Препараты глюкокортикоидов (ГК) широко используются в современной клинической практике, в т.ч. для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как обструктивные заболевания легких и болезни костно-мышечной системы. В мире в среднем 2,7–4,6% женщин 55 лет и старше постоянно находятся на ГК-терапии [1], однако побочные эффекты, развивающиеся на фоне длительного применения препаратов данной группы, подчас по своей тяжести и медико-социальному значению не уступают основному заболеванию. К одним из таких осложнений относятся глюкокортикоидный остеопороз (ГКО) и ассоциированные с ним переломы.
Роль ятрогенного и эндогенного гиперкортицизма в развитии ГКО ГКО развивается в среднем у 30–50% пациентов, длительно принимающих препараты ГК [2]. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ГК-терапия приводит к быстрому снижению минеральной плотности кости (МПК), а наиболее серьезные потери костной массы наблюдаются в первый год использования препаратов данной группы, особенно в первые 3–6 месяцев, и могут достигать 20% [3].
По данным большинства исследований, у больных, получающих ГК, в первую очередь повышается риск развития переломов костей с преимущественно трабекулярным типом строения [4, 5]. Так, у больных, принимавших ГК в дозе ≥7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте (ПЭ), относительный риск развития компрессионных переломов позвонков составляет 5,18 (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,25–6,31) по сравнению с 2,27 (95% ДИ – 2,16–3,10) для непозвоночных переломов [6]. Хотя ГК оказывают дозозависимый эффект на риск развития переломов, «безопасных» в отношении костной ткани доз ГК не существует и риск переломов значимо повышается даже при приеме препаратов ГК в дозе 2,5–7,5 мг/сут в ПЭ [7]. Поэтому решением Американской коллегии ревматологов доза ГК, не требующая денситометрического контроля, была снижена с 7,5 до 5 мг/сут в ПЭ [8].
Принимая во внимание столь выраженное негативное воздействие ГК на кость, большой практический интерес вызывает внедрение ингаляционных ГК (ИГК). Считается, что ИГК более безопасны, чем пероральные ГК, по отношению к костной ткани из-за локальности их действия и быстрого метаболизма в печени. В частности, было установлено, что относительный риск развития переломов у пациентов, принимающих ИГК, был несколько выше, чем в группе контроля, но не отличался от группы больных, получавших только бронходилатирующие препараты [9]. С другой стороны, имеются данные о развитии нежелательного воздействия на костную ткань как в случае применения высоких доз ингаляционных препаратов, так и вследствие предшествующего приема пероральных ГК, большой длительности терапии и исходно низкой костной массы у пациентов [10]. Кроме того, некоторые авторы указывают на увеличение костных потерь при приеме ИГК в постменопаузе в связи с низким уровнем эстрогенов [11]. Исследование, включившее 81 женщину в постменопаузе на терапии различными формами ГК и 123 женщины в постменопаузе в группе контроля, показало, что ИГК не оказывают значимого влияния на уровень МПК и риск развития переломов, тем не менее постоянный прием высоких доз считается дополнительным фактором риска развития остеопороза (ОП) у женщин в постменопаузе [12]. Следует помнить, что стероидное поражение костной ткани обратимо. Например, после достижения ремиссии болезни Иценко-Кушинга, происходит увеличение плотности костной ткани как в телах позвонков, так и в бедренных костях [13].
Механизмы влияния ГК на процессы костного ремоделирования
Принципиальным моментом влияния ГК на костное ремоделирование является подавление костеобразования за счет снижения различных показателей активности остеобластов, а также усиление апоптоза остеобластов и остеоцитов, что считают основополагающей причиной развития ГКО [14, 15]. Получены данные о том, что действие ГК сопровождается активацией каспазы-3 – важного триггера апоптоза остеобластов и остеоцитов [16]. Снижение функции остеобластов может быть связано и с активацией 3β-гликогенсинтетазы – протеина, вовлеченного в сигнальный путь Wnt и играющего ключевую роль в остеобластогенезе [17]. Помимо этого ГК активируют выработку сигнальных молекул Dickkopf-1 (Dkk-1) и склеростина – ингибиторов пути Wnt, что приводит к повышению активности β-катепсина и замедлению продукции коллагена I типа за счет блокирования транскрипции соответствующих генов [14, 15, 17]. ГК могут также смещать направление дифференцировки стромальных клеток костного мозга, предшественниц остеобластов, в сторону преимущественного образования адипоцитов за счет угнетения белка-активатора 1 (АР-1), повышения активности PPARγ2 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ2) и угнетения Ranx2 [15, 17]. Также ГК ослабляют синтез коллагена I типа за счет угнетения экспрессии соответствующего гена, уменьшают выработку простагландинов, интерлейкинов-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, местных факторов роста костной ткани (инсулиноподобного фактора роста-1, трансформирующего фактора роста-β), в результате чего подавляется костеобразование [18]. По данным ряда гистоморфометрических исследований, в результате прямого действия ГК на костное формирование количество обновленной кости в каждом цикле ремоделирования сокращается на 30% [19].
Усиление костной резорбции в результате воздействия ГК реализу-ется также за счет влияния на систему регуляторных белков, играющих важную роль в процессе ремоде-лирования костной ткани, – систему остеопротегерин-RANK-RANKL. Установлено, что ГК снижают продукцию остеопротегерина и увеличивают выработку RANK-лиганда, что стимулирует созревание и активность зрелых остеокластов [20]. Значимым фактором также является снижение абсорбции кальция в кишечнике и его тубулярной реабсорбции под воздействием ГК, что приводит к повышению секреции паратиреоидного гормона. Вследствие негативного кальциевого баланса развивается вторичный гиперпаратироидизм, активирующий процессы резорбции в костной ткани [21]. Несмотря на это, по данным некоторых авторов, у больных, принимающих высокие дозы ГК, абсорбция кальция и уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови соответствовали норме [22]. Также установлено, что избыток ГК подавляет экспрессию рецепторов VDR (vitamin D-receptor) и опосредованно оказывает отрицательное влияние на мышечную силу, вероятно реализуемое через влияние повышенного уровня паратиреоидного гормона, сниженного уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и дефицита VDR в клетках скелетных мышц [23].
При заболеваниях, сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом, избыточная продукция эндогенных ГК оказывает негативное действие и на репродуктивную систему, снижая продукцию лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и эстрогена, что также является фактором активации костной резорбции.
У женщин с аменореей на фоне болезни Иценко–Кушинга, уровень эстрадиола существенно ниже, чем у больных олигоменореей или женщин с нормальным менструальным циклом, и в большей степени зависит от уровня сывороточного кортизола, а не от уровня циркулирующих андрогенов [21].
На вероятность развития ГКО оказывает влияние и возрастной фактор, поскольку активация процессов костного ремоделирования и потеря костной массы происходят и на фоне физиологического снижения продукции половых гормонов, возникающего с возрастом [6, 14]. Мета-анализ исследований с общей выборкой около 42 тыс. человек показал, что у мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше на фоне предшествующего или текущего приема ГК относительный риск для любого перелома варьируется от 1,98 в 50 лет до 1,66 в 85 лет, для любого остеопоротического перелома и перелома проксимального отдела бедра он соответственно составляет 2,63–1,71 и 2,48–4,42 [24].
Особенности ГКО у женщин в период постменопаузы
Женщины в постменопаузе больше подвержены риску развития ГКО, поскольку негативное влияние ГК на процессы костного ремоделирования «наслаивается» на существующую в постменопаузе выраженную потерю костной массы вследствие дефицита половых гормонов – уровень эстрадиола в течение менопаузы снижается на 90%, а уровень циркулирующего тестостерона падает на 25–50% [21]. У женщин с наступлением менопаузы увеличивается скорость костного ремоделирования в сторону повышения резорбции кости и снижения процессов остеосинтеза, что и приводит к необратимым потерям костной массы [21]. Избыток ГК ведет к подавлению синтеза андростендиона, вырабатываемого в надпочечниках, и как следствие – к уменьшению выработки экстрагонадального эстрона и эстрадиола, что увеличивает риск развития ОП в постменопаузе [23, 26].
На фоне приема пероральных ГК в период постменопаузы переломы возникают при более высоких значениях МПК, чем при постменопаузальном ОП [8, 24]. Так, у женщин в постменопаузе, получающих терапию ГК, при снижении МПК на 1 стандартное отклонение риск переломов позвоночника возрастает на 85%, а при последующем увеличении суточной дозы на каждые 10 мг – на 62% [24]. Возникающие при этом компрессионные деформации тел позвонков могут приводить к появлению болевого синдрома, ограничению двигательной активности и снижению эмоционального фона пациентки. Данные последних исследований показывают, что длительное использование ГК ведет к снижению МПК и увеличению роста числа переломов также и в кортикальной костной ткани, в частности в шейке бедра [27]. Помимо этого имеются данные об увеличении относительного риска переломов бедра даже при использовании коротких курсов ГК в связи с обострением основного заболевания [30].
Когда начинать фармакологическую терапию?
Поскольку после назначения ГК очень быстро активируется потеря костной массы и повышается риск переломов, терапевтическое вмешательство должно проводиться как можно раньше. Чтобы в каждом конкретном клиническом случае упростить решение врача о проведении профилактики или лечения ГКО, были разработаны клинические рекомендации [18, 32]. Американская коллегия ревматологов предлагает назначать антиостеопоротические препараты в том случае, если ожидаемая продолжительность лечения ГК составляет более 3 месяцев [8]. В этом случае терапию следует начинать пациентам, получающим ГК в дозе ≥5 мг/сут в ПЭ и имеющим Т-критерий ≤-1,0 [4]. Аналогично в Российских клинических рекомендациях рекомендуется рассматривать вопрос о проведении профилактических или лечебных мероприятий одновременно с назначением длительной (более 3 месяцев) терапии системными ГК [31]. Немецкие клинические рекомендации советуют начинать терапию бисфосфонатами при планируемой длительности терапии ГК более 3 месяцев всем пациентам при назначении высокой дозы ГК (>15 мг/сут в ПЭ), а также женщинам в постменопаузе и мужчинам старше 70 лет, начинающим применение ГК в средних дозах (≥7,5 и ≤15 мг/сут) [32]. При этом нет необходимости проводить денситометрическое исследование с целью определения уровня МПК. У женщин в пременопаузе и у мужчин моложе 70 лет, получающих ГК в дозах ≥7,5 и ≤15 мг/сут в ПЭ, а также у всех пациентов, получающих ГК в низких дозах (<7,5 мг/сут), решение вопроса о назначении терапии может быть сделано только после проведения денситометрического исследования и определения величины риска переломов [32].
Таким образом, на сегодняшний день нет общепринятых программ лечения и профилактики ГКО. Несмотря на представленные конкретные американские, немецкие, российские и др. рекомендации, оптимальные подходы к профилактике и лечению ГКО требуют дальнейшего совершенствования.
Лечение ГКО: роль альфакальцидола
Подходы к профилактике ГКО имеют определенные особенности в различных группах пациентов. Первичную профилактику ГКО необходимо проводить для предотвращения потери МПК у всех пациентов, которым назначен прием ГК на протяжении не менее 3 месяцев. К вторичной профилактике (или лечению) относится предотвращение прогрессирования дальнейших потерь костной массы и развития переломов у пациентов с исходно низкой МПК и/или наличием переломов в анамнезе на фоне длительной ГК-терапии [31]. Помимо этого профилактические мероприятия следует направить на устранение факторов риска падений. Имеются данные, согласно которым ранняя активная профилактика и лечение могут не только замедлять потерю костной массы у больных, принимающих ГК, но и частично ее восстанавливать [10].
В современных клинических рекомендациях в терапии ГКО отдельное место занимают препараты активных метаболитов витамина D, способные нивелировать многие негативные эффекты ГК в отношении костной, мышечной ткани и кальций-фосфорного обмена в целом [31]. По данным мета-анализа R.N. de Nijs и соавт., на фоне приема препаратов ГК активные метаболиты витамина D оказывают значимо более выраженный положительный эффект на МПК позвоночника и риск переломов позвонков по сравнению с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием [28]. Лечение альфакальцидолом на 61% более эффективно снижает риска развития новых переломов позвонков и на 52% – риск любых новых переломов по сравнению с терапией нативным витамином D. В мета-анализе J.D. Ringe и соавт. также продемонстрировано преимущество использования активных метаболитов по сравнению с нативным витамином D по влиянию на частоту падений у больных, находящихся на терапии ГК [29]. Согласно результатам открытого многоцентрового проспективного когортного исследования, ежедневный прием 1 мкг альфакальцидола в течение 6 месяцев улучшает мышечную силу, функцию мышц и баланс, а также снижает чувство страха падений. Было также показано, что лечение альфакальцидолом повышает мышечную силу значимо лучше, чем прием нативного витамина D [34]. Преимущество альфакальцидола по сравнению с витамином D при лечении ГКО нашло свое отражение и в более выраженном уменьшении боли в спине, что может быть связано со специфическим положительным влиянием на метаболизм мышечной ткани [35, 36] и/или иммунную систему [37].
Активация нативного витамина D и его конверсия в D-гормон происходят путем реакции 1α-гидроксилирования в почках, в то время как альфакальцидол уже гидроксилирован в 1α-позиции. При хронических воспалительных заболеваниях, при которых чаще всего назначается ГК-терапия, в тканях-мишенях или в плазме крови циркулируют высокие уровни противовоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-1, -6, а также и -12. Экспериментальные данные свидетельствуют, что ФНО-α ингибирует почечную 1α-гидроксилазу, тем самым снижая возможность нативного витамина D превращаться в D-гормон [38]. Это может служить объяснением терапевтического преимущества альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D при лечении ГКО. Активные метаболиты D-гормона оказывают также иммунорегулирующее действие, индуцируя цитокиновый гомеостаз, снижая число Т-хелперов и увеличивая число клеток-супрессоров [37, 39].
Согласно российским и европейским рекомендациям, за счет широкой доказательной базы эффективности по снижению риска переломов и падений для лечения ГКО альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) может успешно применяться как в качестве монотерапии [6], так и в комбинации с бисфосфонатами [40–42].
