ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Оптимизация лечебных подходов при цервикальных интраэпителиальных повреждениях легкой степени

А.Ф. Михельсон, Е.Ю. Лебеденко, Е.В. Кузьмицкая, В.А. СазоноваВ.А

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Росздрава, кафедра акушерства и гинекологии, Ростов-на-Дону
С целью повышения качества консервативной терапии интраэпителиальной патологии шейки матки легкой степени проведено рандомизированное, стратифицированное применение различных схем лечения с определением молекулярного маркера p16INK4α у женщин раннего репродуктивного возраста в качестве метода контроля эффективности препаратов, наряду с жидкостной цитологией и ВПЧ-тестированием. В исследовании приняли участие 434 пациентки с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки в возрасте до 29 лет. Разработан алгоритм ведения пациентов с папилломавирусной инфекцией с рекомендациями применения препаратов глицирризиновой кислоты и рибавирина («Девирс»®) для местного применения.

Ключевые слова

патология шейки матки
вирус папилломы человека
рибавирин

Цервикальные интраэпителиальные повреждения, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), служат основным фундаментом для развития рака шейки матки у большого количества женщин [1,2]. Хирургическое лечение шейки матки, являющееся основным методом терапии диспластической патологии, создает ряд проблем для последующей беременности, поскольку определяет значительный риск развития преждевременных родов, их осложнений и увеличения частоты оперативного родоразрешения[3].

Доказано, что элиминации вируса ВПЧ способствует проведение терапии Эпигеном [4,5]. При этом частота успеха, по данным авторов, составляет 78,6 %. В определенной степени успеху проводимой терапии может препятствовать присутствие герпетической инфекции при обсуждаемой патологии [6, 7]. Поскольку большая часть дисплазии легкой степени сочетается с герпетическими проявлениями на шейке матки, целесообразно изучать возможность включения в схему лечения препаратов, обладающих противовирусным действием [8]. Можно предполагать, что комбинация препаратов, обладающих активностью к ВПЧ и герпес-вирусной инфекции, будет более эффективной, повысит частоту элиминации вирусов при легкой степени дисплазии, предотвращая ее усугубление и дальнейшее оперативное лечение.

Цель данного исследования – повышение качества консервативной терапии интраэпителиальной патологии шейки матки легкой степени.

В исследовании приняли участие 434 пациентки в возрасте до 29 лет с легкой степенью диспластической патологии шейки матки (LSIL), ассоциированной с ВПЧ высокого риска, обратившихся в кабинет специализированного приема по патологии шейки матки при кафедре акушерства и гинекологии № 3 ФПК и ППС РостГМУ.

На первом этапе исследования при первичном обращении всем женщинам было проведено цитологическое исследование цервикальных мазков, расширенная видеокольпоскопия, тестирование на ВПЧ высокого риска. По результатам первичного обследования выбраны 192 пациентки с наличием в цервикальных соскобах ВПЧ высокого риска совместно с различным уровнем экспрессии молекулярного маркера блокатора каталаз p16ink4α [9–12]. Пациентки были рандомизированы и стратифицированы на группы: контрольную – 64 человека и две экспериментальные – также по 64 человека, являющиеся когерентными по основным показателям и отличающиеся по выбору метода терапии (I этап исследования). В каждой группе пациентки были представлены как со слабой экспрессией маркера по 37 человек в группе и с умеренной – 27 человек. Получено добровольное согласие всех пациенток на участие в исследовании. Оценен уровень готовности к сотрудничеству, отражающий степень комплаентности пациентки к лечению, назначенному врачом и соблюдению режима применения препаратов для снижения статистической систематической ошибки. Длительность этапа составила 3 месяца.

На втором этапе исследования пациенткам экспериментальной группы А после окончания санации был назначен препарат активированной глицирризиновой кислоты для местных орошений шейки матки в виде спрея (Эпиген интим®, ЗАО ИНВАР) на протяжении трех месяцев, пациенткам группы В – комбинированное назначение и аналогичного препарата группы А, и препарата рибавирина (Девирс®, ЗАО «Вертекс») в виде крема для аппликаций на шейку матки на протяжении четырех недель в связи с определением признаков герпес-вирусной инфекции при цитологическом исследовании мазков (рибавирин – синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием, обладающий широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов). В качестве терапии всем пациенткам была также назначена унифицированная местная санация шейки матки для снятия симптомов воспаления. В соответствии с дизайном исследования на третьем этапе через 9 месяцев от начала исследования (спустя 6 месяцев от начала терапии) все пациентки были повторно обследованы на наличие ВПЧ высокого риска с учетом экспрессии p16ink4α.

Полученные результаты элиминации ВПЧ и величины экспрессии p16ink4α по двум исследуемым группам были внесены в разработанные электронные экспертные карты, что позволило получить и гарантированно обработать все элементы выборки и сравнить их между собой, а также произвести анализ в каждой подгруппе. Рассчитан эпидемиологический показатель, используемый в оценке эффективности медицинского вмешательства, – число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ).

Из всех пациенток, принявших участие в исследовании, у 192 (44,2 %) результаты иммуноцитохимии были положительными. Эти женщины были разделены на 3 группы: лечебные группы А и В и контрольную. В каждую из групп вошли 64 пациентки; из них 37 – со слабой экспрессией, 27 – с умеренной.

В результате проведенного лечения в лечебной группе А от LSIL излечились 55 (85,9 %) пациенток, в группе В – 64 (100 %), в контрольной группе – 27 (42,2 %) пациенток; в лечебной группе отрицательные результаты ВПЧ-тестирования были получены от 37 (57,8 %) пациенток лечебной группы А, от 56 (87,5 %) – лечебной группы В, от 7 (10,9 %) пациенток.

Для оценки эффективности применения комплексной терапии было проведено определение эпидемиологических показателей [13], таких как снижение абсолютного риска (САР), повышение абсолютной пользы (ПАП), снижение относительного риска (СОР), повышение относительной пользы (ПОП) (табл. 1–3).

Расчет показателей был произведен по формулам: САР = ЧИЛ–ЧИК; ЧБНЛ = 1/САР; ПАП = ЧИЛ–ЧИК; СОР = ЧИЛ – (ЧИК/ЧИК); ПОП = ЧИЛ–(ЧИК/ЧИК). Для группы А результаты составили: ЧИЛА = 55/64 = 0,859; САРА = 0,859–0,453 = 0,406 = 40,6 %; ЧБНЛА = 1/0,406 = 2,46; ПАПА = 0,859–0,453 = 0,406; СОРА = (0,859–0,453)/0,453 = 0,896; ПОПА = (0,859–0,453)/0,453 = 0,896.

Для группы В результаты составили: ЧИЛВ = 64/64 = 1; САРВ = 1–0,453 = 0,547 = 54,7 %; ЧБНЛВ = 1/0,547 = 1,83; ПАПВ = 1-0,453 = 0,547 = 54,7; СОРВ = (1–0,453)/0,453 = 1,2; ПОПВ = (1–0,453)/0,453 = 1,2.

Расчет показателей для группы А: ЧИЛА = 49/64 = 0,7656; САРА = 0,7656–0,42 = 0,3456 =34,6 %; ЧБНЛА = 1/0,346 =2,89; ПАПА = 0,76560,42 = 0,3456; СОРА = (0,7656–0,42)/0,42 = 0,82; ПОПА = (0,7656–0,42)/0,42 = 0,82.

Расчет показателей для группы В: ЧИЛВ = 63/64 = 0,98; САРВ = 0,98–0,42 = 0,56 = 56 %; ЧБНЛВ = 1/0,56 = 1,78; ПАПВ = 0,98–0,42 = 0,56; СОРВ = (0,98–0,42)/0,42 = 1,3; ПОПВ = (0,98–0,42)/0,42 = 1,3.

Расчет показателей для группы А: ЧИЛА = 37/64 = 0,578; САРА = 0,578– 0,4375 = 0,14 = 14 %; ЧБНЛА = 1/0,14 = 7,1; ПАПА = 0,578–0,4375 = 0,14; СОРА = (0,578–0,4375)/0,4375 = 0,32; ПОПА = (0,578–0,4375)/0,4375 = 0,32.

Расчет показателей для группы В: ЧИЛВ = 56/64 = 0,875; САРВ = 0,875–0,4375 = 0,4375 = 43,75 %; ЧБНЛВ = 1/0,4375 = 2,3; ПАПВ = 0,875–0,4375 = 0,4375; СОРВ = (0,875–0,4375)/0,4375 = 1; ПОПВ = (0,875–0,4375)/0,4375 = 1.

Полученные результаты исследования позволили разработать алгоритм (см. рисунок) местного лечения пациентов с ВПЧ-индуцированной патологией шейки матки препаратами глицирризиновой кислоты и рибавирина.

Установлено, что для препарата глицирризиновой кислоты и рибавирина при местном применении ЧБНЛ равно 1,83 (считается, что для совершенного препарата данный показатель равен 1, для очень хорошего – 1,25, для удовлетворительного – 2,5), в то время как для препарата глицирризиновой кислоты, применяемого в качестве монотерапии, он равен 2,4. Сравнительный анализ показателей ЧБНЛ, САР, ПАП, СОР и ПОП убедительно показывает что применение комбинированного лечения более эффективно при вирус-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных повреждениях легкой степени. Комплексное применение препаратов с момента установления диагноза на протяжении трех месяцев ведет к снижению абсолютного риска персистенции ВПЧ через 12 месяцев на 43,75 % и относительного риска заболеваемости предраком и раком шейки матки на 1,3 (т.е. в 1,3 раза меньше частота неблагоприятных исходов в лечебной группе по сравнению с контрольной).

Список литературы

  1. Акопова Е.С. Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий. Дисс. канд. мед. наук. М., 2011.
  2. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция – клиника-диагностика-лечение: пособие для врачей. М., 2005.
  3. Аполихина И.А. Диагностика, профилактика и лечение папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: учебное пособие. М., 2010.
  4. Роговская, С.И. Практическая кольпоскопия. 3-е изд., исправ. и доп. М., 2012.
  5. Шаргородская А.В. Клинико-эпидемиологические особенности папилло-мавирусной инфекции у молодых женщин. Дисс. канд. мед. наук. М., 2013.
  6. Ахматова А.Н. Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом. Дисс. канд. мед. наук. Челябинск, 2010.
  7. Мингалева Н.В., Галдина Т.В., Григорова А.Н. Оптимизация комплексного лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. Вводные лекции и тезисы докладов 2-й Росссийской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты». Сочи, 2007. С. 148–49.
  8. Frazer I.H., Cox J. Thomas, Mayeaux E.J., et al. Advances in Prevention of Cervical Cancer and Other Human Papillomavirus-Related Diseases. Pediat. Infect. Dis. J. 2006;25(Suppl. 2).
  9. Klaes R., Froedrich T., Spitkovsky D., et al. Overexpression of p16 (INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. Int. J. Cancer. 2001;92(2):276.
  10. Meyer J.L., Hanlon D.W., Andersen B.T., et al. Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: correlation with biopsy follow-up results. Cancer. 2007;111(2):83–92.
  11. Murphy N., Heffron B., King B., et al. P16INK4A positivity in benign, premalignant and malignant cervical glandular lesions: a potential diagnostic problem. Virchows Arch. 2004;445:610–15.
  12. Murphy N., et al. P16ink4a et al. predictive biomarkers in cervical preinvasiveneoplasia and cervical cancer. Clin. Pathol. 2005;58:525–34.
  13. Fletcher R.H., Fletcher S.W., Wagner E.Y. Clinical Epidemiology – the Essentials. 2rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.В. Кузьмицкая – асистент кафедры Акушерства и гинекологии №3 ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ, kuzmitk@yandex.ru
Е.Ю. Лебеденко – д.м.н., проф. кафедры Акушерства и гинекологии №3 ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ
А.Ф. Михельсон – д.м.н., проф., зав. кафедрой Акушерства и гинекологии №3 ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ
В.А. Сазонова – студентка ГБОУ ВПО РостГМУ

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.