Подагра (дословный перевод – “нога в капкане”) – системное заболевание, которое развивается в результате воспаления в органах и системах в местах отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией, обусловленной внешними и/или генетическими факторами (В.А. Насонова, В.Г. Барскова, 2003). К концу XX в. в США отмечено 7-кратное увеличение распространенности подагры, чему способствовали такие экзогенные факторы, как рост числа случаев избыточной массы тела, увеличение потребления алкоголя, нерациональное использование ряда лекарственных препаратов, в частности диуретиков, малых доз ацетилсалициловой кислоты, противотуберкулезных и противоопухолевых средств, никотиновой кислоты, витамина В12 и др. [1–4]. Подагрой страдают преимущественно мужчины в возрасте 40–50 лет, развитие подагры у женщин, как правило, начинается в постменопаузальном периоде.
Врач любой специальности встречает в практике больных, страдающих подагрой, самым ярким проявлением которой представляется ставшая классической суставная атака. Обычно это моно- или олигоартрит с преимущественным поражением первого плюснефалангового сустава. Приступ подагры характеризуется выраженным болевым синдромом, резким ограничением движений в пораженном суставе, отеком окружающих его тканей, покраснением и гиперемией кожных покровов. Острая, начинающаяся внезапно (обычно в ночные или утренние часы) боль в суставе может быть спровоцированной употреблением большого количества алкоголя (в т. ч. пива), продуктов, богатых пуринами (в т. ч. мяса), физическими нагрузками, посещением бани, сауны, что, вероятно, сопряжено с дегидратацией и увеличением концентрации мочевой кислоты в крови – гиперурикемией.
Со временем в процесс вовлекается все большее число суставов, затихание артрита в одном суставе нередко сопровождается началом приступа в другом. При уменьшении продолжительности межприступных периодов учащаются рецидивы заболевания, что служит причиной инвалидизации пациента – как правило, трудоспособного возраста [1, 7].
Дигностика и дифференциальная диагностика подагры
Диагностика подагры традиционно опирается на характерные суставные проявления и наличие тофусов – подкожных отложений кристаллов и солей мочевой кислоты.
Диагностические критерии подагры (ВОЗ, 2000):
- Наличие характерных кристаллических уратов в суставной жидкости.
- Наличие тофусов (доказанных), содержащих кристаллические ураты, подтвержденные химически или с помощью поляризационной микроскопии.
- Наличие 6 из 12 ниже представленных признаков:
- более чем одна острая атака артрита в анамнезе;
- максимальное воспаление сустава уже в первые сутки;
- моноартикулярный характер артрита;
- гиперемия кожи над пораженным суставом;
- припухание или боль, локализованные в I плюснефаланговом суставе;
- одностороннее поражение суставов свода стопы;
- узелковые образования, напоминающие тофусы;
- гиперурикемия;
- одностороннее поражение I плюснефалангового сустава;
- асимметричное припухание пораженного сустава;
- обнаружение на рентгенограммах субкортикальных кист без эрозий;
- отсутствие флоры в суставной жидкости.
Комбинация из 6 и более признаков подтверждает диагноз. Наиболее достоверны такие признаки, как острый или реже – подострый артрит, обнаружение кристаллических уратов в синовиальной жидкости и наличие доказанных тофусов. Гиперурикемия, лежащая в основе поражения суставов и формирования тофусов, также определяет повреждение почек, которое проявляется формированием хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита [8]. Почти у половины пациентов подагрическая атака характеризуется не только ярким суставным приступом, но и острой блокадой мочевыводящих путей уратами, что клинически проявляется острой почечной недостаточностью. Каждый новый приступ подагры способствует снижению функциональной способности почек, постепенно приводя к хронической форме почечной недостаточности у значительной части больных, страдающих подагрой.
Подагру необходимо дифференцировать от реактивного, ревматоидного артритов, острой ревматической лихорадки, обострения остеоартроза, псевдоподагры. Пирофосфатная артропатия, как и подагра, относится к группе микрокристаллических артритов и характеризуется обызвествлением главным образом суставного хряща из-за отложения в нем кристаллов пирофосфата кальция. Наличие кристаллов может приводить к возникновению острых атак артрита, напоминающих подагрические (псевдоподагра), или к хроническому поражению суставов.
Лечение
Основной долгосрочной целью терапии является замедление прогрессирования заболевания и достижение ремиссии. Вместе с тем важно качественное и быстрое купирование болевого синдрома и воспалительного процесса в целом [1–5], что подразумевает лечение острого подагрического артрита и часто сопровождающей его уратной мочекислой блокады почечных канальцев.
Общие принципы терапии обострения подагры заключаются в следующем:
- адекватная гидратация;
- обезболивание;
- купирование воспаления.
Одним из самых важных патогенетических механизмов, сопровождающих развитие различных воспалительных процессов, является гиперэкспрессия циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) – фермента, обеспечивающего быстрое повышение локальной концентрации простагландина Н2, который становится субстратом для синтеза одного из центральных медиаторов боли и воспаления: простагландина Е2 [5, 6].
К ЦОГ-2-зависимым процессам относят, в частности:
- появление и усиление боли вследствие любого повреждения ткани;
- развитие хронического болевого синдрома;
- местную и системную воспалительные реакции;
- локальную и системную гипертермию.
Среди обезболивающих, используемых в ревматологии, особое место принадлежит нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), которые являются обратимыми ингибиторами ЦОГ-2. Основное фармакологическое действие НПВС связано с подавлением воспаления, медиатором которого является именно ЦОГ-2 [1, 2, 5, 6]. Кроме того, важным свойством НПВС является выраженный анальгетический эффект.
Согласно общепризнанной концепции, анальгетическое и противовоспалительное действия НПВС определяются подавлением активности ЦОГ-2, в то время как нежелательные эффекты традиционно связывают с блокадой циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1), которая играет важную роль в поддержании многих важнейших параметров гомеостаза человеческого организма, в частности защитного потенциала слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вместе с тем ЦОГ-1 принимает участие и в процессах воспаления, в связи с чем целесообразно локальное подавление активности этого фермента в очаге тканевого повреждения. Нимесулид обладает этим фармакологическим эффектом, блокируя ЦОГ-1 в очагах воспаления, практически не влияя на ее активность в слизистой оболочке ЖКТ, что позволяет минимизировать риск развития гастропатий [11].
Как известно, опасность развития этой патологии среди пациентов, получающих НПВС, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5– 1,0 эпизод на 100 пациентов в год. Больные, регулярно принимающие НПВС, в 3–4 раза чаще погибают от желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) и перфорации язв по сравнению с людьми, не получающими НПВС [1, 10]. Несомненно опасность развития НПВС-гастропатии можно существенно снизить. Прежде всего следует учитывать наличие у больных факторов риска, наиболее важными из которых являются язвенный анамнез, возраст старше 65 лет и прием лекарств, влияющих на свертывающую систему крови (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, другие антитромбоцитарные препараты, прямые и непрямые антикоагулянты). Эта категория пациентов нуждается в активной профилактике, которая заключается в т. ч. в переходе на использование более безопасных НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2, и/ или гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы). Указанные меры достоверно снижают риск развития опасных осложнений на 40–60 % [1, 9, 10].
В клинической практике выбор НПВС основывается на наличии у конкретного лекарственного средства благоприятного соотношения эффективности и безопасности. Вероятно, одним из наиболее удачных с этой точки зрения препаратов является нимесулид [11–13]. Его удобно использовать для быстрого облегчения умеренной или выраженной острой боли. Молекула нимесулида в отличие от многих других НПВС имеет свойства основания. Это затрудняет ее проникновение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, тем самым уменьшая возможность контактного раздражения. При этом благодаря своим биохимическим особенностям нимесулид легко попадает в область воспаления (в частности, в пораженные суставы при подагрическом артрите), накапливаясь в большей концентрации, чем в плазме крови [12, 13]. Вследствие высокой биодоступности уже через 30 минут после перорального приема концентрация препарата в крови достигает примерно 50 % от пиковой, при этом отмечается отчетливый обезболивающий эффект. Через 1–3 часа концентрация препарата достигает пика и развивается максимальное анальгетическое действие [11–13].
Помимо основного фармакологического действия препарат способен подавлять синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α), активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе, который часто сопутствует подагре), блокировать фермент фосфодиэстеразу IV, тем самым снижая активность клеток воспалительной агрессии – макрофагов и нейтрофилов, а также оказывать антигистаминное действие [14–18].
Результаты рандомизированных клинических исследований подтверждают мощные и быстрые обезболивающий и противовоспалительный эффекты нимесулида. Так, при лечении острой патологии околосуставных мягких тканей – плече-лопаточном периартрите, бурситах и тендинитах – нимесулид оказался столь же (или несколько более) эффективным, чем “традиционные” НПВС – диклофенак и напроксен, которые применяли в высоких дозах [19, 20]. Например, в работе W. Wober и соавт. 122 больных плече-лопаточным периартритом 2 недели получали нимесулид в дозе 200 мг/сут или диклофенак по 150 мг/сут. “Хороший” или “отличный” эффект на момент окончания исследования несколько чаще отмечался у пациентов, получавших нимесулид, – в 82,3 % случаев, в то время как на фоне приема диклофенака – в 78,0 %. Еще более значимое преимущество нимесулида показала субъективная оценка пациентами переносимости лечения. Так, 96,8 % больных считали, что нимесулид переносится “хорошо” или “отлично”, и лишь 72,9 % дали аналогичную оценку диклофенаку (р < 0,05) [19, 20]. Интересны результаты отечественных исследований, показавших высокую клиническую эффективность нимесулида при лечении острого и хронического подагрического артрита. Его применение позволило добиться хорошей динамики даже у тех пациентов, у которых ранее оказалась недостаточно эффективной терапия диклофенаком, в т. ч. в высоких дозах. Очевидно, что высокая эффективность терапии нимесулидом при обострении подагры связана как с его обезболивающей активностью, так и с мощным противовоспалительным эффектом. Возможно, что немаловажную роль при этой патологии играет подавление активности мононуклеарных клеток (таких как макрофаги), что может быть связано с характерной для нимесулида способностью блокировать фосфодиэстеразу VI [21].
Нимесулид обладает хорошим профилем безопасности, что подтверждено в ряде исследований. Так, в работе F. Bradbury, который провел сравнительную оценку частоты желудочно-кишечных осложнений при использовании диклофенака (n = 3553), нимесулида (n = 3807) и ибупрофена (n = 1470) в клинической практике, суммарная частота этой патологии при использовании нимесулида была существенно меньше по сравнению с диклофенаком (12,1 %) и не отличалась от ибупрофена – 8,1 и 8,6 % соответственно [22]. A. Conforti и соавт. провели анализ 10 608 сообщений, собранных за период с 1988 по 2000 г., о серьезных побочных эффектах, связанных с приемом различных НПВС. Оказалось, что нимесулид был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем иные НПВС. Число нежелательных явлений, обусловленных нимесулидом, составило 10,4 %, диклофенаком –21,2 %, кетопрофеном –21,7 %, пироксикамом – 18,6 % [23]. Сравнительный риск ЖКК при использовании нимесулида в реальной клинической практике оценивался в масштабном эпидемиологическом исследовании J. Laporte и соавт. В этой работе был проведен анализ 2813 эпизодов тяжелых ЖКК. Контрольную группу составили 7193 пациента без данного осложнения, сопоставимых по полу и возрасту. Согласно полученным данным, нимесулид демонстрировал большую, чем ряд других НПВС, безопасность. Так, относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака –3,7, мелоксикама –5,7 [24].
В нашей стране так же активно изучалась безопасность нимесулида. В 2003 г. О.Н. Минушкин представил анализ данных многоцентрового исследования эффективности и безопасности нимесулида. Препарат был назначен 600 больным ревматологическими заболеваниями в дозе 200 мг/сут, длительность непрерывного приема составила от 1 до 3 месяцев. Согласно полученным результатам, какие-либо осложнения со стороны ЖКТ были выявлены лишь у 9 % больных. Не было отмечено ни одного эпизода ЖКК или перфорации язвы, хотя не менее 10 % больных в исследуемой группе имели язвенный анамнез [25].
Известны и другие нежелательные явления на фоне применения НПВС, в т. ч. со стороны сердечнососудистой системы. По данным Научно-исследовательского института ревматологии (НИИР), у больных подагрой, в т. ч. у лиц с артериальной гипертензией, использование нимесулида не сопровождалось значимым повышением артериального давления [26]. Сотрудниками НИИР был проведен анализ влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины с подагрическим артритом, которым в качестве анальгетика и противовоспалительного средства был назначен нимесулид в дозе 100–400 мг/сут. При этом большинство пациентов исходно имели повышенные значения аланинаминотрансферазы. Тем не менее отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печеночных клеток или холестазе, после курсового использования нимесулида отмечено не было. Эти данные, очевидно, свидетельствуют об отсутствии у нимесулида отрицательного влияния на печень [27]. В ретроспективном исследовании, которое было проведено в НИИР, у 322 больных, принимавших нимесулид не менее 12 месяцев, не было отмечено эпизодов клинически выраженной патологии печени: желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности.
Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВС имеет принципиальное значение. С одной стороны, поражение почек характерно для больных подагрой. Это определяется длительным периодом выведения почками уратов и кристаллов мочевой кислоты в количествах, значительно превышающих норму. С другой стороны, у большинства этих пациентов реализуются другие факторы риска, среди которых наибольшее значение имеют возраст, избыточная масса тела, гипергликемия, гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия. Не меньшее значение имеет хорошо известное влияние НПВС на почечную функцию, особенно при относительно длительном применении. По данным исследования, проведенного в НИИР, включившего динамический контроль уровня креатинина сыворотки и скорости клубочковой фильтрации, не было выявлено значимых изменений у пациентов с подагрой, принимавших нимесулид (Нимесил), хотя у двух пожилых пациентов с подагрой в сочетании с диабетом 2 типа отмечено клинически значимое, но в дальнейшем обратимое снижение скорости клубочковой фильтрации. Анализ суточного мониторирования артериального давления у больных показал отсутствие негативных влияний проводимой терапии [11, 21].
Заключение
Таким образом, нимесулид является универсальным обезболивающим средством, в котором удачно сочетаются быстрота действия, хороший анальгетический эффект и значимое противовоспалительное влияние. По своей суммарной переносимости нимесулид превосходит многие “традиционные” НПВС: он относительно редко вызывает диспепсию и иные осложнения со стороны ЖКТ. В отношении иных класс-специфических осложнений, в частности кардиоваскулярных, а также риска развития гепатотоксических реакций нимесулид имеет выгодный профиль безопасности по сравнению с другими наиболее часто применяемыми НПВС. Нимесулид может быть с успехом использован как в качестве средства для ургентного обезболивания, так и для длительной симптоматической терапии хронического болевого синдрома при ревматических заболеваниях, в т. ч. острой и хронической подагре.
Информация об авторе:
Лебедева Марина Валерьевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и профболезней
медико-профилактического факультета,
ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ
