За последние годы в связи с проведением массовой вакцинопрофилактики в рамках Национального календаря в Российской Федерации значительно снизилась заболеваемость вирусными гепатитами в целом – в основном за счет гепатита В. В то же время в 2014 г. отмечен рост заболеваемости вирусным гепатитом А (ГА) на 25,9% по сравнению с 2013 г. Так, в 2014 г. заболеваемость острым ГА составила 7,27 на 100 тыс. населения против 5,78 в 2013 г. [1].
По данным гепатитного отделения ДГКБ № 9 Москвы, среди госпитализированных больных в этиологической структуре вирусных гепатитов также доминирует ГА [2].
ГА протекает с большим диапазоном клинических проявлений: от субклинических (инаппарантных) форм без каких-либо симптомов до среднетяжелых и тяжелых с выраженными симптомами интоксикации и метаболическими нарушениями. Клинические проявления ГА хорошо изучены. Выздоровление при ГА у детей неизбежно, но происходит многоступенчато и может иметь несколько вариантов. Течение ГА по продолжительности бывает острым (до 3 месяцев) и затяжным (до 5–6 месяцев), а по характеру – гладким без обострений, с обострениями, с осложнениями со стороны желчных путей и с наслоением интеркуррентных заболеваний. Может быть и холестатический вариант течения, когда наблюдается значительное повышение уровня билирубина (до 300 мкмоль/л и более), которое сопровождается лихорадкой, зудом кожи и сохраняется до 2–5 месяцев. По данным нашей кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н.И. Пирогова, острое течение наблюдается у 96% детей с ГА. При этом может быть быстрое (в течение 3 недель) исчезновение клинических симптомов, а может быть и замедленный темп восстановления функции печени до 2–3 месяцев.
У таких детей длительное время сохраняются слабость, нарушение аппетита, неприятные ощущения в области печени, нередко наблюдается увеличение размеров печени и неполная нормализация функциональных проб (аланинаминотрансферазы – АЛТ и аспартатаминотрансферазы – АСТ). Так, через 6 месяцев от начала заболевания в 11,6% случаев выявлено увеличение и уплотнение печени у детей при полном восстановлении функции (4,4%), боли в животе за счет дискинезии желчных путей (3%), холецистита (1,5%), гастродуоденита (2,5%), панкреатопатии (0,2%) [3].
По данным гепатологического отделения ДГКБ № 9, такие сопутствующие заболевания, как дискинезия желчевыводящих путей и деформация желчного пузыря (ЖП), имеют место у каждого третьего ребенка с вирусным гепатитом и почти у каждого при ГА диагностируется вирусный холецистит, которые обусловливают течение вирусного гепатита с холестазом или с холестатическим компонентом [2].
Термин «холестаз» (застойная желтуха) используется в клинической практике со второй половины XX в. Установление вирусной природы поражения печени привело к выделению особой формы вирусного гепатита, которую стали описывать как «гепатит с холестатическим синдромом», «холестатический гепатит». Однако до настоящего времени частота холестатических форм вирусного гепатита, критерии его диагностики остаются малоизученными в связи с тем, что основные клинические и биохимические проявления холестаза присущи и самому гепатиту.
Холестаз – это нарушение образования или тока желчи на любом участке желчевыводящих путей: от синусоидальной мембраны гепатоцитов, которые секретируют в желчные канальцы соли желчных кислот (ЖК), холестерин, конъюгированный билирубин, фосфолипиды, белки, электролиты и воду, до впадения общего желчного протока в двенадцатиперстную кишку. Возможны внутрипеченочные (клеточные) механизмы развития холестаза – это поражение цитоскелета и мембраны гепатоцита вследствие действия инфекционного агента, токсических лекарств и др. Морфологически при холестазе происходит накопление желчи в гепатоцитах и желчных путях [4]. При внепеченочном холестазе присутствует механическая обструкция желчных протоков вне печени (камень, стриктура протоков и т.д.).
Исследования, проведенные на кафедре инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н.И. Пирогова на базе гепатитного отделения ДГКБ № 9, показали, что при ультразвуковом исследовании (УЗИ) почти у всех детей (96%) с острым ГА в начале периода разгара заболевания при максимальной виремии отмечается значительный отек стенки ЖП (от 7 до 15 мм), при этом полость пузыря визуализируется в виде узкой щели, а в 16% случаев она отсутствует, что, конечно, препятствует нормальному оттоку желчи [5]. В 5% случаев, а именно у детей с острым ГА с холестазом, сроки нормализации размеров стенок ЖП затягивались, что требовало расширения базисной терапии ГА.
При остром вирусном гепатите с холестазом в кровь попадают и задерживаются компоненты, в норме экскретируемые в желчь. В сыворотке крови значительно возрастает концентрация ЖК, билирубина за счет конъюгированной фракции, повышается уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) – билиарного изофермента, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Клиническими признаками служат выраженная застойная иктеричность кожи, склер и зуд.
Таким образом, актуален и вопрос выбора эффективной терапии холестаза. Патогенетически оправданным средством лечения холестаза считается урсодезоксихолевая кислота (УДХГ). Во множестве отечественных и зарубежных исследований показаны различные результаты действия УДХК, основным из которых является ее антихолестатическое действие [6–8]. В гепатоците синтезируются первичные ЖК – хенодезоксихолевая и холевая, которые накапливаются в ЖП и после его сокращения поступают в двенадцатиперстную кишку. Из них под воздействием анаэробных бактерий в толстой кишке образуются вторичные ЖК – дезоксихолевая и литохолевая. Кроме того, образуется и УДХК – третичная, которая составляет до 5% от всех ЖК. Она более полярна и гидрофильна, чем другие ЖК, и конкурентно заменяет эндогенные гидрофобные ЖК. Это проявляется положительным холеретическим влиянием, которое вследствие увеличения пассажа желчи способствует повышенному выведению токсических веществ из печени. УДХК оказывает также следующие эффекты: литолитический; гипохолестериновый; гепатопротективный (встраивается в мембрану гепатоцита, восстанавливает структуру и защищает от повреждений); антиоксидантный; антифибротический; иммуномодулирующий [4, 6–8]. В работах отечественных исследователей был продемонстрирован и антиапоптотический эффект действия УДХК, что особенно важно при лечении вирусных гепатитов, т.к. по данным исследований, при острых и хронических вирусных гепатитах выявлено усиление апоптоза гепатоцитов от 12 до 65% [9], а также и лейкоцитов крови: при хронических гепатитах В и С – в 15–18, а при острых гепатитах – более чем в 30 раз [10]. Антиапоптотический эффект применения препарата УДХК Урсосана (Pro.Med.CS Praha a. s., Чехия) был показан при вирусных гепатитах у детей [10].
Синдром холестаза встречается как при острых, так и при хронических вирусных гепатитах различной этиологии. Мы наблюдали 21 ребенка с острым вирусным ГА, который протекал с холестазом. Этиологический диагноз проведен на основании выявления анти-HAV (Hepatitis A virus)-IgM в отсутствие других специфических маркеров вирусов гепатита в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (HBsAg, анти-HCV).
Эти больные помимо базисной терапии получали УДХК в виде препарата Урсосан. Группу контроля составили 17 больных острым вирусным ГА, подобранных по случайному признаку.
К наиболее характерным клиническим симптомам холестаза относились интоксикация, кожный зуд, желтуха застойного характера, боли в животе, значительная гепатомегалия; край печени пальпировался на 2–3 см и больше ниже реберной дуги, был болезненным. В отличие от вирусного гепатита без синдрома холестаза большинство этих симптомов выявлено как в преджелтушном, так и в желтушном периодах, а также длительно сохранялись. В разгар желтушного периода в биохимическом анализе крови отмечено значительное повышение уровня общего билирубина выше 150 мкмоль/л за счет конъюгированной фракции, уровня ЩФ и ГГТП, холестерина на фоне высокой активности АЛТ и АСТ.
Важным критерием диагностики синдрома холестаза оказалось УЗИ печени и желчевыводящих путей, с помощью которого были выявлены расширенные желчные протоки в паренхиме печени, отек стенки ЖП, признаки гипомоторной дискинезии. Причем значительное увеличение размеров стенки ЖП (более 7 мм) выявлялось у всех больных (см. рисунок).
Урсосан при остром ГА назначали в суточной дозе 10–15 мг/кг (2 капсулы) 1 раз на ночь в течение 21–35 дней.
В основной группе больных, получавших помимо базисной терапии Урсосан, клиническое улучшение отмечено уже на 10,1±0,9 дня от начала лечения, которое проявлялось исчезновением симптомов интоксикации, улучшением аппетита, уменьшением желтухи и кожного зуда, исчезновением болей в животе. У 15 из 21 больного исчезла болезненность в точке проекции ЖП. У больных контрольной группы, получавших только базисную терапию, улучшение наступало позже – в среднем на 14,2±1,1 дня (р<0,001). Кожный зуд, отмеченный до начала лечения УДХК в 76% случаев (у 16 из 21), исчезал к 12,5±1,3 дня, а в группе контроля – к 15,2±0,3 дня (р<0,001). В основной группе нормализация размеров печени у больных, леченных Урсосаном, происходила к 19,2±0,9 дня лечения, а в контрольной группе позже – к 23,5±0,9 дня (р<0,001).
Нормализация показателей пигментного обмена (билирубина общего и конъюгированного), уменьшение активности ферментов холестаза (ЩФ, ГГТП) достоверно быстрее по сравнению с контрольной группой происходили у больных, леченных Урсосаном.
У больных, получавших Урсосан, отек стенки ЖП, по данным УЗИ, исчезал на 18,7±1,5 дня, и у всех при выписке наблюдалось исчезновение осадка в полости ЖП, в то время как у больных группы контроля осадок сохранялся и при выписке из стационара.
Побочных эффектов при применении Урсосана в указанных дозах выявлено не было. В единичных случаях наблюдалось размягчение стула, которое быстро купировалось снижением дозы.
Заключение
Таким образом, в настоящее время отмечена тенденция к росту заболеваемости острым вирусным ГА. У части детей ГА протекает на фоне дискинезии желчевыводящих путей, деформации ЖП, может иметь затяжное течение. Показано, что практически у всех детей с острым ГА при УЗИ выявляется отек стенки ЖП, а у ряда пациентов с холестазом клинико-лабораторное выздоровление наступает в более поздние сроки.
Применение препарата УДХК Урсосана при остром ГА, протекающем с холестазом, в дозе 10–15 мг/кг внутрь после еды в 1–2 приема приводит к быстрому клиническому и биохимическому выздоровлению, а также оказывает благоприятное действие на состояние ткани печени и ЖП, купирует отек стенки ЖП. УДХК должна считаться препаратом выбора в терапии синдрома холестаза при вирусных гепатитах.
Кроме того, УДХК показана при затяжном течении острых вирусных гепатитов, при острых гепатитах, возникших на фоне предшествующей патологии гепатобилиарного тракта, при необходимости применения гепатотоксичных препаратов (например, при лечении туберкулеза), при хронических вирусных гепатитах с маркерами репликации – совместно с противовирусной терапией.
