Введение
Эра изучения микробиоценоза человека началась в конце XIX начале XX вв., когда И.И. Мечников высказал предположение, будто одним из патогенетических звеньев некоторых заболеваний и старения служит интегральное действие на клетки и ткани организма человека разнообразных токсинов и метаболитов, продуцируемых микроорганизмами, находящимися в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) [1]. И.И. Мечников писал: «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» [2]. Эти слова создали целое научное направление, трактуемое сейчас как концепция взаимодействия микробиоценоза и человека, описывающая ее как ось микробиом–кишечник–мозг [3, 4]. Данная научная концепция подразумевает наличие регуляторных влияний микрофлоры ЖКТ на функции центральной нервной системы (ЦНС) посредством сигнальных молекул, влияющих на метаболические, иммунные, гормональные и нервные реакции в ЖКТ и вне его [5]. Было показано, что дестабилизация системы микробиоценоза ЖКТ не заканчивается только нарушением функции пищеварения, но может повышать риск развития ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, в частности сахарного диабета и жировой неалкогольной болезни печени [6], сердечно-сосудистых заболеваний [7], депрессии, синдрома раздраженного кишечника вплоть до неврологических расстройств, таких как аутизм [9].
Система микробиоценоз–организм человека
Кишечник человека содержит более 100 трлн микроорганизмов в ЖКТ, что составляет примерно 9 млн генов [9]. Порядка 90% клеток, обнаруженных в организме человека, не человеческие, а принадлежат 40 тыс. бактериальных штаммов из 1800 родов, общая масса микробиома взрослого человека составляет почти 1–2 кг [10]. Все эти факты говорят о значимости микробиоценоза для организма человека не только количественно, но и как важный регуляторный орган, осуществляющий взаимодействие с макроорганизмом начиная от прямых межклеточных взаимодействий до целой системы сигнальных молекул, влияющих на функции различных органов и систем органов, включая ЦНС.
В настоящее время существует научная концепция, подразумевающая наличие в популяции одноклеточных организмов различных форм целенаправленных взаимодействий, реализующихся путем коллективного реагирования на внешние факторы и обмена информацией, что позволяет рассматривать микробиоценоз организма человека как единую саморегулирующуюся систему. Данный факт позволяет применять к ней общие законы теории систем Ле-Шателье: всякая система подвижного равновесия под действием внешнего воздействия изменяется так, что эффект внешнего воздействия сводится к минимуму. Данный важный тезис позволяет определять конечные задачи терапевтических вмешательств, направленных на коррекцию микроэкологических нарушений у человека, как регуляторное влияние на систему микробиоценоза в целом и повышение ее устойчивости [11].
Это становится актуальным на фоне роста числа неблагоприятных факторов, влияющих на устойчивость системы микробиоценоза: изменение пищевого рациона современного человека, широкое применение антибактериальных средств, стрессорные факторы и другие негативные влияния.
Пробиотические препараты
Исходя из этого, к одним из значимых направлений терапевтических мероприятий, направленных на коррекцию нарушений микробиоценоза относится использование препаратов с различным уровнем пробиотического действия:
- Собственно пробиотики – живые микроорганизмы, примененные в адекватных количествах, оказывающие оздоровительный эффект на организм человека [12].
- Пребиотики – вещества или комплексы веществ, обеспечивающихблагоприятное воздействие на организм человека в результате избирательной стимуляции роста и/или повышения биологической активности нормальной микрофлоры кишечника [13].
- Синбиотики – препараты, полученные путем рациональной комбинации пробиотиков с пребиотиками [13].
- Метабиотики – структурные компоненты пробиотических микроорганизмов и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические и/или реакции поведения, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры [14].
Для каждого из уровней пробиотического действия характерна своя терапевтическая ниша, обусловленная их составом и патогенетическими особенностями (см. таблицу).
Применение метабиотиков
В связи с этим наиболее перспективной терапевтической группой можно рассматривать метабиотики.
Кишечная микробиота помимо участия в пищеварении способствует обеспечению организма человека производными фолиевой кислоты [15], витамином К2 [16], короткоцепочечными жирными кислотами (КЖК) и другими веществами в процессе своего функционирования [17]. В толстой кишке человека сложные углеводы перевариваются и затем ферментируются анаэробной кишечной микробиотой в КЖК, такие как Н-бутират, ацетат и пропионат [17]. Данные метаболиты являются естественными лигандами для рецепторов свободных жирных кислот энтероэндокринных и иммунных клеток ЖКТ [18–20].
Патогенетические эффекты КЖК обусловлены их значением в системе микробиоценоз–макроорганизм.
В целом КЖК – это универсальные энергетические субстраты для различных тканей организма человека, в т.ч. обеспечивают целостность слизистой оболочки кишки, регулируют всасывание воды и солей (хлорида натрия, калия, магния) и как следствие – кислотно-щелочной баланс макроорганизма, участвуют в поддержании стабильности системы микробиоценоза; присутствуют в процессах обмена веществ (например, витаминов); могут взаимодействовать с клетками человека, участвуя в модификации гистонов и метилировании ДНК [21].
Один из компонентов КЖК, бутират, в частности, является важным субстратом, регулирующим состояние эпителия толстой кишки. С одной стороны, бутират используется здоровыми колоцитами для пролиферации, с другой – индуцирует терминальную дифференцировку и апоптоз в трансформированных клетках, что нашло определение в научной литературе как «бутиратный парадокс» [22, 23]. Помимо этого масляная кислота участвует в образовании муцинового слоя, обеспечивая протективные свойства КЖК; а также модулирует метаболические и сигнальные процессы в ЖКТ [24]. Потенциирование муцинового барьера в кишке при взаимодействии КЖК с белками (TJP), профилактирует повышенную проницаемость кишки и транслокацию бактерий и/или их компонентов через клеточную стенку. При этом недостаток КЖК и (как следствие) повышение проницаемости кишки запускают каскад воспалительных реакций, приводящих к ожирению и инсулинорезистентности [25].
Уксусная кислота (ацетат) помимо метаболического действия на ткани мышц, сердца, почек, головного мозга и других оказывает антигипоксическое действие, повышая усвоение кислорода, совместно с молочной кислотой регулирует уровень pН в просвете кишки, повышает колонизационную резистентность микробиома, моторную и секреторную активность кишечника; обладает послабляющим эффектом [26].
Пропионовая кислота также участвует в обеспечении колонизационной резистентности за счет блокировки адгезии патогенных и условно-патогенных микроорганзмов; является субстратом в процессе глюконеогенеза и синтеза биогенных аминов. Пропионовая и масляная кислоты – необходимые компоненты для синтеза некоторых гормонов и нейромедиаторов (серотонин, эндорфины).
В связи с этим представляется патогенетически оправданным применение КЖК для терапевтических целей. Данные соединения входят в состав метабиотиков, терапевтический эффект которых реализуется за счет модулирующего влияния посредством сигнальных молекул на микробиом и его взаимодействие с клетками человека путем модуляции метаболических, иммунных и нервно-рефлекторных реакций [27].
Одним из препаратов, относящихся к группе метабиотиков, является Хилак Форте. Следует отметить, что помимо ранее установленных терапевтических эффектов данного препарата при острых кишечных инфекциях, респираторных инфекциях, аллергических заболеваниях и при антибиотик-ассоциированной диарее [10–28] препарат в исследованиях in vitro доказал возможность регуляторного действия в системе микробиоценоза за счет своего состава [31]. В данном исследовании был проведен анализ препарата методом газовой хроматографии с целью определения в нем спектра КЖК. Дополнительно был проведен скрининг на наличие витаминов и простых сахаров. Муравьиная и уксусная кислоты были идентифицированы в препарате – 27,92 ppm (parts per million; 90% доверительный интервал [ДИ] – 26,90–28,94) и 306,17 ppm (90% ДИ – 277,11–335,22) соответственно. В растворе были количественно определены дополнительные соединения, в т.ч. витамин В1 (0,029 мг/100,0 г), моно- и дисахариды (2,767 г/100,0 г), а также глутаминовая кислота и глутамин (0,047 г/100,0 г).
Заключение
Таким образом, использование метабиотиков в клинической практике позволяет не только ожидать патогенетических эффектов, связанных с КЖК, но и оказывать интегральное действие на систему микробиоценоз–макроорганизм, в т.ч. за счет присутствия в препарате витаминов и других биологически активных молекул.
