ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Опыт применения моноклональных антител – блокаторов EGFR в лечении метастатического колоректального рака

О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, Н.А. Абрамова, А.Э. Сторожакова, Е.А. Калабанова, С.Н. Кабанов, И.Л. Попова, К.А. Новоселова, Н.М. Тихановская, А.А. Агиева, Т.А. Снежко, Н.Ю. Саманева

ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону
Проанализированы клинические данные об эффективности и безопасности применения блокаторов EGFR у 87 пациентов в 1–4-й линиях лекарственной терапии метастатического колоректального рака (мКРР) с диким типом гена RAS. В 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR были впервые назначены 64,4% пациентов, во 2-й – 14,9%, в 3-й – 13,8% и в 4-йлинии – 6,9%. Блокаторы EGFR 14,9% пациентов получали на протяжении 2–3-й линий терапии: они продолжали анти-EGFR-терапию при прогрессировании процесса (со сменой цитостатиков). Показано, что применение блокаторов EGFR для лекарственной терапии мКРР обеспечивает удовлетворительные показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования как в терапии 1-й линии, так и на более поздних этапах. Проявления специфической для блокаторов EGFR кожной токсичности были выражены умеренно и поддавались медикаментозной коррекции. Выявлено достоверное увеличение медианы общей выживаемости с 13,4±4,3 до 25,8±4,9 месяца (р=0,04447) у тех пациентов, которым была продолжена терапия блокаторами EGFR со сменой линии химиотерапии при прогрессировании процесса. Подобный подход способен существенно расширить терапевтические возможности при мКРР с диким типом гена RAS и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова

метастатический колоректальный рак
блокаторы EGFR
химиотерапия
выживаемость без прогрессирования

Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями в мире, причем заболеваемость данной онкопатологией имеет тенденцию к росту [1, 2]. В Ростовской области за 10 лет (с 2001 по 2010 г.) заболеваемость КРР увеличилась на 20,2% – с 18,3 до 22,0 случаев на 100 тыс. населения [3, 4]. Спектр противоопухолевых агентов, активных при данной нозологии, весьма ограничен. Появление таргетных препаратов, а именно моноклональных антител к EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), значительно расширило терапевтические возможности в отношении метастатического колоректального рака (мКРР) при наличии дикого типа гена RAS [4–7]. Из анти-EGFR-антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумумаб. Ген RAS служит одним из звеньев сигнального пути EGFR–RAS–BRAF–MEK–MAPK, регулирующего клеточную пролиферацию, ангиогенез, апоптоз и др.

В случае мутации гена RAS результатом возникающей активации данного сигнального пути является нейтрализация эффекта блокирующих EGFR таргетных препаратов [8, 9]. По данным мета-анализа, обобщившего данные о влиянии мутаций генов RAS и BRAF на эффективность терапии цетуксимабом, в который были включены данные 22 клинических исследований (2188 пациентов), клиническая эффективность применения моноклональных антител к EGFR у пациентов с диким типом гена RAS значительно возрастает в сочетании с химиотерапией как в 1-й, так во 2-й и последующих линиях терапии мКРР, в то время как при наличии мутации не получено никакого клинического преимущества [6, 7, 10, 11]. Отсутствие мутации RAS является основным на настоящий момент предиктором эффективности анти- EGFR-терапии.

При этом показано, что анти-EGFR-препараты целесообразно применять именно в 1-й линии терапии мКРР с диким типом RAS [12], а не после блокаторов ангиогенеза, поскольку в этом случае значительно снижается их эффективность [13]. В ряде исследований констатированы равная эффективность и идентичный специфический спектр кожной токсичности панитумумаба и цетуксимаба, что позволяет данные об их применении объединить в один анализ [4, 14, 15]. Проявления кожной токсичности блокаторов EGFR коррелируют с эффективностью терапии [9, 11, 16, 17], а применение превентивных и лечебных мер позволяет контролировать данные осложнения и проводить лечение в запланированном режиме [18].

С появлением эффективных противоопухолевых препаратов меняются тактические подходы к лечению мКРР. В частности, в настоящее время обсуждаются вопросы длительности анти-EGFR-терапии и целесообразности ее продолжения при прогрессировании процесса. Представлены данные рандомизированного исследования 2-й фазы CAPRI–GOIM об эффективности цетуксимаба в комбинации с FOLFOX в качестве 2-й линии терапии пациентов, которые ранее получали цетуксимаб в 1-й линии терапии.

В группе пациентов с отсутствием мутаций в генах RAS, BRAF и PIK3CA комбинация цетуксимаба и химиотерапии приводила к достоверному повышению выживаемости без прогрессирования (ВБП) [19].

Нами проанализированы данные о 87 пациентах, получавших лечение моноклональными антителами к EGFR в 1–4-й линиях по поводу мКРР в 2010–2015 гг. Все пациенты имели патоморфологически подтвержденный первично-метастатический или генерализованный после радикального лечения КРР с отсутствием в опухоли мутации гена RAS. Также в числе критериев отбора для анти-EGFR-терапии были возраст пациентов 18 лет и старше, отсутствие в анамнезе терапии моноклональными антителами, наличие измеримых очагов опухоли в соответствии с критериями RECIST 1.0 при использовании спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, функциональный статус по шкале ECOG≤2, адекватная функция костного мозга, адекватные функции печени и почек, отсутствие метастазов в головной мозг. Не включались в группу лечения блокаторами EGFR пациенты с наличием любых медицинских состояний, препятствующих проведению противоопухолевой лекарственной терапии. Панитумумаб вводился 40 пациентам в дозировке 6 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 недели, цетуксимаб – 47 пациентам 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 (первая инфузия), затем еженедельно 250 мг/м2. Препараты применялись в сочетании со стандартными режимами химиотерапии. В 1-й линии анти-EGFR-терапия сочеталась со стандартными режимами химиотерапии FOLFOX-6 и FOLFIRI, при этом комбинация с иринотеканом использовалась преимущественно теми пациентами, которые имели генерализацию процесса после комплексного лечения, включившего адъювантную химиотерапию одним из оксалиплатин-содержащих режимов, в сроки до 6 месяцев.

Во 2-й линии терапии были использованы комбинации цитостатиков FOLFIRI, XELOX, XELIRI, в 3-й – капецитабин, иринотекан, комбинация фторпиримидинов с митомицином, в ряде случаев – с бевацизумабом, в 4-й линии – те же варианты терапии и моноклональные EGFR-антитела в монорежиме. Контрольное обследование для оценки эффективности лечения, согласно RECIST 1.0, проводилось после каждых 2–3 циклов противоопухолевого лечения. Токсичность лечения оценивалась согласно критериям CTCAE 3.0.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. При изучении общей выживаемости (ОВ) и ВБП использовали метод Kaplan–Meier. Статистические различия между актуриальными кривыми выживаемости оценивали с помощью логарифмического рангового критерия. В качестве переменных рассматривали линию лекарственной терапии по поводу мКРР, в которой были использованы блокаторы EGFR, продолжение анти-EGFR-терапии со сменой линии химиотерапии при прогрессировании процесса.

В анализируемую группу вошли 87 пациентов в возрасте от 34 до 78 лет, средний возраст – 54,2±2,4 года, из них 45 (51,7%) мужчин, 42 (48,3%) женщины. Гистологически преобладала аденокарцинома G2 у 75 (86,2%) пациентов, аденокарцинома G3 у 12 (13,8%) больных. Распределение больных по локализации опухоли было следующим: слепая кишка – 6 (69%), ободочная кишка – 21 (24,1%), сигмовидная кишка – 20 (22,9%), ректосигмоидный отдел – 10 (11,5 %), прямая кишка – 30 (33,5%). Исходно мКРР (T2-4N0-1M1) имел место у 56 (64,4%) пациентов, у 31 (35,6%) больного зарегистрирована генерализация опухолевого процесса после радикального хирургического или комплексного лечения (в зависимости от стадии заболевания). Время генерализации после радикальной операции от 3 месяцев до 10 лет, в среднем – 24,5±3,5 месяца. По локализации метастазов пациенты распределились следующим образом: изолированные метастазы в печень – 21 (24,1%), изолированные метастазы в легкие – 16 (18,4%), изолированное поражение отдаленных лимфоузлов – 2 (2,3%), сочетание метастазов в печень с метастазами в яичники – 4 (4,6%), надпочечник – 2 (2,3%), кости – 10 (11,5%), отдаленные лимфоузлы – 2 (2,3%), поражение печени и легких – 30 (33,5%), в т.ч. с метастазами в кости – 10 (11,5%), надпочечники – 2,3% (2), отдаленные лимфоузлы – 5,7% (5).

Таргетные препараты применялись в большинстве случаев в сочетании с химиотерапией. В 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR были впервые назначены 56 (64,4%) пациентам, во 2-й – 13 (14,9%), в 3-й – 12 (13,8%) и в 4-й линии – 6 (6,9%). Присоединение к лекарственной терапии мКРР блокаторов EGFR со 2-й и последующими линиями было обусловлено сроками получения анализов на мутацию гена KRAS и наличием препаратов в клинике. Ряд пациентов получали данные препараты на протяжении 2–3-й линий терапии (со сменой цитостатиков). С учетом этого обстоятельства в 1-й линии терапии по поводу метастатического процесса блокаторы EGFR были назначены всего 56 пациентам, во 2-й – 22, в 3-й – 15, в 4-й линии – 11.

Хирургические вмешательства по поводу резектабельных отдаленных метастазов были выполнены 23 (26,4%) пациентам. Непосредственный противоопухолевый эффект лекарственной терапии мКРР с применением блокаторов EGFR в зависимости от линии терапии представлен в табл. 1.

При оценке эффекта лечения пациенты с удаленными после лекарственного лечения резектабельными метастазами и отсутствием данных за другие метастатические поражения были отнесены к группе полного ответа. В результате проведения 1-й линии терапии с блокаторами EGFR объективный противоопухолевый эффект (ПР+ЧР) был достигнут 33 (58,9%) пациентами, 49 (87,5%) достигли контроля над опухолью (ПР+ЧР+СТ). Для 2-й линии терапии данные показатели были достигнуты 8 (36,7%) и 16 (72,7%) больными, для 3-й – 5 (33,3%) и 13 (86,6%), для 4-й – 5 (45,5%) и 9 (81,1%) пациентами соответственно.

Данные о выживаемости по группе пациентов в целом и в зависимости от группы стратификации приведены в табл.2 и рис. 1–2.

Для всей группы пациентов независимо от линии терапии, в которой применялись блокаторы EGFR, медиана ВБП составила 6,1±1,4 месяца, медиана ОВ – 15,2±2,9. Данные безрецидивной выживаемости (табл. 1, рис. 1, 2) достоверно не отличались как в подгруппах в зависимости от линии терапии с применением блокаторов EGFR, так и от результата по группе в целом. ОВ пациентов по подгруппам увеличивалась в зависимости линии терапии. Данные отличия клинически не значимы и связаны с тем, что 3-ю и 4-ю линии терапии по поводу мКРР смогли получить наиболее сохранные и чувствительные к лекарственному лечению пациенты с более благоприятным прогнозом заболевания.

Мы выделили группу из 13 пациентов (14,9%), которым после прогрессирования процесса на фоне химиотерапии и анти-EGFR-терапии была изменена линия химиотерапии, но продолжена терапия блокатором EGFR, и сравнили показатели ОВ с остальными пациентами, которым лечение блокатором EGFR после прогрессирования было прекращено. Выявлено достоверное увеличение медианы ОВ почти в 2 раза при продолженной терапии блокаторами EGFR: 13,4±3,3 и 25,8±4,9 месяца соответственно; р=0,04447 (табл. 2, рис. 3).

Проявления гематологической и негематологической токсичности были стандартными для использованных химиотерапевтических режимов. Среди всего комплекса нежелательных побочных эффектов лекарственной терапии мы выделили те, которые были непосредственно связаны с применением блокаторов EGFR. Спектр и частота проявлений специфической токсичности блокаторов EGFR, а также время их возникновения представлены в табл. 3.

У подавляющего большинства пациентов специфические для блокаторов EGFR осложнения поддавались медикаментозной коррекции, проводимой согласно рекомендациям RUSSCO, и не являлись причиной для отмены соответствующей терапии. У 3 пациентов в 1-й линии терапии мКРР лечение блокаторами EGFR было прекращено в связи с проявлениями кожной токсичности, у 1 из них – возобновлено в 4-й линии.

Таким образом, применение блокаторов EGFR для лекарственного лечения мКРР с диким типом RAS как на ранних, так и на более поздних этапах обеспечивает удовлетворительные показатели ОВ и ВБП как в первой, так и в последующих линиях терапии мКРР. Наиболее значимым среди результатов проведенного анализа является выявленное достоверное увеличение показателей ОВ у тех пациентов, которым была продолжена терапия блокаторами EGFR со сменой линии химиотерапии при прогрессировании процесса. Подобный подход существенно расширяет терапевтические возможности при мКРР без дополнительных лекарственных агентов и увеличения токсичности проводимого лечения.

Список литературы

  1. Беляева А.В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение. Дисc. канд. мед. наук. СПб., 2012. 23 с.
  2. Jemal A. Global cancer statistics. CA Cancer J. Clin. 2011;2(61):69–90.
  3. Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Лихтанская Н.В., Тарасов В.А., Кит О.И., Матишов Д.Г. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика. Фундаментальные исследования. 2013;7-3:504–10.
  4. Кит О.И. Проблема колоректального рака в начале ХХI века: достижения и перспективы. Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013;23(3):65–71.
  5. Allegra C.J., Jessup J.M., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J. Clin. Oncol. 2009;27(12):2091–96.
  6. Amado R., Wolf M., Peeters M., Van Cutsem E., Siena S., Freeman D.J., Juan T., Sikorski R., Suggs S., Radinsky R., Patterson S.D., Chang D.D. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2008;26:1626–34.
  7. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S., Humblet Y., Hendlisz A., Neyns B., Canon J.L., Van Laethem J.L., Maurel J., Richardson G., Wolf M., Amado R.G. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2007;25:1658–64.
  8. Владимирова Л.Ю., Геворкян Ю.А., Абрамова Н.А. и др. Оценка эффективности и токсичности моноклонального антитела к EGFR панитумумаба при колоректальном раке. VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ. 2012.
  9. Vladimirova L.Y., Kit O.I., Nikipelova E.A. et al. Resilts of monoclonal antibodies against EGFR-receptors application in patients with metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol. 49th Annual Meeting of ASCO. 2013;15(31
  10. Nordlinger B., van Cutsem E., Gruenberger T., Glimelius B., Poston G., Rougier P., Sobrero A., Ychou M. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann. Oncol. 2009;20(6):985–92.
  11. Van Cutsem E., Humblet Y., et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with nCRC with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy date of a randomized study. Proc. of ASCO 2007;Abstract 237.
  12. Stintzing S., Jung A., Rossius L. et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients.2013 European Cancer Congress. Abstract 17.
  13. Cascinu S., Rosati G., Nasti G. et al. A phase III multicenter trial comparing two different sequences of second/third line therapy (irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4 followed by irinotecan/cetuximab in K-RAS wt metastatic colorectal cancer (mCC) patients refractory to FOLFIRI/Bevacizumab. Eur. J. of Cancer. 2015;51(suppl. S3):S329.
  14. Abramova N., Vladimirova L., Kit O. Monoclonal antibodies against EGFR-receptors in metastatic colorectal cancer (mCRC) treatment: comparative tolerability and efficacy of Panitumumab (P) and Cetuximab (C). 2014 ASCO Annual Meeting. Abstr. 1070.
  15. Price T., et al. ASPECCT: a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). The European Cancer Congress 2013, Sep 29. Abstr. 18.
  16. Douillard J., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized Phase 3 Study of Panitumumab with FOLFOX4 vs FOLFOX4 Alone as First-line Treatment in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: the PRIME Trial. Eur. J. Cancer. 2009;7(3 suppl):10LBA.
  17. Humblet Y., Peeters M., Siena S. et al. Association of skin toxicity (ST) severity with clinical outcomes and health-related quality of life (HRQoL) with panitunumab (Pmab). American Society of Clinical Oncology, Chicago, 2007; Abstr. 4038.
  18. Варламова С.Е., Антимоник Н.Ю., Козлова Н.М., Макеев Ю.М., Бердов Б.А., Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Феоктистова П.С., Орлова Е.В., Птушкин В.В. Отечественный опыт профилактики и лечения проявлений кожной токсичности у пациентов мКРР, получающих ингибиторы EGFR, на примере панитумумаба. Проект RUSSCO по разработке рекомендаций по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR. Злокачественные опухоли. 2013;3(7):42–51.
  19. Ciardiello F., Normanno N., Martinelli E, Troanil T., Cardonel C., Nappil A. et al. Cetuximab beyond progression in RAS wild type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): the CAPRI-GOIM randomized phase II study of FOLFOX versus FOLFOX plus cetuximab. Ann. Oncol. 2015;26(suppl 4):iv120–iv121.

Об авторах / Для корреспонденции

О.И. Кит – д.м.н., проф., директор ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:onco-sekretar@mail.ru
Л.Ю. Владимирова – д.м.н., профессор, руководитель отдела лекарственного лечения опухолей ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail: vlu@aaanet.ru
Н.А. Абрамова – к.м.н., с.н.с. отдела лекарственного лечения опухолей ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:pylulkin@mail.ru
А.Э.Сторожакова – к.м.н., врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:maymur@list.ru
И.Л. Попова – к.м.н., с.н.с. отдела лекарственного лечения опухолей ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:sofira09@rambler.ru
К.А. Новоселова – врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону
Е.А. Калабанова – к.м.н., с.н.с. отдела лекарственного лечения опухолей ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:alenakalabanova@mail.ru
С.Н. Кабанов – к.м.н., с.н.с. отдела лекарственного лечения опухолей ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:Introitus@mail.ru
Н.М.Тихановская – к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону
А.А. Агиева – врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону
Т.А. Снежко – врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:tatyana_snezhko@mail.ru
Н.Ю. Саманева – врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, Ростов-на-Дону;e-mail:Prettyfairy19@rambler.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.