Успехи современной медицины привели к увеличению продолжительности жизни людей, но одновременно и к повышению распространенности некоторых «возрастных» заболеваний. К их числу относится остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, сопровождающееся хрупкостью костей. Люди пожилого возраста и тяжелые больные вторичным ОП испытывают страх падений, поскольку это может приводить к переломам. Этот страх обоснован, т.к. низкоэнергетические переломы, особенно проксимального отдела бедра, приводят к госпитализации, потери функциональных возможностей, необходимости постороннего ухода и являются одной из причин смерти.
Безусловно, в настоящее время в арсенале врачей имеется большой выбор современных лекарственных средств, способных улучшить количественные и качественные характеристики костной ткани и снизить риск развития переломов. В современной клинической практике значимую роль имеет коррекция дефицита витамина D.
Витамин D, поступающий из продуктов питания и пищевых добавок, а также образующийся в коже при пребывании на солнце, биологически инертен. Для его превращения в активный метаболит, который впоследствии связывается со специфическими рецепторами в тканях, необходимы две последовательные реакции гидроксилирования: вначале в печени нативный витамин D под влиянием 25-гидроксилазы превращается в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D), или кальцидиол. Затем в различных тканях (преимущественно в почках) кальцидиол дополнительно гидроксилируется под действием фермента 1α-гидроксилазы с образованием физиологически активного 1α,25-дигидроксивитамина D (1α,25(OH)2D), известного как D-гормон, или кальцитриол [1]. Молекулярный механизм действия D-гормона аналогичен другим стероидным гормонам и заключается во взаимодействии в тканях со специфическими рецепторами, получившими название витамина D-рецепторов (VDR), широко представленных не только в классических органах-мишенях для витамина D (кишечник, почки и кости), но и в других органах и тканях [2].
Патофизиологические механизмы развития ОП связаны не только с недостатком/дефицитом витамина D, но и с нарушением синтеза D-гормона, снижением числа VDR и/или потерей их чувствительности в органах-мишенях. В результате изменяется активность костных клеток, нарушаются процессы ремоделирования и минерализации костной ткани. Снижение продукции D-гормона и аффинности VDR приводит к нарушению нормального функционирования нейромышечного аппарата. У людей пожилого возраста параллельно со снижением прочности кости происходит потеря мышечной массы и силы (саркопения), изменяются походка и осанка, повышается риск падений. Изменяется и тип падений, обычно пожилые люди падают не прямо, а на бок, что наряду с потерей жировой массы приводит к переломам шейки бедра.
Снижение синтеза D-гормона наблюдается как при первичном, так и при вторичном ОП. Наиболее выраженные изменения в результате ингибирования 1α-гидроксилазы в почках происходят у пожилых людей, пациентов со сниженной функцией почек, нефропатиями, гипертоническим нефроангиосклерозом, у больных хроническими воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Крона, хроническая обструктивная болезнь легких), сахарным диабетом 1 типа, атеросклерозом и сердечной недостаточностью. В этих случаях возможна резистентность к терапии нативным витамином D. Аналогичная ситуация может наблюдаться у пациентов с отсутствием рецепторов или снижением их сродства к D-гормону (дефицит VDR) в органах-мишенях (например, в желудочно-кишечном тракте, костях, мышцах), что нередко наблюдается в престарелом возрасте или при терапии глюкокортикостероидами. Показано, что снижение клиренса креатинина <65 мл/мин у лиц старше 70 лет приводит к значительному падению уровня D-гормона в сыворотке крови и повышению риска переломов в 4 раза по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина [3].
На основе природных витаминов D2 и D3, их активных метаболитов и синтетических аналогов создано значительное количество витаминных и лекарственных препаратов в виде различных лекарственных форм, которые применяют для профилактики и лечения не только ОП, но и других заболеваний. Препараты витамина D разделяют на две группы: варианты нативного витамина D (D2 – эргокальциферол, D3 – холекальциферол) и активные метаболиты витамина D3 (кальцитриол, альфакальцидол).
Препараты нативного витамина D подвергаются в печени 25-гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты. Процессы их метаболизма могут ослабляться у пациентов с первичным и вторичным ОП, особенно при сопутствующих заболеваниях печени и почек, а также при приеме некоторых лекарственных средств. Этих недостатков лишены активные метаболиты. Кроме того, в отличие от нативного витамина D, эффективного при снижении 25(OH)D ниже 30 нмоль/л, активные метаболиты могут увеличивать уровень D-гормона в органах-мишенях (а не в сыворотке) в отсутствие дефицита витамина D [3]. Препарат с непатентованным международным названием «кальцитриол» химически идентичен D-гормону. Другой препарат этой группы (альфакальцидол) представляет собой синтетическое 1α-производное активного метаболита витамина D (1α(OH)D3).
Альфакальцидол является пролекарством, т.е. веществом, активирующимся в печени и костной ткани до D-гормона уже после введения в организм. В отличие от нативного витамина D альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, что позволяет использовать его пациентам со сниженной функцией и заболеваниями почек. Механизмы действия кальцитриола и альфакальцидола аналогичны таковому природного D-гормона, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым особенностям фармакологического действия [2]. Действие кальцитриола развивается быстрее, чем альфакальцидола, и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом. Для поддержания стабильной терапевтической концентрации требуется назначение кальцитриола не менее 2–3 раз в сутки, в то время как действие альфакальцидола развивается медленнее, но более продолжительно после однократного приема [2].
С учетом особенностей активных метаболитов D их действие не следует мониторировать путем исследования 25(ОН)D в сыворотке крови. Не рекомендуется сочетание активных метаболитов с препаратами нативного витамина D и комбинированными препаратами нативного витамина D и кальция.
Активные метаболиты витамина D усиливают активную абсорбцию кальция и фосфатов, влияют на процессы ремоделирования кости и нормализуют функцию нервно-мышечного аппарата. Они снижают уровень паратгормона, высвобождение провоспалительных цитокинов, являющихся фактором активации остеокластов и ускорения костной резорбции, мышечной слабости. В исследованиях показано, что альфакальцидол не только ингибирует остеокластогенез вследствие снижения пула предшественников остеокластов в костном мозге, но и способствует процессу формирования кости и таким образом связывает оба процесса ремоделирования костной ткани [3]. Данные свойства препарата позволяют использовать его больным с низким костным обменом. Альфакальцидол более эффективно, чем нативный витамин D, увеличивает минеральную плотность кости (МПК) и ее прочность независимо от абсорбции кальция и подавления активности паратгормона.
Согласно результатам проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний [4–7] и проспективного когортного эпидемиологического исследования [8], активные метаболиты витамина D повышают МПК и снижают частоту переломов тел позвонков и внепозвоночных переломов. Проведено несколько мета-анализов, свидетельствовавших об эффективности активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) и их преимуществе перед нативным витамином D в плане предотвращения потери МПК и развития переломов тел позвонков при первичном остеопорозе [9–11].
По данным исследований, комбинация альфакальцидола с алендронатом [12] или деносумабом [13] приводит к более значимому повышению МПК, чем сочетание этих препаратов с нативным витамином D.
Использование препаратов витамина D оказалось наиболее эффективной мерой в попытках уменьшить частоту падений у пациентов с остеопорозом с помощью медикаментозных вмешательств. Они нормализуют соотношение кальций/фосфор, улучшая сократимость и пластичность мышц; влияют на дифференцировку мышечных волокон, экспрессию сократительных белков, митохондриальный метаболизм; повышают число мышечных волокон и количество нервно-мышечных синапсов [1]. Эффект нативного витамина D в этом плане слабее по сравнению с активными метаболитами D. В небольшом неконтролируемом исследовании при изучении биопсийного материала, полученного от пожилых женщин после лечения альфакальцидолом и препаратами кальция в течение 3–6 месяцев, было показано увеличение количества и объема мышечных волокон IIа типа [14]. После 6-месячной терапии альфакальцидолом в группе пожилых женщин с недостаточностью D-гормона отмечено повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава) и улучшение функциональных показателей (ходьба в течение 2 минут) [15]. При применении альфакальцидола продемонстрировано значительное снижение количества падений пожилых людей, проживающих в домах престарелых [16]. В мета-анализе, объединившем 14 исследований (21 268 пациентов), показано, что активные метаболиты витамина D более значимо снижают риск падений (на 21%) по сравнению с колекальциферолом (на 6%) [17].
Применение активных метаболитов витамина D патогенетически обосновано для лечения глюкокортикоидного ОП. Эти препараты показали большую эффективность в предотвращении потери МПК и уменьшении риска переломов позвонков по сравнению с нативным витамином D, монотерапией кальцием, плацебо или отсутствием лечения. Анализ эффективности активных метаболитов витамина D в отдельных подгруппах показал, что применение альфакацидола предотвращало переломы позвонков, а кальцитриола – демонстрировало только тенденцию к протективному действию [18]. Активные метаболиты витамина D в качестве средства монотерапии включены в европейские [19] и нацио-нальные клинические рекомендации по ведению больных глюкокортикоидным ОП [20].
Активные метаболиты имеют благоприятный профиль безопасности. Наиболее частым побочным эффектом этих препаратов являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Поэтому при проведении лечения следует контролировать общее состояние пациента, а также уровни кальция и фосфора крови. При возникновении гиперкальциемии следует отменять лечение на 7–10 дней, а затем возобновлять его с использованием половинной дозы [2].
Таким образом, препараты активных метаболитов витамина D оказывают лечебный эффект при различных формах ОП и могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими препаратами.
