Нарушения в когнитивной сфере пациентов с цереброваскулярными заболеваниями являются одним из наиболее важных факторов, влияющих на качество жизни не только самих больных, но и их родственников, нарушающих социальную адаптацию и часто затрудняющих адекватное лечение как основного, так и сопутствующих заболеваний.
По данным литературы, инсульт является одной из наиболее частых причин развития эпилептических приступов у пациентов старшего и пожилого возраста [27, 32]. Доля пациентов с постинсультной эпилепсией (ПИЭ) составляет до 11% среди всех больных эпилепсией, 22% от всех случаев эпилептического статуса и до 55% от всех случаев впервые возникшей эпилепсии у пациентов пожилого возраста [13, 21]. По данным исследований, ПИЭ развивается у 5–15% пациентов, перенесших ишемический инсульт, причем ее частота зависит от типа и локализации инсульта, тяжести неврологического дефицита и периода наблюдения. Риск развития эпилептических приступов после инсульта снижается по прошествии двух лет [1, 6, 9, 11, 12, 24].
Актуальность изучения течения ПИЭ становится очевидной после анализа распространенности инсульта в популяции. По данным группы международных экспертов, представленным в анализе американской популяции старше 20 лет, опубликованном в 2013 г., у 6,8 млн человек уже был инсульт [19]. Показатель распространенности инсульта на 2010 г. составил 2,8%, а к 2030 г. инсульт, по прогнозам, перенесут еще 4 млн человек.
По данным аналитической группы, предполагается увеличение распространенности инсульта на 21,9% по сравнению с 2013 г. [19]. Заболеваемость инсультом в России составляет 2,5–3,0 случая на 1000 человек населения в год, и в популяции у лиц старше 50–55 лет его частота увеличивается в 1,8–2,0 раза в каждом последующем десятилетии жизни. Ежегодно инсульт развивается у 450 тыс. человек [2]. Таким образом, число пациентов, которые ежегодно помимо последствий инсульта приобретают еще и ПИЭ, может составлять от 5 до 11% от 450 тыс. пациентов, перенесших эту сосудистую катастрофу. Необходимо отметить, что пациент, перенесший инсульт, помимо двигательного дефицита имеет еще и когнитивный дефект: через 6 месяцев после инсульта нарушения в когнитивной сфере той или иной степени тяжести выявляются у 46% больных [19, 23].
Когнитивные функции (высшие психические функции человека) включают не только память, но и внимание, речь, гнозис, праксис, ориентацию, счет, мышление, психомоторные реакции, планирование и контроль высшей психической деятельности. У 30–50% пациентов с эпилепсией выявляются сопутствующие проблемы в нейропсихологической сфере, при том что при различных причинах эпилептических приступов процент больных когнитивными нарушениями (КН) будет неодинаковым, в большем числе случаев нарушения выявляются у пациентов с фокальными эпилепсиями, имеющих структурные очаги в головном мозге [35]. Структурные повреждения головного мозга, лежащие в основе возникновения эпилептических приступов, тесно связаны с развитием психосоциальных, когнитивных и поведенческих нарушений, в тяжелых случаях КН могут достигать степени деменции [4]. В большинстве случаев основной причиной когнитивного дефицита у пациентов с фокальной эпилепсией является та органическая патология, которая и послужила причиной эпилептических приступов [3]. Важной проблемой являются нарушения в эмоциональной сфере (депрессия, тревога), имитирующие нарушения в когнитивной сфере (псевдодеменция–депрессия). Кроме того, свой вклад вносят побочные эффекты противоэпилептических препаратов (ПЭП) [3, 5].
Пациенты с эпилепсией находятся в группе риска по возникновению КН различной степени выраженности, особенно остро данная проблема стоит у детей и подростков (в связи с необходимостью обучения, получения новых знаний) и у больных пожилого возраста. Факторов, влияющих на возможные нарушения в когнитивной сфере пациентов, страдающих эпилепсией, достаточно много. Считается, что формирование когнитивного дефекта зависит от сочетания ряда факторов, а не от одного из них. К морфологическим факторам относят возможно прогрессирующие структурные очаги (опухоли, энцефалиты, паранеопластические очаги и др.), стабильные очаги (локальная кортикальная дисплазия, посттравматический очаг, постинсультный очаг, нарушения эмбрионального развития), хирургические вмешательства по поводу эпилепсии. Клинические и демографические факторы включают возраст начала эпилепсии, эпилептический синдром (Ландау–Клефнера, Леннокса–Гасто и др.), длительность течения эпилепсии, наличие в анамнезе эпилептического статуса, тип эпилептических приступов, локализацию эпилептического очага (не всегда совпадает с расположением структурного очага). В число функциональных факторов входят ПЭП и режим их приема (моно- или политерапия), ответ на противоэпилептическую терапию, психиатрическая коморбидность, преморбидные особенности пациента, частота эпилептических приступов, наличие эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме с учетом противоэпилептической терапии, наличие или отсутствие эпилептиформной активности в интериктальном периоде.
В зависимости от возраста пациента на первый план выступает сочетание тех или иных факторов риска [25, 26].
Наиболее высок риск возникновения эпилептических приступов в первый год после перенесенного инсульта, по данным разных авторов, – в период от 1 до 6 месяцев [37], в то же время, по результатам исследования, проведенного Н. Ihle-Hansen и соавт. [22], у 57% пациентов, перенесших инсульт, в течение первого года после него возникают и сохраняются КН. Таким образом, помимо влияния ПЭП у пациентов с ПЭП уже могут быть нарушения в когнитивной сфере, связанные с перенесенным инсультом.
Влияние ПЭП на когнитивные функции обсуждается в последние годы в многочисленных публикациях. По данным исследований, наиболее благоприятным профилем безопасности в отношении когнитивных функций обладают вальпроевая кислота, леветирацетам, ламотриджин и габапентин. При применении барбитуратов, фенитоина, топирамата, зонизамида в высоких дозах, в меньшей степени –блокаторов натриевых каналов могут возникать различные проблемы с вниманием, памятью, заторможенность психических реакций и эмоциональные нарушения [8, 14, 26, 30, 36].
Как же мы можем помочь пациентам, у которых помимо инсульта есть еще эпилептические приступы, с связи с чем они принимают один или два ПЭП, и имеются нарушения в когнитивной сфере? В первую очередь необходимо выбрать тот ПЭП, который оказывает минимальное или положительное влияние на когнитивные функции. По данным литературы, наиболее предпочтительны для пациентов пожилого возраста вальпроаты, ламотриджин, габапентин и леветирацетам. Однако даже в случае правильно подобранного ПЭП у пациента еще имеет место влияние локального повреждения головного мозга в результате перенесенного инсульта.
Большинство нейропротекторов имеют в противопоказаниях к применению эпилепсию, в литературе есть лишь единичные работы, посвященные возможностям использования препаратов, влияющих на когнитивные функции, при данном заболевании. Известно, что ингибиторы холинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил) противопоказаны пациентам с эпилепсией [38]. R.S. Fisher и соавт. (2001) провели пилотное исследование донепезила у пациентов с эпилепсией, имевших проблемы с памятью, однако его результаты были неоднозначными: в ряде случаев отмечено ухудшение течения основного заболевания, учащение приступов; не было получено значимых успехов по улучшению функции памяти [16].
В исследование M.J. Hamberger и соавт. (2007) были включены 33 пациента с эпилепсией и проблемами с памятью.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты с сохраняющимися приступами различной частоты и тяжести, рандомизированные в две группы: первая группа получала плацебо, вторая – 10 мг донепезила; противоэпилептическая терапия во время проведения исследования была неизменной. Исследовались когнитивные тесты, эмоциональные нарушения, качество жизни. По результатам был сделан вывод, согласно которому у пациентов, принимавших донепезил в дозе 10 мг/сут, не отмечено достоверного улучшения когнитивных функций, в то же время не наблюдалось и ухудшения течения основного заболевания, учащения или утяжеления эпилептических приступов. Сделано предположение, будто отсутствие положительного влияния на функции памяти, возможно, обусловлено гетерогенностью группы исследуемых пациентов, различными причинами возникновения эпилепсии и КН и для успеха необходимы более высокие дозы донепезила [20].
В литературе представлены единичные публикации по применению мемантина пациентами с эпилепсией. Мемантин является потенциалзависимым, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, тормозящим глутаматергическую нейротрансмиссию. Мемантин препятствует чрезмерному возбуждению и утомляемости нейронов коры больших полушарий, что опосредованно приводит к улучшению базовых когнитивных функций [38]. Он позволяет физиологически активировать рецепторы в процессе запоминания и одновременно блокирует их патологическую активацию. У мемантина выявлено достаточно выраженное нейропротективное действие при нейродегенеративной патологии. Препарат разрешен к применению пациентам с умеренной и тяжелой деменцией, но в ряде случаев возможно его применение в качестве монотерапии пациентов с болезнью Альцгеймера с деменцией легкой степени тяжести.
В последние годы в литературе обсуждается коморбидность сосудистых нарушений и болезни Альцгеймера как причины КН, в ряде исследований показано, что у большого числа пациентов деменция различной степени выраженности выявлялась еще до развития инсульта в стратегически важных для когнитивных функций зонах. В аналитическом обзоре M.A. Mackowiak-Cordokiani и соавт. (2005) у 19–61% пациентов наряду с постинсультными КН были выявлены симптомы болезни Альцгеймера. Предполагается, что такой большой разброс данных обусловлен различными дизайнами исследований и критериями включения [28]. Возможность и эффективность применения мемантина в отношении КН сосудистого генеза различной степени тяжести были показаны в многочисленных зарубежных и российских исследованиях, в т.ч. в мета-анализе, опубликованном в 2005 г. [10].
В одной из немногих работ, посвященных опыту применения мемантина при эпилептических приступах, приводится описание случая редкой генетической патологии, которая сопровождалась частыми труднокурабельными полиморфными приступами и грубым когнитивным дефицитом. Пациентка принимала три ПЭП: вальпроевую кислоту, лакосамид и руфинамид. Доза мемантина составила 0,5 мг/кг веса. Анализ эффективности лечения в течение 55 недель показал, что до назначения мемантина совместно с ПЭП у пациентки в среднем отмечено 11,1 приступа в неделю, а после присоединения мемантина их число достоверно снизилось до 3,3 в неделю, частичная редукция приступов произошла после окончания периода титрации мемантина. При этом необходимо отметить, что дозы принимаемых ПЭП в течение всего исследования были неизменными. Уменьшение частоты приступов было отмечено за весь период наблюдения за пациенткой в течение 116 недель. Также было установлено, что концентрация вальпроевой кислоты на фоне приема мемантина не изменялась, а концентрации лакосамида и руфинамида незначительно снижались. Представляется интересным, что у больной изначально отмечена выраженная эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме, которая сочеталась с грубыми очаговыми изменениями и замедлением доминантного ритма, а на фоне применения мемантина было отмечено уменьшение представленности эпилептиформной активности и увеличение представленности альфа-ритма [33].
Антиконвульсантный эффект мемантина был показан на экспериментальных моделях на животных, также было установлено, что препарат снижает количество эпилептиформных разрядов на электроэнцефалограмме [18, 29]. Небольшой положительный опыт применения мемантина пациентами с различными нарушениями развития и эпилептическими приступами обсуждался в работе C.A. Ericksonи соавт. (2007), была отмечена хорошая переносимость препарата [15].
В 2013 г. были опубликованы результаты применения генерического мемантина пациентами с фокальной эпилепсией, имевшими нарушения памяти и внимания. Согласно дизайну исследования, в анализ были включены больные, находившиеся на стабильной противоэпилептической терапии (монотерапия карбамазепином или топираматом). Были исключены проблемы в эмоциональной сфере, при скрининге в исследование вошли пациенты от 40 до 70 лет, имевшие по шкале MMSE (Mini-mental scale examination) менее 27 баллов. Длительность эпилепсии составила от 2 до 15 лет, приступы возникали с частотой от 2 до 6 в месяц, т.е. группа пациентов была достаточно гетерогенной по тяжести течения основного заболевания. В результате 12-недельной терапии мемантином было отмечено достоверное улучшение по шкале MMSE в среднем на 2,5–3,0 балла, также наблюдалась положительная динамика по тесту рисования часов и запоминанию 10 слов (тест Лурия). Был сделан вывод, согласно которому применение мемантина пациентами с фокальной эпилепсией достоверно улучшает когнитивные функции без отрицательного влияния на частоту приступов [7].
На сайте клинических испытаний [39] в 2016 г. зарегистрировано текущее клиническое исследование по оценке влияния мемантина на вербальную память пациентов с фокальной эпилепсией и наличием нарушений памяти (номер исследования NCT01054599, спонсор American Academy of Neurology). Статус исследования указан как «завершенное». В двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с последующей открытой фазой входили больные в возрасте от 18 до 65 лет. Проводились когнитивные тесты, электроэнцефалографическое исследование до начала и после окончания терапии. К сожалению, в литературе не было обнаружено результатов исследования, возможно, это обусловлено тем, что формирование базы данных этим результатам закончено только в январе 2017 г.
Нами был проведен анализ влияния мемантина (Акатинол мемантин) в дозе 10 мг/сут на функции памяти пациентов, перенесших ишемический инсульт легкой и средней степеней тяжести с хорошим восстановлением нарушенных функций (0–1–2 по шкале Рэнкин) и ПИЭ. Критерии включения в наблюдение: отсутствие тяжелого очагового неврологического дефицита, который мог помешать пациенту выполнять когнитивные тесты; редкие (до 1–2 приступов в год) эпилептические приступы или ремиссия приступов на фоне подобранной терапии ПЭП; стабильность и отсутствие необходимости корректировать противоэпилептическую терапию; отсутствие клинически значимой тревоги или депрессии, которые бы могли имитировать КН, наличие когнитивного дефицита по шкале MMSE от 11 до 27 баллов. На первом и последнем визитах всем пациентам проведено исследование с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и шкалы MMSE [17]. При этом 24–27 баллов по шкале MMSE расценивались как преддементное расстройство, 20–23 – деменция легкой степени выраженности, 11–19 – деменция умеренной степени выраженности и менее 11 баллов – тяжелая деменция (данные пациенты в наблюдение не включались).
С целью более точного определения преддементных расстройств использовался MoCA-test (максимальное количество баллов – 30), в котором 26–30 баллов соответствуют норме [31]. Всем пациентам до назначения мемантина (Акатинол мемантин) и через 12 недель терапии проведено электроэнцефалографическое исследование для выявления эпилептиформной активности. Также оценивались данные дневников приступов с целью определения динамики их частоты. По окончании терапии мемантином проведена оценка общего клинического впечатления в отношении улучшения от проводимой терапии (шкала СGI-I) [34].
В наблюдение были включены 26 пациентов: 16 мужчин и 20 женщин в возрасте 59–85 лет. Длительность эпилепсии составила от 6 месяцев до 5 лет, 18 пациентов находились в ремиссии на монотерапии ПЭП, у 8 за последний год отмечено 1–2 приступа, они также на монотерапии. Больные принимали леветирацетам 750–1000 мг/сут, карбамазепин 400–800 мг/сут или вальпроаты 750–1000 мг/сут; данные дозировки являются среднетерапевтическими, и у пациентов не было отмечено клинически значимых побочных эффектов от принимаемых ПЭП. Больные находились на стабильной терапии в течение не менее 6 месяцев. На первом визите пациенты, принимавшие различные ПЭП, не различались достоверно между собой по шкале MMSE, в связи с чем дальнейший анализ проведен в отношении всей группы исследуемых пациентов в целом. Включение в наблюдение больных, находившихся на монотерапии и имевших минимальное количество приступов, определено необходимостью минимизировать негативный вклад основного заболевания и нежелательных эффектов принимаемых ПЭП в развитие КН. Через две недели после назначения мемантина осуществлен телефонный контакт с пациентами с целью выявления возможных побочных эффектов, которые могли помешать продолжению приема препарата. Двое больных страдали запорами, но данные жалобы не помешали продолжению приема мемантина.
При оценке эмоционального статуса пациентов не было выявлено клинически значимых изменений, в наблюдение были включены больные, у которые не отмечено клинически значимой тревоги или депрессии. Имела место следующая динамика баллов по шкале HADS: подшкала «тревога» 6,2±3,1 против 5,7±2,4, подшкала «депрессия» 5,4±2,7 против 4,9±2,8. В результате терапии мемантином наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций по шкале MMSE: 22,5±3,8 против 24,8±3,2 балла (р<0,01). Аналогичные результаты были получены и при оценке по шкале МоСА: 19,6±2,6 против 22,7±2,5 балла (p<0,01). По подшкалам MoCA-теста выявлено достоверное улучшение памяти, внимания и отсроченного воспроизведения. Средний суммарный балл по шкале CGI-I (улучшение) на 12-й неделе терапии мемантином составил 2,5 (интервал между 2 [«значительное улучшение»] и 3 [«улучшение»]). При оценке электроэнцефалографических данных ни у одного пациента не отмечено появления эпилептиформной активности, амплитудные характеристики оставались стабильными, у большинства (n=19) больных имело место увеличение индекса альфа-активности и уменьшение представленности медленных ритмов в тета- и дельта-диапазоне. Не отмечено срыва ремиссии или учащения приступов. Все пациенты продолжают прием мемантина по 10 мг/сут. В настоящее время некоторым больным, у которых наблюдался незначительный эффект, доза мемантина (Акатинол мемантин) увеличена до 20 мг/сут. Наблюдение продолжается. В перспективе планируется более детальный анализ полученных данных, включая оценку качества жизни, анализ эффективности и безопасности мемантина для пациентов, получавших более высокие дозы ПЭП и политерапию.
Таким образом, когнитивный дефицит у пациентов с ПИЭ влияет на качество жизни не только самих пациентов, но и их родственников. При выборе ПЭП для пациентов пожилого возраста с сопутствующими КН необходимо учитывать профиль его безопасности, отдавая предпочтение ПЭП с минимальной кратностью приема и минимальными лекарственными взаимодействиями, чтобы не усугубить уже имевшиеся нарушения и избежать появления новых проблем в эмоциональной сфере, с памятью и вниманием. Препарат мемантин (Акатинол мемантин) показал хорошую эффективность и переносимость у пожилых пациентов с ПИЭ. Он не вызывает учащения эпилептических приступов, не оказывает отрицательного влияния на нейрофизиологические показатели, не аггравирует эпилептиформную активность на электроэнцефалограмме. Мемантин может рассматриваться как препарат выбора пациентов с уже имевшимися нарушениями в когнитивной сфере.
