Ревматоидный артрит (РА) занимает одно из важныхмест среди ревматическихзаболеваний. “Ранний РА” является условно выделяемой клинико-патогенетической стадией болезни сдлительностью активного синовитане более года [1]. Выделение понятия“ранний артрит” обусловлено необходимостью ранней диагностики и лечения в связи с прогрессирующим поражением суставов и быстро наступающей инвалидизацией больныхтрудоспособного возраста. Очевидно,что одним из важных факторов, способствующих улучшению прогноза упациентов с РА, является активноевыявление этого заболевания на поликлиническом этапе.
В 2002 г. Emery P. и соавт. предложили алгоритм диагностики “Клиническоеподозрение на РА”, включивший трикритерия, позволяющих заподозритьранний РА:
1) наличие трех и более припухших суставов;
2) поражение пястно- или плюснефаланговых суставов, выявляемоетестом поперечного сжатия кисти илистопы;
3) наличие утренней скованности продолжительностью не менее 30 минут [2].
Они были приняты как критерии подозрения на РА Европейской лигипротив ревматизма (European LeagueAgainst Rheumatism − EULAR) [3].Достаточно хотя бы одного из этихкритериев для консультации больного у врача-ревматолога [4].
Несмотря на открытие большого количества специфических для РА-аутоантител, только ревматоидный фактор (РФ) является серологическим маркером, включенным в классификационные критерии РА, предложенныеAmerican College of Rheumatology (ACR;1987). В последние годы среди различных классов иммуноглобулинов РФодними из наиболее чувствительныхна ранней стадии заболевания признаются иммуноглобулины M (IgM-РФ)[5]. Определение высокоспецифичных для РА IgM-РФ антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) и др. иммунологических маркеров не получили широкого внедрения из-за их высокой стоимости и трудоемкости выполнения в условияхполиклиники. Тем не менее при необходимости уточнения диагноза существует возможность их оценки в другихлабораториях в черте города.
В связи с тем что рентгенологические изменения в суставах на ранних этапах заболевания нередко отсутствуют, возникает потребность в использовании более чувствительных методов инструментальной диагностики, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография. УЗИ как экономически более доступное исследование представляется весьма перспективным методом для выявления признаков поражения суставов, характерных для раннего РА.
В качестве основных групп препаратов для терапии больных РАиспользуются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), синтетические болезнь-модифицирующиепротивовоспалительные препараты(БМПП) и биологические БМПП(биологические агенты) [6].
Поскольку РА является воспалительным заболеванием, в качестве терапиипервой линии для подавления воспаления применяются НПВП и ГКС.Главные усилия при разработке новых НПВП сводятся к достижению лучшей терапевтической эффективности и уменьшению побочных реакций [6].Потребность в НПВП у больных ранним РА в целом ниже, чем у длительноболеющих. При правильно построенной схеме лечения НПВП могут бытьотменены или назначаться непостоянно (“по требованию”) у большинства пациентов [7]. Применение НПВП в начале заболевания позволяет облегчить боль и скованность на период ожидания наступления эффекта БМПП. Вместе с тем данные препараты немогут быть единственным средствомлечения при достоверном РА, т. к. онине способны замедлить клиническое ирентгенологическое прогрессирование болезни [8].
Использование ГКС при РА остается одним из наиболее спорных вопросов. Данные препараты могут применяться для контроля над симптомами болезни до тех пор, пока не начнут оказывать действие БМПП, или каксредства, дополнительные к базиснойтерапии (по рекомендациям EULAR). В настоящее время монотерапия ГКС,как правило, не рекомендуется [6].Основными лекарственными средствами для лечения больных РА наранней стадии являются БМПП.Среди них в последние годы чащевсего используется метотрексат (МТ)[9–11], назначение которого приводит к замедлению рентгенологическогопрогрессирования изменений в суставах [12].
Одной из новых и весьма перспективных групп БМПП являются т. н. биологические агенты, обладающиеспособностью ингибировать провоспалительный цитокин, – факторнекроза опухоли α (ФНО-α), в частности инфликсимаб, вводимый парентерально [13]. Однако препараты данной группы являются дорогостоящими иобладают рядом серьезных побочных эффектов, что вызывает необходимость поиска более безопасных, дешевых и удобных средств для примененияв амбулаторно-поликлинических условиях. С учетом этих требований представляется перспективным использование в терапии больных ранним РА препарата артрофоон, представляющего собой смесь аффинно-очищенныхантител к человеческому ФНО-α всверхмалых дозах, подвергнутых процедуре потенцирования. Применение его у больных с достоверным РА невысокой активности оказалось достаточно эффективным и безопасным методом лечения [14, 15].
Целью настоящего исследованияявилась разработка алгоритма диагностики РА на ранних стадиях и его лечения с использованием НПВП (диклофенака, нимесулида) и БМПП (метотрексата, артрофоона и их комбинации) в амбулаторно-поликлинических условиях.
Материал и методы
В открытое клиническое исследование были включены 250 амбулаторных больных с “ранним артритом”, проживающих в Оренбурге: 211 женщин (84,8 %) и 39 мужчин (15,6 %), средний возраст – 46,12 ± 11,81 года. Длительность артрита к началу наблюдения составила 4,92 ± 3,32 месяца.
Критерии включения в исследование больных с “ранним артритом”:
1) возраст – 18 лет и старше;
2) клиническое подозрение на РА по критериям EULAR (2002);
3) стойкий артрит/артралгия (более 6 недель);
4) длительность болезни не более года;
5) письменное согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения:
1) наличие достоверного диагноза другого ревматического заболевания до начала исследования;
2) выраженные нарушения функциивнутренних органов (почечная, печеночная, сердечная недостаточностьII–III стадий), высокая неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелые инфекционные заболевания (туберкулез, активный вирусный гепатит), значительные гематологические изменения (гемоглобин менее 90 г/л, лейкоциты менее 3 × 109/л, тромбоциты менее 100 × 109/л), декомпенсированный сахарный диабет и т. д.);3) онкологические заболевания в анамнезе;
4) беременность;
5) нежелание больного участвовать в исследовании.
После первого осмотра и с учетом результатов предварительного обследования пациенты с “ранним артритом” распределены в одну из трех групп в зависимости от предполагаемого диагноза:
1) ранний РА;
2) не-РА (другой диагноз);
3) неуточненный артрит (НА).
Верификация диагнозов других ревматических заболеваний (группа не-РА) произведена с помощью общепринятых критериев: остеоартроза (ОА) – по критериям Беневоленской Л.И. и Бржезовского М.М. (1988); системной красной волчанки (СКВ) – по диагностическим критериям ACR (1997); системной склеродермии – покритериям Американской ревматологической ассоциации (1980) и отечественным критериям Гусевой Н.Г. (1993); подагры – по классификационным критериям Wallace S.L. и соавт. (1997), рекомендованным ВОЗ (2000); псориатической артропатии – по критериям, разработанным НИИ ревматологии РАМН (1989); анкилозирующей спондилопатии – по классификационным критериям Европейской исследовательской группы спондилопатий; синдрома фибромиалгии – по критериям ACR (1990); синдрома гипермобильности – по Брайтонским диагностическим критериям, пересмотренным Grahame R. и соавт. (2000).
За больными группы НА проводилось динамическое наблюдение для уточнения диагноза. При диагностировании другого заболевания пациентов этой группы, а также группы не-РА исключали из дальнейшего исследования с рекомендациями по лечению выявленной патологии.
У всех больным проведена клиническая оценка суставного синдрома (определение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале, счета болезненных и припухших суставов, индекса Ричи, теста сжатия кисти и стоп и др.).
Лабораторные исследования включали: клинический анализ крови(количество лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов – СОЭ); биохимический анализ крови (общий белок и его фракции – альбумин и глобулин,С-реактивный белок – С-РБ, -РФ, сиаловые кислоты; для контроля над побочными эффектами препаратов исследовались мочевина, аланиновая (АЛТ), аспарагиновая (АСТ) аминотрансферазы, креатинин). Определение С-РБ и -РФ в сыворотке у всех больных проведено с помощью качественного теста латекс-агглютинации (диагностический набор реактивов фирмы DAC-SpectroMed s.r.l., Молдова). При согласии пациентов на дополнительное исследование крови на маркеры РА они направлялись в лабораторию клиники промышленной медицины “Оренбурггазпром” для количественного определения содержания в сыворотке общего РФ иммунотурбидиметрическим методом (нормальные значения – 0–14 ЕД/мл) или IgM-РФ, АЦЦП/АМЦВ в сыворотке методом непрямого твердофазового иммуно-ферментного анализа (ИФА) ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay –иммуносорбентный анализ с ферментной меткой; нормальный уровень < 20 ЕД/мл) с использованием коммерческого набора реактивов “Orgentec” (Германия) на иммуноферментном анализаторе “Stat Fax 2100” (США).Перечисленные выше иммунологические исследования проведены согласно инструкциям фирм – производителей наборов реактивов.
С учетом предварительного диагноза в качестве дополнительных лабораторных исследований выполнены: биохимический анализ крови с оценкой уровня мочевой кислоты для дифференциальной диагностики РА с подагрой; LE-клеток, антител кнативной ДНК – с СКВ; ИФА крови на антитела к Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum,Trichomonas vaginalis, вирусу семейства Cytomegalovirus, Herpesviridae, а также метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения атипичных бактериальных возбудителей в соскобе из уретры или цервикального канала – для исключения урогенного реактивного артрита (РеА).
Обследование методами ИФА и ПЦР для обнаружения АТ к перечисленным выше инфекционным агентам проведено в лаборатории клинической иммунологии Оренбургского областного центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями.
Всем больным выполнена стандартная рентгенография кистей или стоп в прямой проекции c использованием рентгеновского диагностического комплекса с телеуправляемым столомштативом и с моторизированным подъемом деки “Аполло” (Италия)для определения R-стадии поражения
по Штейнброкеру. УЗИ лучезапястных, II–IV пястно-фаланговых суставов (ПЯФ) (по показаниям I ПЯФ) и коленных суставов проведено на аппарате “Diasonics Ultrasound” (США) в B-режиме.
Больные ранним РА и НА уже в начале исследования получали НПВПдиклофенак натрия в дозе 100 мг/сутили нимесулид в дозе 200 мг/сут внутрьв 2 приема ежедневно в течение месяца, далее – “по требованию”. Послеверификации диагноза раннего РА(в течение 2–4 недель наблюдения) пациентов распределили в одну из трех групп лечения в зависимости от схемы приема препаратов. Вопрос о длительности приема препаратов решался взависимости от результатов лечения.
Больные I группы (группа МТ) принимали МТ внутрь в дозе 7,5–15,0 мг в неделю в течение двух лет наблюдения постоянно. У пожилых лиц с сопуствующей патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) допускалась начальная доза 5 мг в неделю во избежание выраженных побочных реакций. Больные II группы (группа АФ) получали артрофоон (НПФ “Материа Медика Холдинг”) сублингвально в
начальной дозе 8 таблеток в сутки в 4 приема, а при улучшении состояния – в поддерживающей дозе 3–4 таблеткив сутки постоянно или с небольшимиперерывами в течение двух лет наблюдения. Выбор артрофоона дляпациентов этой группы был обусловлен тем, что к моменту начала исследования они имели НА или перенесли обострение заболевания ЖКТ, чтоявилось противопоказанием к назначению МТ.
Больные III группы (группа МТ +AФ) получали комбинированную терапию МТ и артрофооном в указанныхвыше дозах. В дни, когда больные непринимали МТ, они получали фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут.
В период лечения БМПП допущеныпероральный прием больными ГКС в низких дозах (преднизолон 5–10 мг/сут или метилпреднизолон 4–8 мг/сут) или 1–2 инъекции дипроспана внутримышечно, бетаметазона или триамцинолона внутрисуставно, назначенныев период госпитализации пациентов встационар и после выписки в амбулаторных условиях.
Эффективность и безопасность терапии НПВП оценивались через 2 недели и 1 месяц от начала наблюдения,МТ и/или артрофооном – через 6, 12и 24 месяца по общепринятым в ревматологии клиническим параметрам,динамике индекса DAS28 с использованием критериев EULAR, а также улучшению течения РА в соответствиис рекомендациями ACR.
Статистическая обработка данныхпроведена с помощью пакета компьютерных программ “Statistica 6.0” (StatSoft, Inc., США, 2001).
Результаты и обсуждение
Из 250 больных “ранним артритом” у 114 (45,6 %) пациентов (103 женщины, 11 мужчин) был диагностированРА. Следует отметить, что 27 (23,69 %)больных при первичной верификации диагноза имели “вероятный РА”в связи с недостаточным количествомкритериев ACR (1987) или сравнительно небольшой продолжительностьюутренней скованности и/или наличиемсимметричного артрита менее 6 недель.В ходе наблюдения за этими больнымиу 18 пациентов (15,79 %) “вероятный РА” был признан достоверным через0,6–12,0 месяцев (медиана – 1 месяц).В итоге окончательный диагноз достоверного РА был поставлен 105 (92,11 %)из 114 больных ранним РА. У 9 (7,89 %) пациентов к концу второго года наблюдения остался диагноз“вероятный РА”.
Среди 114 больных ранним РА оченьраннюю стадию заболевания (менее6 месяцев) имели 74 (64,91 %) пациента, раннюю (6–12 месяцев) –40 (35,09 %). На начальном этапенаблюдения серопозитивный артритпо РФ, определенному латекс-тестом, имели 26 (22,81 %) больных ранним
РА с учетом количественной оценки(в т. ч. подъема титра IgM) – 57 (50 %) пациентов. Повышение титра АЦЦП(обследован 41 больной) было выявлено у 13 пациентов с серонегативнымартритом по результатам латекс-теста.Положительный результат на АМЦВ(обследованы 45 больных) был получен у 16 РФ-негативных больных по данным латекс-теста и 5 – у пациентов с нормальным уровнем IgM-РФпри количественной оценке. По данным УЗИ суставов, эрозивный артрит(преимущественно по наличию симметричных эрозий суставных поверхностей II–III пястных костей) выявлен у100 (87,72 %) больных, неэрозивный –у 14 (12,28 %). По значениям индекса активности болезни Disease Activity
Score 28 (DAS28) I степень активности РА имели 8 (7,02 %) больных, II степень – 45 (39,47 %), III степень – 61 (53,51 %). У 28 (24,56 %) больных рентгенологические изменения в суставах, характерные для РА, исходно не выявлены, у 54 (47,37 %) больных установлена I стадия по Штейнброкеру, у 32 (28,07 %) – II стадия. Обнаружение симметричных эрозий в ПЯФ суставах в случаях нормальной рентгенологической картины, особенно в сочетании с высоким титром специфичных дляРА маркеров, способствовало верификации диагноза “вероятного РА”, а в
случаях наличия рентгенологическихизменений являлось фактором неблагоприятного прогноза и показаниемк неотложному назначению БМПП.УЗИ коленных суставов, особеннозначимое для больных с преобладанием поражения данных суставов вдебюте болезни, позволило выявитьсимметричное утолщение синовиальной оболочки при нормальной илиувеличенной вследствие воспаления
толщине (“отек”) хряща в отличие отего снижения с развитием остеофитовпри ОА. Функциональные нарушения I класса определены в 27 (23,68 %)случаях, II – в 48 (42,11 %), III – в 36(31,58 %) и IV – в 3 (2,63 %) случаях.У 95 (83,33 %) больных исходно быливыявлены внесуставные проявления (похудание, лихорадка, амиотрофия,синдром Рейно и др.).
У 128 (51,2 %) больных “раннимартритом” были установлены другие диагнозы или причины артрита/артралгии. Так, выявлено 70 (28 %)случаев ОА, 38 (15,2 %) – РеА, 5 (2 %) –подагры, 4 (1,6 %) – псориатического артрита, по 2 (0,8 %) случая синдромафибромиалгии и СКВ, по 1 (0,4 %) –системной склеродермии, неуточненной спондилопатии, дисметаболической полинейропатии (после консультации невролога), гонококковой инфекции костно-мышечной системы(после обследования в Оренбургскомкожно-венерологическом диспансере), синдрома гипермобильности, лимфогранулематоза, B12-дефицитнойанемии (после обследования у гематолога).
У 8 (3,2 %) больных артрит сохранился неуточненным до конца исследования, т. к. 6 больных не явились наконтрольные осмотры; у 1 пациентки артрит коленных суставов спонтанно купировался к концу первого года; еще у 1 больной поражениесуставов развивалось по типу псориатической артропатии, однако псориаза кожи за 2 года наблюдения у нее невыявлено.
Из 114 пациентов с ранним РА9 (7,89 %) больных после верификацииу них диагноза больше не явились на осмотры. У остальных 105 (92,11 %)больных была произведена оценкаэффективности и безопасности ежедневного приема НПВП в течениемесяца. В дальнейшем больные принимали НПВП “по требованию”. Порезультатам наблюдения клиническаяэффективность диклофенака и нимесулида у больных ранним РА быласопоставимой, однако число побочных эффектов при приеме диклофенака было в 1,6 раза больше, чем прииспользовании нимесулида.
После распределения больных в однуиз трех групп лечения БМПП в течение первых недель произошло некоторое перемещение пациентов.
Из 34 больных группы MT лечение в этой группе продолжили 32 пациента (2 больных были исключены из исследования из-за отмены МТ по причинам: рвота (1), переход на внутримышечное введение препарата (1);
1 больной перешел в группу МТ + АФ из-за недостаточной эффективности монотерапии МТ (1) и 1 больная былапереведена в данную группу из группыМТ + АФ в связи с отменой артрофоона по причине усиления болей в суставах после его приема на вторые сутки).
Рисунок. Алгоритм диагностики и лечения РА на ранних стадиях в амбулаторно-поликлинических условиях.
Терапию артрофооном исходнополучали 33 пациента, но в течение 1–5недель в группу АФ переместились еще3 пациентки, у которых после начала комбинированной терапии МТ +АФ из-за побочных эффектов МТ(боли в животе – 1, рвота – 1, одышка, боли в правом подреберье, жидкий стул, повышение уровня мочевины,АЛТ и АСТ в 1,8–2,0 раза выше нормы –1) последний был самостоятельноотменен.
Комбинированную терапию в группеМТ + АФ получали 33 больных. Из первоначально распределенных в эту группу37 больных выбыли 4 пациентки, перешедшие в две другие группы по указанным выше причинам, а также 1 больной,отказавшийся от дальнейших явок. В тоже время в эту групп переместился больной из I группы из-за недостаточной эффективности монотерапии МТ.
Всего 15 (14,42 %) из 104 больныхранним РА с высокой активностью артрита получали сопутствующуютерапию ГКС, только 10 из этих пациентов принимали препараты внутрь. Назначение БМПП в большинствеслучаев способствовало торможению рогрессирования воспалительных идеструктивных процессов в суставах. У больных ранним РА с высокой степенью активности монотерапия артрофооном не приводила к достоверному улучшению, однако его использовали в случаях, когда артрит неполностью соответствовал классификационнымкритериям ACR (1987) или МТ былпротивопоказан. При приеме артроофоона больные принимали НПВП сменьшей частотой (от 1–3 таблетокв неделю до 1 курса в год) или дажеполностью отменяли их. При этомсублингвальный прием артрофоонапрактически не вызывал свойственных НПВП побочных реакций, преждевсего со стороны ЖКТ. С увеличением“стажа” болезни в течение второго года терапии эффект от комбинации МТ иартрофоона был более значимым, чем при монотерапии этими препаратами.
Среди побочных эффектов МТ у 31(46,29 %) из 67 больных, принимавших его внутрь, даже на средней дозе7,5–10,0 мг в неделю, были отмеченыпреимущественно гематологические(анемия, лейкопения), кожные (зуд, алопеция), со стороны ЖКТ (рвота, боли в животе) и печени (подъем уровня аминотрансфераз, но в пределах нормы) реакции. В течение 2 летнаблюдения из-за побочных эффектов МТ был полностью отменен только в 7случаях (10,45 %), что подтверждает егоотносительную безопасность при длительном применении в амбулаторно-поликлинических условиях.
На основании данных проведенногоисследования для диагностики и лечения больных РА на ранней стадии былразработан алгоритм, представленныйна рисунке. Он ориентирует терапевтов и ревматологов поликлинического звена на использование современных лабораторных и инструментальных исследований, способствующихверификации диагноза РА у впервыезаболевших лиц, и назначение относительно безопасных препаратов дляамбулаторного лечения.
Выводы
Таким образом, активное использование у больных с критериями подозрения на РА (EULAR 2002) количественных методов определения высокоспецифичных для РА маркеров(IgМ-РФ, АЦЦП, АМЦВ), а такжеУЗИ суставов для объективного подтверждения наличия воспалительныхи деструктивных изменений в суставах способствует уточнению диагнозау амбулаторных больных, особенно втех случаях, когда артрит не полностьюсоответствует классификационнымкритериям ACR (1987). Ранняя диагностика заболевания позволяет своевременно назначать БМПП, основойкоторой может стать использование “золотого стандарта” МТ, а комбинация его с артрофооном, особенно привысокой степени активности заболевания, способна не только повышатьэффективность базисной терапии, но и уменьшать риск развития побочныхреакций за счет сокращения кратностиприема НПВП.
