последовательная таргетная терапия препаратами с разными механизмами действия
Преимущества последовательной терапии распространенного почечно-клеточного рака с использованием таргетных препаратов с разным механизмом действия, в частности применение ингибиторов mTOR при неэффективности ингибиторов тирозинкиназ, подтверждаются данными ряда исследований. Так, в исследовании II фазы, оценивавшем эффективность терапии второй линии после TKI, в группе эверолимуса длительная стабилизация заболевания наблюдалась в 88 % случаев, а медианы беспрогрессивной и общей выживаемости достигли 6,5 и 16,3 месяца [25]. В рандомизированном исследовании III фазы RECORD-1 продемонстрировано достоверное преимущество эверолимуса перед плацебо в отношении риска прогрессирования, медианы беспрогрессивной и цензурированной общей выживаемости при опухолях, рефрактерных к ингибиторам тирозинкиназ [14–16].
Результаты использования комбинации ингибитора mTOR и антиVEGF агента бевацизумаба во второй линии терапии TKI-рефрактерного рака почки выглядят многообещающими. Согласно предварительным данным исследования I–II фаз применения комбинации темсиролимус + бевацизумаб при опухолях, рефрактерных к TKI, общий ответ на лечение наблюдался у 86 % пациентов (частичный ответ – 18 %), время до прогрессирования составило 5,3 месяца, общая выживаемость равнялась 14,5 месяца. Изучаемая комбинация характеризовалась приемлемым профилем безопасности [26].
Теоретически существует возможность восстановления чувствительности к ингибиторам тирозинкиназ во время их замены анти-mTOR агентами. Согласно ретроспективному анализу данных 14 больных с прогрессированием рака почки на фоне терапии эверолимусом, переход на антиангиогенную терапию позволял добиваться контроля над опухолью у 86 % пациентов [27]. Опубликовано также сообщение о пациенте, ранее получавшем последовательную терапию сунитинибом и эверолимусом, у которого при возобновлении приема сунитиниба достигнут частичный ответ со стороны множественных метастатических очагов [28].
Токсичность и безопасность ингибиторов mTOR
Профессор Sun Young Rha (Медицинский колледж Университета Yonsei; Сеул, Южная Корея) рассмотрел данные по безопасности ингибиторов mTOR эверолимуса и темсиролимуса, полученные в ходе исследований III фазы. Профессор Camillo Porta (Клиника Университета San Matteo IRCCS; Павия, Италия) подробно обсудил тактику ведения пациентов в случае развития нежелательных явлений.
К группе ингибиторов mTOR относятся темсиролимус и эверолимус. Большинство нежелательных явлений, ассоциированных с применением препаратов данного класса, обусловлено блокадой путей внутриклеточной передачи сигнала, в которых участвует mTOR. Специфичными осложнениями терапии ингибиторами mTOR являются неинфекционный пневмонит, инфекция и лабораторные отклонения.
Неинфекционный пневмонит представляет собой воспаление легочной ткани неинфекционной природы, встречающееся у 2–36 % пациентов на фоне лечения темсиролимусом и у 14 % больных при терапии эверолимусом [29–32]. Пневмонит может протекать бессимптомно или сопровождаться неспецифичными респираторными симптомами. Как правило, пневмонит имеет I–II степени тяжести и не требует отмены терапии. Данное проявление токсичности следует заподозрить у получающих ингибитор mTOR пациентов, предъявляющих неспецифические респираторные жалобы, при условии, что другие их причины исключены. При пневмоните I степени редукции доз ингибиторов mTOR не требуется, при II степени необходимо снижение дозы, а при III степени – прекращение лечения, пока нежелательное явление не достигнет ≤ I степени. При пневмоните IV степени лечение завершается. При клинических проявлениях пневмонита II и большей степени назначается симптоматическая терапия, возможно применение стероидов и антибиотиков [30, 31].
Ингибиторы mTOR обладают иммуносупрессивным действием, в связи с чем при их использовании повышается риск развития оппортунистических инфекций, частота которых достигает 37 % (III–IV степени – 10 %) на фоне терапии темсиролимусом и 27 % (III–IV степени – 5 %) при приеме эверолимуса [11, 14]. При назначении ингибиторов mTOR необходимо соблюдать меры профилактики инфекционных осложнений. При инфекции I степени редукции доз не требуется. Если пациент не способен перенести инфекцию II–III степени или данное осложнение ≥ II степени развивается повторно, рекомендован перерыв в лечении, пока инфекция не достигнет ≤ I степени. Если перерыв в лечении по причине инфекции превышает 3 недели или данное осложнение достигло IV степени, следует прекратить терапию. В случае развития инфекции проводится стандартное лечение, интенсивность которого определяется тяжестью инфекционного процесса. При назначении антибактериальной терапии больным, продолжающим получать эверолимус, следует избегать применения сильных ингибиторов цитохрома 3А4.
Наиболее распространенными отклонениями лабораторных показателей, наблюдающимися при назначении темсиролимуса и эверолимуса, являются гипергликемия (26 и 57 % соответственно), гиперлипидемия (27 и 0 % соответственно), гиперхолестеринемия (24 и 77 % соответственно) и гипертриглицеридемия (25 и 73 % соответственно) [11, 14, 29]. В большинстве случаев они не вызывают развития клинических проявлений. Наблюдение и основные принципы ведения пациентов при развитии подобных лабораторных отклонений отражены в соответствующих руководствах.
Повышение уровня креатинина сыворотки крови отмечается у 50 % больных, получающих эверолимус, и 14 % пациентов, которым назначался темсиролимус. Острая почечная недостаточность, обусловленная ингибиторами mTOR, регистрируется казуистически редко (0,4 и 1,0 % соответственно) [11, 14, 30, 31]. Специфичных патогенетических методов лечения данного осложнения не разработано.
Профили токсичности у разных ингибиторов mTOR различаются. Так, эверолимус чаще вызывает развитие стоматита всех степеней тяжести (44 %) по сравнению с темсиролимусом (20 %) [11, 14, 29–31]. Большинство случаев стоматита относится к I–II степени и обычно хорошо поддается лечению [11, 14].
Терапия темсиролимусом ассоциирована с развитием инфузионных реакций гиперчувствительности в 5 % наблюдений [30]. Рекомендации по ведению пациентов в случае развития аллергических реакций стандартные. Кроме того, необходимо иметь в виду риск перфорации кишечника при использовании темсиролимуса, являющийся причиной летального исхода у 1 % больных [29, 30].
