К преимуществам селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в лечении острых и хронических болевых синдромов в отличие от неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) можно отнести следующие:
• достоверно меньшее число нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ), почек, печени [1];
• отсутствие негативного влияния на синтез основных компонентов суставного хряща [2].
Нимесулид (Найз) в терапевтических дозах относится к селективным конкурентным обратимым ингибиторам ЦОГ-2 (эндопероксид-простагландинН2-синтетазы), что доказано в исследованиях in vitro на молекулярных моделях [3] и in vivo [4, 5].
Кроме того, препарат обладает еще несколькими важными механизмами действия [6, 7]:
• снижает концентрацию короткоживущего простагландина Н2, субстрата для кинин-стимулированного синтеза простангландина Е2 , в очаге воспаления, восходящих путях проведения болевых импульсов в спинном мозге;
• снижает концентрацию простангландина Е2 (медиатора воспаления и боли), уменьшает активацию простаноидных рецепторов ЕР-типа, что проявляется анальгетическим и противовоспалительным эффектами;
• подавляет активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе);
• способен блокировать синтез основных провоспалительных цитокинов (интерликина-6, фактора некроза опухоли α);
• оказывает антигистаминное действие, а также вызывает блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, снижая активность клеток воспалительной агрессии – макрофагов и нейтрофилов.
В отличие от многих других НПВС молекула нимесулида обладает “щелочными” свойствами, что затрудняет ее проникновение в слизистую оболочкуверхних отделов ЖКТ, существенно снижая вероятность контактного раздражения. С другой стороны, благодаря своим химическим свойствам
нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления (например, в воспаленном суставе) в концентрации, большей, чем в плазме крови. Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 минут после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25–80 % от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие достигаются через 1–3 часа [8].
Очень важно отметить, что нимесулид доступен в форме геля и применяется для местного обезболивания. Нимесулид переходит в синовиальную жидкость после местного применения и может иметь ряд преимуществ, в частности, при лечении остеоартрита коленного сустава [9].
Интересным, но пока недостаточно изученным эффектом НПВС вообще и в бóльшей степени селективных НПВС в частности является реализация обезболивающего действия через систему эндоканнабиоидов. Система каннабиноидов состоит из сложного набора рецепторов, субстанций с агонист/антагонистическими эффектами для этих рецепторов, биосинтетических механизмов. В медицине это может представлять особую ценность для синтеза препаратов, обладающих обезболивающими свойствами, способных ослаблять тошноту и рвоту при химиотерапии, снижать внутриглазное давление, могли бы влиять на спастичность при рассеянном склерозе и снижать моторику кишечника. К сожалению, положительные эффекты, которые получают при воздействии на систему эндоканнабиоидов, часто приводят к возникновению нежелательных явлений: изменению памяти, возникновению дисфории, эйфории и седативного эффекта [10].
Система эндоканнабиноидов находится во взаимосвязи с другими системами, которые содержат липидные медиаторы, такие, например, как системы простагландинов и лейкотриенов. В настоящее время хорошо известно, что ЦОГ-2 действует как на арахидоновую кислоту, так и на эндоканнабиноиды. Ингибирование ЦОГ, особенно ЦОГ-2, может приводить к множеству эффектов на уровне центральной нервной системы и в иммунных клетках (это две наиболее значимые системы, богатые каннабиноидными рецепторами и каннабиноидами) [11].
Показано, что ингибирующие эффекты НПВС реализуются через блокирование антагонизма к рецепторам каннабиноида 1 (CB1), а эндоканнабиоиды являются посредником в этом процессе [12].
Антиноцицептивные эффекты двух основных эндоканнабиноидов: анадамида – этаноламида арахидоновой кислоты (АЕА) и 2-арахидоноил глицерина (2-AG) – были широко описаны в животных моделях с острой и хронической болью [13]. АЕА – эндогенное каннабиноидное, биологически
активное вещество (эндоканнабиноид, эндоканнабиноидный нейротрансмиттер), которое содержится во многих органах животных и человека. За катаболизм эндоканнабиноидов отвечают некоторые гидролазы и липазы (гидролаза амидов жирных кислот – fatty acid amide hydrolase, FAAH и моноацил глицерол липаза), ингибирование которых фармакологически или генно-инженерными способами повышает уровни AEA, в результате чего происходит обезболивание на моделях острой и хронической боли [14, 15]. Было также показано, что уровни эндоканнабиноидов повышены спинально и супраспинально в моделях с хронической болью [16].
АЕА и особенно 2-AG могут функционировать как ретроградные синаптические мессенджеры. Они освобождаются из постсинаптических нейронов и проходят обратно через синапсы, активизируя каннабиоидные рецепторы 1 на пресинаптических аксонах и подавляя высвобождение нейротрансмиттеров, благодаря чему каннабиноиды могут влиять на память, когнитивные функции и восприятие боли [17].
FAAH и AEA являются субстратами для катаболизма не только ЦОГ-2, но и липоксигеназ, а также цитохрома Р450. Роль ЦОГ-2 в метаболизме этих эндоканнабиноидов имеет особое отношение к процессу обработки боли, этот фермент экспрессируется в спинном мозге и индуцирует хронические болевые состояния [18]. Однако роль ЦОГ-2 в регуляции уровня эндоканнабиноидов и вклад эндоканнабиноидов в обезболивающее действие НПВС в естественных условиях остается не до конца ясным. Установлено, что in vitro ЦОГ-2 может метаболизировать AEA и 2-AG [19]. Кроме того, физиологическое значение ЦОГ-2 в регулировании эндоканнабиноидов было продемонстрировано в
работе с использованием срезов гиппокампа, хотя уровни эндоканнабиноидов при этом не измерялись [20].
Считают, что нимесулид на уровне спинного мозга обладает комплексным регулированием эндоканнабиноидной системы при помощи ЦОГ-2. L.E. Staniaszek и соавт. показали, что нимесулид оказывает влияние на рецепторы CB1 без воздействия на АЕА или 2-AG [21] и не ингибирует активность FAAH [22]. Механизм, посредством которого ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом может продуцировать CB1-зависимые эффекты в отсутствие явного увеличения уровня AEA или 2-AG неясен, но может включать катаболизм через другие пути, например через метаболизм AEA и 2-AG цитохромом Р450. Важно отметить, что некоторое число метаболитов цитохрома P450: эндоканнабиноидов и их предшественников арахидоновой кислоты, обладают активностью по отношению к CB1-рецептору [23].
Таким образом, дальнейшее исследование взаимодействия селективных НПВП на эндоканнабиоидную
систему человека, вероятно, позволит по-новому взглянуть на вопрос лечения острых и хронических болевых синдромов, найти новые точки приложения нимесулида.
Если говорить о профиле безопасности нимесулида (Найза) и преимуществах его применения, следует отметить следующее [24]:
• нимесулид (Найз) блокирует выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток; что позволяет значительно снижать риск такого осложнения, как бронхоспазм или изменение течения бронхиальной астмы (особая ее форма – “аспириновая астма”);
• поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, нимесулид (Найз) предпочтителен в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития;
• использование нимесулида (Найза) снижает риск желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с неселективными НПВП;
• Найз в значительно меньшей степени по сравнению с большинством неселективных НПВП влияет на
артериальное давление и эффективность лекарственных средств для его снижения, в целом положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.
