Введение
По данным Федеральной службы государственной статистики, все больше больных умирают от ВИЧ-инфекции [1]. Так, если в 2005 г. число умерших больных ВИЧ-инфекцией составляло 6119, то в 2008 г. оно увеличилось более чем в 2 раза, составив 12 759. Среди причин смерти больных ВИЧ-инфекцией превалируют заболевания, не связанные с ВИЧ-инфекцией. Однако число умерших непосредственно вследствие ВИЧ-инфекции (т. е. в результате развития вторичных заболеваний на фоне ВИЧ-инфекции 4Б, 4В и 5-й стадий) также растет: в 2005 г. число умерших на поздних стадиях болезни составило 20,4 % от числа всех умерших, а в 2008 г. – уже 26 % [2].
Среди вторичных (оппортунистических) поражений у больных ВИЧ-инфекцией в РФ фигурируют различные заболевания. Наиболее часто встречаются туберкулез, цитомегаловирусная инфекция, церебральный токсоплазмоз, тяжелые проявления кандидоза.
Следует отметить, что структура вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией в РФ в течение последних лет изменилась за счет ряда причин. Так, в конце 1990-х гг. появился церебральный токсоплазмоз, который ранее среди больных ВИЧ-инфекцией не выявляли; в последние годы чаще
стали регистрировать лимфопролиферативные заболевания, пневмоцистную пневмонию; значительно уменьшилось число случаев саркомы Капоши (СК), что связано прежде всего с внедрением в широкую практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), на фоне которой отмечено значительное снижение регистрации случаев СК, а у половины пациентов с СК заметен регресс заболевания. Растет число больных с поражением органов дыхания. Так, в настоящее время доля пациентов с легочной патологией среди госпитализируемых больных ВИЧ-инфекцией в Москве превышает 60 %, а тяжелые поражения легких регистрируют у 80 % умерших больных на поздних стадиях болезни (в структуре легочной патологии пневмоцистная и цитомегаловирусная пневмонии занимают 2-е место после туберкулеза) [3]. Отмечается неуклонный рост заболеваемости туберкулезом среди популяции больных в целом независимо от стадии болезни.
В РФ среди причин смерти больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции первое место занимает туберкулез (66,5 %). За ним следуют тяжелые проявления кандидозной инфекции в виде висцерального кандидоза, эзофагит (12,0 %). На цитомегаловирусную инфекцию, пневмоцистную пневмонию, церебральный токсоплазмоз и лимфопролиферативные заболевания приходится 7,1 %. Значительную часть (29,3 %) летальных исходов составляют недиагностированные вторичные заболевания и “изнуряющий синдром” [2]. Эта цифра свидетельствует о низком качестве диагностики вторичных заболеваний, частично обусловленном несовершенством лабораторной базы, а частично – недостаточным знанием врачей особенностей течения вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией. Анализ материала по вторичным заболеваниям, полученный нами из 33 регионов
РФ, показал, что врачи, работающие в центрах по профилактике и борьбе со СПИДом (синдромом приобретенного иммунного дефицита), порой плохо знают даже клиническую классификацию ВИЧ-инфекции, не говоря уж о знании клиники и диагностики вторичных поражений. Многие врачи только на основании наличия туберкулеза у пациента диагностируют 4В-стадию болезни, что не является правильным, т. к. само по себе наличие туберкулеза (легких или даже генерализованного) не свидетельствует о какой-либо стадии ВИЧ-инфекции. Применяя рутинные серологические
методы диагностики (которые на поздних стадиях ВИЧ-инфекции непригодны), они неправильно трактуют их результаты, что приводит к гипер- или гиподиагностике ряда поражений. Соответственно, страдает качество медицинской помощи пациентам, которая, к сожалению, часто бывает запоздалой.
В настоящее время в РФ наблюдается тенденция к увеличению числа больных, доживших до поздних стадий ВИЧ-инфекции (4А–4В, 5), не находящихся на диспансерном наблюдении, в большинстве случаев не знающих о своем ВИЧ-статусе и, соответственно, не получающих профилактического
лечения оппортунистических заболеваний и ВААРТ. Такие пациенты порой проделывают долгий путь по медицинским учреждениям, прежде чем у них будут диагностированы ВИЧ-инфекция и вторичные поражения, и лишь после этого они смогут получить специализированную помощь. Например, в многопрофильной Московской ГКБ им. С.П. Боткина начиная с 2004 г. у 72,3 % госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы вторичные заболевания, причем у 63,0 % этих пациентов ВИЧ-инфекция была диагностирована впервые. При этом отмечен рост числа тяжелых больных, поступающих в реанимационное и хирургическое отделения [4].
Мы упоминали о невысоком уровне знаний медицинских работников об особенностях клиники и диагностики оппортунистических поражений при ВИЧ-инфекции. Следует подчеркнуть, что этот уровень еще ниже у медиков первичного звена и лиц, работающих в системе, не относящейся к службе оказания помощи больным ВИЧ-инфекцией. Рост числа больных, выявляемых на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, высокий уровень числа летальных исходов среди них, а также низкий уровень знаний медицинских работников особенностей диагностики и лечения оппортунистических поражений дают повод к краткому обзору клинической диагностики и лечения основных вторичных поражений, регистрируемых среди больных ВИЧ-инфекцией в нашей стране.
Туберкулез
Хотя туберкулез (ТБ) не является в прямом смысле оппортунистической инфекцией, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции он проявляет все особенности, свойственные вторичным поражениям, и в настоящее время является ведущей причиной смерти пациентов на поздних стадиях болезни.
Чаще всего ТБ поражает легкие, но может вызывать поражения мозговых оболочек, мозга, костей, лимфатической системы и почек. В настоящее время в России среди больных ВИЧ-инфекцией и ТБ в 80 % случаев регистрируются ранние стадии ВИЧ-инфекции, а в 20 % – поздние (СПИД). ТБ является причиной госпитализации более 60 % больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. У таких больных чаще регистрируют генерализованный ТБ (54 %); у 35 % –легочный и у 11 % – внелегочный ТБ [5]. При тяжелом угнетении иммунитета даже легочный ТБ часто протекает атипично (например, реже наблюдается типичная локализация процесса в верхушках легких). Приблизительно у трети больных поражаются лимфатические узлы, чаще – шейные, подмышечные, внутригрудные, несколько реже – паховые. Шейные лимфатические узлы увеличиваются уже через 2–4 недели от начала заболевания. У больных ВИЧ-инфекцией по мере развития болезни размеры периферических лимфатических узлов часто уменьшаются (если они были увеличены), поэтому повторное их увеличение (или первичное увеличение у больных без лимфаденопатии) может указывать на вероятное развитие ТБ.
Проявления ТБ, когда число лимфоцитов еще остается достаточно высоким, могут ничем не отличаться от клинической и рентгенологической картины у больных без ВИЧ-инфекции. На этом этапе у больных доминируют обычные проявления легочного ТБ: развиваются верхнедолевые инфильтративные, реже – очаговые, процессы, часто с распадом. Специфическая стандартная терапия ТБ в этой фазе ВИЧ-инфекции достаточно эффективна.
По мере снижения числа CD4+-лимфоцитов наряду с легочными поражениями или вместо них часто обнаруживают внелегочные локализации ТБ. Особенностями клинической симптоматики ТБ в этих случаях являются: высокая частота внелегочных и диссеминированных поражений; отрицательные кожные реакции на туберкулин как проявление анергии; атипичные изменения на рентгенограммах легких и относительная редкость образования каверн. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции развиваются наиболее тяжелые формы ТБ: сочетание легочной и внелегочной локализаций, менингит, генерализованный процесс. Изменения в легких отличаются более частым развитием прикорневой лимфаденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. Верхние отделы легких поражаются реже; характерные для ТБ каверны и ателектазы также редки. Нередко вместо милиарных высыпаний на рентгенограмме легких выявляют диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу казеозной пневмонии. Развитие генерализованных форм ТБ у ряда больных может сопровождаться развитием септического шока с нарушением функции многих органов. Нарушения обмена, характерные для больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, еще больше изменяют проявления ТБ. При этом процесс очень быстро прогрессирует, лечение редко бывает эффективным.
Туберкулез у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции часто сочетается с другими оппортунистическими заболеваниями, такими как пневмоцистная пневмония, цитомегаловирусная пневмония. В связи с тем, что для выявления ТБ у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции нельзя ограничиваться только традиционным обследованием на ТБ, т. к. в этот период на фоне выраженного иммунодефицита изменяется его иммунопатогенез и верификация диагноза вызывает затруднения, разработана система диспансерного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией, осуществляемая фтизиатрами [6]. Рекомендуется сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции и до развития выраженного иммунодефицита выявлять больных, входящих в группу высокого риска заболевания ТБ, для последующего динамического наблюдения за ними фтизиатра, который на поздних стадиях ВИЧ-инфекции мог бы своевременно назначать превентивное или основное лечение ТБ при появлении иммунодефицита.
Для выявления лиц с высоким риском заболевания ТБ на фоне ВИЧ-инфекции проводят следующие мероприятия:
1. Всех вновь выявленных больных ВИЧ-инфекцией обязательно осматривает фтизиатр, отмечая в амбулаторной карте подробный анамнез в отношении повышенного риска заболевания ТБ. При этом больного информируют о ТБ и мерах его про-филактики, а также рекомендуют ему при появлении характерных для ТБ клинических проявлений (кашля с мокротой и др.) немедленно явиться к фтизиатру для внепланового смотра и обследования.
2. Сразу при взятии на учет и далее 1–2 раза в год (в зависимости от степени риска заболевания ТБ и стадии ВИЧ-инфекции) проводят лучевую диагностику органов грудной полости (создается рентгенологический архив больного).
3. При постановке пациентов на учет по поводу ВИЧ-инфекции проводят туберкулиновую пробу (2 ТЕ), а затем в период динамического наблюдения ее делают 1–2 раза в год (в зависимости от степени риска заболевания ТБ и стадии ВИЧ-инфекции, см. таблицу) с регистрацией результатов в карте диспансерного наблюдения.
В период динамического наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией при выявлении гиперергии, виража или нарастания реакции на туберкулин фтизиатр в индивидуальном порядке с учетом стадий ВИЧ-инфекции и объективных данных решает вопрос о назначении больному противотуберкулезных лекарственных средств. У лиц, выделяющих мокроту, проводят ее исследование на наличие микобактерий ТБ. В случае появления клинических или лабораторных проявлений внелегочного ТВ при возможности проводят бактериологическое исследование соответствующего биоматериала и/или другие методы обследования по показаниям. В настоящее время разработаны методы более быстрого лабораторного подтверждения диагноза на базе полимера́зной цепной реакции (ПЦР).
Всех больных ВИЧ-инфекцией из группы риска заболевания ТБ, госпитализируемых в связи с ухудшением состояния, обязательно осматривает фтизиатр.
Диспансерное наблюдение за пациен-тами, страдающими ВИЧ-инфекцией, из группы высокого риска заболевания ТБ (но без клинических проявлений) осуществляет фтизиатр в кабинете скрининговой диагностики в Центре СПИДа, т. к. организация такого кабинета в противотуберкулезном учреждении приведет к тому, что больные с иммунодефицитом будут приходить в очаг туберкулезной инфекции. Пациенты с симптомами ТБ направляются в кабинет референс-диагностики на базе противотуберкулезного диспансера (ПТД). Кабинет референс-диагностики имеет отдельный вход, что минимизирует опасность встречи эпидемически опасных по ТБ больных и пациентов, приходящих в ПТД для диагностического обследования, с иммунодефицитами различного генеза.
Лечение ТБ у больных ВИЧ-инфекцией
Лечение ТБ у больных ВИЧ-инфекцией [6, 7] проводят в соответствии со стандартными режимами терапии ТБ, утвержденными приказом МЗ РФ № 109 “О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации” от 21.03.03. Как правило, курс интенсивной химиотерапии составляет 2–3 месяца и включает изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол или стрептомицин. Лечение продолжают 2–3 препаратами, его длительность составляет 4–12 месяцев.
У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции лечение необходимо сочетать с ВААРТ (обычно начинают противотуберкулезную терапию, а в последующем при улучшении состояния через 1–3 месяца добавляют антиретровирусные препараты).
Коррекция ВААРТ при применении противотуберкулезных препаратов. При применении рифампицина невозможно одновременно использовать схемы ВААРТ, содержащие ингибиторы протеазы (ИП).
В связи с этим пациентам, принимающим рифампицин, целесообразно назначать следующие схемы ВААРТ:
• эфавиренз + 2 НИОТ (нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы);
• невирапин + 2 НИОТ;
• абакавир + зидовудин + ламивудин.
Для того чтобы пациенту назначить схему ВААРТ, содержащую ИП, необходим 2-недельный интервал после принятия им последней дозы рифампицина. При включении в схему рифабутина нужно провести коррекцию дозы препаратов (рифабутина, ИП и ННИОТ).
Превентивная терапия ТБ у больных ВИЧ-инфекцией проводится с учетом состояния иммунитета и клинической стадии ВИЧ-инфекции. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (по 4А включительно) при нормальном или незначительно сниженном иммунитете (число CD4+-клеток – 350–500/мкл) химиопрофилактику назначает фтизиатр по общепринятым принципам (например, лицам, находящимся в контакте с больными ТБ).
При снижении иммунитета (число CD4+-клеток ниже 350/мкл) профилактика показана в следующих случаях:
• появление положительной реакции Манту на 2 МЕ туберкулина (зона уплотнения более 5 мм), если ранее эта реакция была отрицательной (при числе CD4+-лимфоцитов менее 200 в1 мкл диагностическая значимость пробы Манту существенно ниже);
• больным из группы высокого риска заболевания ТБ (перенесшим ТБ, имеющим остаточные изменения в легких после ТБ).
Лицам с выраженными остаточными явлениями после перенесенного ТБ и больным, находящимся в контакте с больными ТБ, при уровне CD4+- лимфоцитов менее 200/мкл курс химио-профилактики может быть прекращен только после получения положительных результатов антиретровирусной терапии.
Для профилактики ТБ назначают изониазид 300 мг/сут + пиразинамид 25 мг/кг/сут в течение 3 месяцев. Можно применять изониазид 300 мг/сут + этамбутол 25 мг/кг в течение 3 месяцев или только изониазид 600 мг/сут в течение 6 месяцев. Изониазид необходимо назначать в сочетании с пиридоксина гидрохлоридом (витамином В6).
Пневмоцистная пневмония
Хотя клиническое течение пневмоцистной пневмонии (ПП) не имеет патогномоничной картины (что свойственно большинству оппортунистических поражений при СПИДе), можно выделить ряд ее признаков, по которым можно заподозрить ПП. В большинстве случаев заболевание начинается задолго до обращения за медицинской помощью и госпитализации (от 30 дней до 5–6 месяцев) – чаще с постепенного повышения температуры (38,0–40,0 ˚С), нарастания одышки, присоединения сухого кашля, который в разгар болезни становится навязчивым и почти постоянным. Вначале одышка бывает при физической нагрузке (быстрой ходьбе, подъеме по лестнице), что должно насторожить врача с учетом молодого возраста большинства пациентов. По мере прогрессирования болезни появляются и нарастают выраженные признаки дыхательной недостаточности: жалобы на нехватку воздуха, одышку в покое (от 30 до 60 дыханий в минуту) у многих больных с затруднением выдоха, акроцианоз. Чаще всего при аускультации либо отсутствуют изменения, либо имеет место жесткое дыхание; у некоторых больных могут быть единичные сухие хрипы или крепитация в задних отделах легких.
Таблица. Суточные дозы противотуберкулезных препаратов.
Следует подчеркнуть, что диагностике ПП помогает высокий уровень СОЭ (которая довольно быстро нарастает и в разгар болезни может достигать 80 мм/ч и выше). Другой лабораторный, хотя и неспецифический, но тоже важный диагностический признак – высокий уровень суммарной активности лактатдегидрогеназы.
Если говорить о доступном практически для всех медицинских учреждений методе, который всегда применяется при легочной патологии, – рентгенологическом, то в случае ПП он дает мало информации. У многих больных регистрируется картина двусторонней интерстициальной пневмонии (“завуалированные” легкие, “ватные” легкие), а приблизительно в 20–30 % случаев наблюдается полная норма.
Пневмоцистная пневмония развивается у больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни (когда число СD4+-лимфоцитов уже очень низкое – ниже 0,2 х 109/л), и обращает на себя внимание наличие у больного косвенных признаков иммунодефицита (похудания, бледности, анемии и пр.). Если в это время не назначить лечение, то в течение короткого времени будут нарастать одышка (до 70 в минуту и больше), усиливаться признаки легочно-сердечной недостаточности, могут развиться пневмоторакс и даже пневмомедиастинит, а в дальнейшем – отек легких и смерть.
Серологические методы диагностики ненадежны. Для выделения возбудителя из мокроты используют методы индуцированной мокроты (стимуляция кашлевых толчков 2–3 %-ным солевым раствором); в дальнейшем применяют прямую микроскопию окрашенных мазков. Используют также исследова-
ние бронхоальвеолярного смыва, что увеличивает возможность положительного результата с 60 до 90 %. В последнее время для более точной диагностики разработаны и применяются методы ПЦР, иммунофлуоресцентные методы с моно- и поликлональными антителами. При явлениях дыхательной недостаточности проведение любых диагностических манипуляций (бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважом и даже получение мокроты) может привести к развитию пневмоторакса, поэтому их следует отложить до улучшения состояния либо не проводить, если нет такой необходимости.
Необходимо подчеркнуть, что ни одно из вторичных заболеваний с поражением легких у больных ВИЧ-инфекцией не протекает с такой выраженной дыхательной недостаточностью, как ПП. Как правило, такие пациенты обращаются за медицинской помощью уже с выраженной одышкой. В связи с этим врач уже при первом осмотре способен заподозрить эту патологию, конечно при исключении других причин длительно нарастающей дыхательной недостаточности. У больных ВИЧ-инфекцией с сочетанием ПП и ТБ, что в настоящее время не редкость, чаще преобладают признаки пневмоцистоза, т. е. дыхательной недостаточности. Необходимо обращать внимание на давность заболевания, постепенное нарастание одышки, лихорадки, наличие кашля (при ТБ – чаще с мокротой). При явлениях выраженной дыхательной недостаточности необходима срочная госпитализация с незамедлительным началом противопневмоцистной терапии. Достаточно быстрый эффект терапии (2–3 дня) ex juvantibus будет свидетельствовать о правильно поставленном диагнозе.
Лечение ПП [7]
Основной режим: комбинированный препарат триметоприм/сульфаметоксазол (Септрин, Бисептол, Бактрим, ко-тримоксазол) назначают из расчета по триметоприму по 15–20 мг/кг в сутки каждые 6–8 часов внутривенно капельно или перорально в течение 21 дня. Суточную дозу принимают
в 3–4 приема. Пример: 1 таблетка (ампула) ко-тримоксазола содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола. При массе тела больного 60 кг суточная доза триметоприма составит 1200 мг, что приблизительно равно 4 таблеткам 4 раза/сут.
Альтернативные режимы:
• триметоприм 15 мг/кг/сут перорально + дапсон 100 мг/сут внутрь в течение 21 дня;
• клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 часов внутривенно капельно или 300–450 мг каждые 6 часов внутрь + примахин 30 мг/сут внутрь в течение 21 дня.
При наличии у больного дыхательной недостаточности (рО2 < 70 мм рт. ст.) показаны кортикостероиды: преднизолон по 80 мг/сут (по 40 мг 2 раза) в течение 5 дней, затем по 40 мг 1 раз/сут в течение 5 дней, затем по 20 мг в сутки до конца курса лечения.
При улучшении состояния больных (через 2–3 недели) к лечению ПП необходимо присоединить ВААРТ.
Химиопрофилактику ПП проводят у больных ВИЧ-инфекцией с числом CD4+-лимфоцитов ниже 0,2 х 109 л (превентивная терапия) и у больных, перенесших ПП (химиопрофилактика рецидивов) триметопримом/сульфаметоксазолом 80/400 мг (детям 20/100 мг) по 2 таблетки 1 раз/сут. В качестве альтернативного режима можно использовать триметоприм/сульфаметоксазол 3 раза в неделю (3 дня подряд) в указанной выше суточной дозе. При непереносимости триметоприма/сульфаметоксазола применяют дапсон по 100 мг/сут внутрь ежедневно. Первичную терапию и профилактику рецидивов ПП можно прекратить при стойком повышении числа CD4+-лимфоцитов (более 0,2 х 109 л в течение 3 месяцев).
В настоящее время в РФ наблюдается неуклонный рост числа смертей больных ВИЧ-инфекцией, в т. ч. и пациентов на поздних стадиях болезни. Среди причин смерти больных на поздних стадиях болезни лидирует ТБ. Среди других вторичных заболеваний, ставших причиной смерти, чаще стали регистрировать тяжелые формы кандидозной, цитомегаловирусной инфекций, ПП, церебрального токсоплазмоза. К увеличению числа смертей приводят позднее выявление больных, когда развиваются тяжелые вторичные поражения на фоне глубокого иммунодефицита; низкий процент диспансерных больных и лиц, получающих лечение. Немаловажную роль при этом играет низкий уровень подготовки медицинских кадров, особенно работающих вне системы оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией. В настоящее время назрела необходимость более глубокого внедрения знаний об особенностях клиники, диагностики и лечения вторичных (оппортунистических) инфекций в медицинскую практику.
