Черепно-мозговая травма (ЧМТ) – частая причина инвалидизации в детском и подростковом возрасте [1, 2]. Две основные возрастные группы с повышенным риском ЧМТ составляют дети в возрасте до 5 лет, а также подростки и молодые взрослые 15–25 лет. Большинство пострадавших с ЧМТ составляют пациенты мужского пола – около 70 %.
С 2003 по 2010 г. в России зафиксирован рост ЧМТ среди детей и подростков в возрасте от 1-го года жизни до 17 лет на 16,7 %, а в Москве – даже на 25,7 %, в результате чего эпидемиологические показатели достигли отметок 6,3 и 13,7 на 1000 населения данной возрастной группы [3]. Хотя анализируемый период характеризовался стабильным снижением смертности от ЧМТ среди детей и подростков, исключительно актуальной продолжает оставаться проблема последствий ЧМТ.
Последствия от ЧМТ у детей и подростков представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. Выраженность психоневрологических нарушений в отдаленном периоде ЧМТ в первую очередь определяется степенью ее тяжести в остром периоде. Значительное место в клинической картине последствий ЧМТ занимают когнитивные и поведенческие нарушения, приводящие к трудностям школьной и социальной адаптации [4]. С помощью нейропсихологических методов у этих пациентов подтверждено достоверное снижение показателей слухоречевой, зрительной и кинестетической памяти, поддерживаемого и распределенного внимания, управляющих функций, а также скорости когнитивных операций по сравнению со здоровыми сверстниками [5].
Травматические повреждения головного мозга – одна из ведущих причин симптоматических эпилептических приступов и эпилепсии у детей и подростков [1]. Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) представляет важную проблему, поскольку значительно затрудняет жизнь пострадавших и имеет как медицинские, так и социально-психологические последствия.
Необходимо различать ПТЭ и посттравматические приступы. Судорож-ные приступы, которые возникают в течение 24 часов после ЧМТ, обозначаются как немедленные. Приступы, развивающиеся на протяжении первой недели после травмы, считаются ранними. По данным разных исследований, ранние судорожные приступы встречались с частотой от 2,6 до 16,9 % случаев в зависимости от степени тяжести ЧМТ [6, 7]. Следует отметить, что ранние посттравматические приступы чаще наблюдаются у детей до 5 лет.
Судорожные приступы с манифестацией от восьмого дня после ЧМТ и далее называются поздними. Примерно у 20 % пациентов с однократными поздними посттравматическими приступами в дальнейшем не будет их повторения, поэтому им не следует ставить диагноз ПТЭ. Но в большинстве случаев поздние посттравматические приступы характеризуются высокой повторяемостью пароксизмов с переходом в ПТЭ. По данным 10-летнего проспективного наблюдения за группой пациентов, перенесших ЧМТ, средняя частота встречаемости поздних приступов составила 2,1 %, но оказалась значительно выше в подгруппе пациентов с тяжелой ЧМТ – 12 % [6].
Посттравматическая эпилепсия определяется как несколько (два и более) неспровоцированных эпилептических приступов, возникших не ранее, чем через неделю после ЧМТ. Посттравматическая эпилепсия составляет примерно 20 % от случаев симптоматических эпилепсий и 5 % от всех случаев эпилепсии среди как взрослого, так и детского населения [8, 9]. После тяжелых ЧМТ у детей риск развития эпилепсии возрастает в 7 раз [10], при этом в случаях оценок по шкале комы Глазго 9 и ниже ПТЭ в дальнейшем развивается у 10–15 % взрослых пациентов и 30–35 % детей [11].
У большинства (80 %) пациентов ПТЭ манифестирует в виде первого неспровоцированного приступа в течение первого года после ЧМТ и практически у всех – в течение двух лет после травмы. По данным J.F. Annegers и соавт. [6], риск возникновения неспровоцированного эпилептического приступа выше среднепопуляционного в 11,0 раз у пациента в течение первого года после ЧМТ, в 3,5 – на протяжении 4 лет, в 2,39 – через 5 лет и в 1,56 раза – через 10 лет после травмы. Сближение показателя риска со среднепопуляционным после легких ЧМТ происходило за 5 лет, тогда как после тяжелых ЧМТ даже через 10 лет он оставался в 4 раза более высоким. Таким образом, риск появления эпилептических приступов наиболее высок в течение первого года после травмы и постепенно уменьшается в дальнейшем.
Факторы риска ПТЭ
Одно из наиболее известных популяционных исследований, проведенных к настоящему времени [6], включило 4541 пациента, которого распределили на четыре возрастные группы: от рождения до 4 лет (542 человека), от 5 до 14 (1184), от 15 до 64 (2546), 65 лет и старше (269). Суммарная 5-летняя вероятность развития эпилептических приступов составила 0,5 % среди пациентов с легкой ЧМТ (потеря сознания или посттравматическая амнезия менее 30 минут и отсутствие переломов черепа), 1,2 % – для перенесших среднетяжелую травму (потеря сознания или посттравматическая амнезия от 30 минут до 24 часов или сопровождавшаяся переломом черепа) и 10 % – среди пациентов с тяжелыми ЧМТ (ушиб мозга, внутричерепная гематома, потеря сознания или посттравматическая амнезия продолжительнее 24 часов). За 30 лет данный показатель составил 2,1 % для легких ЧМТ, 4,2 % – для среднетяжелых и 16,7 % – для тяжелых ЧМТ. Таким образом, вероятность развития эпилепсии после легкой ЧМТ не превышает среднепопуляционных показателей и, следовательно, в определении этиологии ПТЭ важно наличие именно тяжелой и среднетяжелой ЧМТ с локальным повреждением коры головного мозга, что будет являться материальным субстратом посттравматического эпилептогенеза.
Основные факторы риска ПТЭ по данным исследований [6, 8, 9, 12]:
- возраст младше 5 лет;
- тяжелая степень ЧМТ;
- проникающий характер ЧМТ;
- внутричерепная гематома, потребовавшая нейрохирургического вмешательства;
- линейный или вдавленный перелом костей черепа;
- геморрагический ушиб мозга;
- кома продолжительностью более 24 часов;
- ранние посттравматические судорожные приступы;
- очаговые изменения при нейровизуализации или на электроэнцефалограмме головного мозга (ЭЭГ) в остром периоде ЧМТ.
В проспективном многоцентровом исследовании с участием 637 пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми ЧМТ, факторами, ассоциированными с наиболее высокой вероятностью развития ПТЭ при 2-летнем наблюдении, служили бипариетальные ушибы (66 %), повреждение твердой мозговой оболочки обломками кости или металлическими фрагментами (62,5 %), множественные внутричерепные операции (36,5 %), множественные субкортикальные повреждения (33,4 %), эвакуированная субдуральная гематома (27,8 %), смещение срединных структур более чем на 5 мм (25,8 %) и множественные или билатеральные кортикальные ушибы (25 %) [8].
В другом исследовании в качестве факторов риска ПТЭ были определены гипоперфузия височных долей, выраженная гидроцефалия, наличие внутримозговой гематомы и хирургическая травма мозга [13]. Эти результаты позволяют предположить, что данные методов нейровизуализации и анамнестические данные о нейрохирургических процедурах могут быть использованы для определения индивидуального риска ПТЭ.
В целом считается, что при открытых проникающих ЧМТ развитие ПТЭ наблюдается примерно у 50 % больных и у половины из них эпилептические приступы продолжаются на протяжении 15 лет. У двух третей больных дебют эпилепсии наблюдается в течение первого года после травмы, у 90 % – в течение пяти лет, у 7 % – через 10–15 лет после перенесенной ЧМТ. Больные с очаговой неврологической симптоматикой и массивным поражением вещества мозга имеют максимальный риск развития ПТЭ [14].
Значительно реже ПТЭ формируется при закрытой ЧМТ. В течение 5 лет после травмы заболеваемость составляет 11,5 % после тяжелой ЧМТ (ушиб мозга, внутричерепное кровоизлияние или длительность потери сознания или амнезии – не менее 24 часов) и 1,6 % после ЧМТ средней тяжести (перелом черепа или длительность потери сознания или амнезии от 30 минут до 24 часов). Легкая ЧМТ (длительность потери сознания или амнезии менее 30 минут) не сопровождается повышенным риском развития ПТЭ [14].
Механизмы посттравматического эпилептогенеза полностью не раскрыты. Среди них рассматриваются травма с разрывом аксонов, которая вызывает потерю ингибиторных интернейронов путем антероградной транссинаптической дегенерации; высвобождение аспартата или глутамата под влиянием травмы; воздействие свободных перекисных радикалов и гемоглобина или железосодержащего гема на ткань мозга; усиление реактивного глиоза [2, 15].
Генетическая предрасположенность также может играть определенную роль в развитии ПТЭ: лица с APOE-ε4-аллелем могут быть подвержены более высокому риску ПТЭ, другим генетическим фактором риска может считаться HP2-2-аллель гаптоглобина [15].
Клинические проявления
Одним из пусковых механизмов в развитии посттравматического эпилептического синдрома являются очаги первичного повреждения – преимущественно в лобных и височных отделах мозга с последующим формированием эпилептогенного фокуса, в котором изменения вещества мозга очага могут варьироваться от макроскопических до ультраструктурных [2].
Поэтому среди большинства пациентов с ПТЭ отмечаются фокальные или вторично-генерализованные приступы. Семиология приступов определяется локализацией мозговых повреждений, темпом генерализации и последовательностью распространения судорог. Поскольку при ЧМТ наиболее уязвимы лобные и височные доли мозга, возникающие при их поражениях эпилептические синдромы будут соответствовать лобной или височной эпилепсии [16]. По мере течения ПТЭ приступы остаются фокальными примерно у четверти пациентов, у половины приобретают характер вторично-генерализованных с фокальным началом, еще у четверти сопровождаются только генерализованными судорогами (после закрытой ЧМТ с диффузным повреждением глубинных структур мозга в остром периоде).
У пациентов, перенесших ЧМТ в детстве (в возрасте до 5 лет), ПТЭ может манифестировать в форме мезиальной височной эпилепсии, поскольку травматическое повреждение височной доли в раннем возрасте приводит к формированию мезиального височного (гиппокампального) склероза [17, 18]. Возможно начало ПТЭ с эпилептического статуса; по данным B. Jennett [19], это встречается среди 10 % пациентов с посттравматическими судорогами. Предрасполагающим фактором к статусному началу ПТЭ безусловно является младенческий возраст.
В последние годы применение длительного видео-ЭЭГ-мониторинга позволило идентифицировать субклинические формы ранних и поздних посттравматических приступов, а также эпилептического статуса. Так, по данным обследования 87 детей в остром периоде среднетяжелой или тяжелой ЧМТ [20], в условиях отделений интенсивной терапии посттравматические приступы были выявлены у 42,5 % (37) пациентов. Среди них у 16,1 % (14) отмечены субклинические приступы, причем у 6,9 % (6) они носили исключительно субклинический характер. Эпилептический статус имел место у 18,4 % (16) пациентов, а субклинический эпилептический статус – в 13,8 % случаев (12).
Течение и прогноз
Уровни ремиссии у пациентов с подтвержденным диагнозом ПТЭ составляют 25–40 % [21]. При этом низкая вероятность ремиссии характерна для пациентов с высокой частотой посттравматических приступов в течение перового года после перенесенной ЧМТ.
Лечение
У многих пациентов ПТЭ трудно поддается противоэпилептической терапии. Тактика противоэпилептической терапии строится по тем же принципам, что и при других формах симптоматических эпилепсий. Однако ее проведение при ПТЭ имеет ряд особенностей. Длительное назначение антиэпилептических препаратов (АЭП) пациентам с ПТЭ не только направлено на контроль эпилептических приступов, но и может иметь дополнительные показания в отдаленном периоде ЧМТ, такие как профилактика посттравматических головных болей, терапия аффективных расстройств и нарушений поведения.
К числу базовых АЭП при ПТЭ относятся вальпроаты, которые также способствуют уменьшению агрессивности и раздражительности, оказывают нормотимическое действие, сглаживают выраженность аффективных колебаний. Помимо вальпроатов препаратами выбора являются окскарбазепин, карбамазепин, топирамат и фенитоин. Возможны комбинации с ламотриджином, леветирацетамом, при присоединении «псевдогенерализованных» атипичных абсансов – с этосуксимидом. При неэффективности вышеперечисленных АЭП возможно применение «старых» АЭП, таких как бензодиазепины и барбитураты. В случаях фармакорезистентности и существенного снижения качества жизни пациентов после тщательного обследования и отбора возможен выбор хирургического лечения ПТЭ. Однако следует учитывать, что при предрасположенности к развитию ПТЭ нейрохирургическое вмешательство способно в конечном итоге приводить к формированию рецидивирующей эпилепсии, также по посттравматическому механизму.
Поскольку для пациентов, перенесших ЧМТ, особенно средней и тяжелой степеней, сохраняется высокий риск развития эпилепсии спустя годы и даже десятилетия после травмы, актуальным остается вопрос о целесообразности назначения профилактической противоэпилептической терапии.
Проведен ряд исследований по оценке эффективности применения АЭП с целью профилактики ранних и поздних посттравматических приступов. Обоснование этих исследований связано с двумя обстоятельствами: (1) высокой вероятностью ранних и поздних посттравматических приступов у пациентов, перенесших ЧМТ средней и тяжелой степени, особенно в детском возрасте; (2) предположением, будто предупреждение таких приступов предотвращает развитие хронической эпилепсии.
В исследовании детей с тяжелой ЧМТ, выполненном R.J. Lewis и соавт. [22], было показано, что фенитоин снижает частоту ранних посттравматических приступов. В данном ретроспективном исследовании сравнивались две группы детей, перенесших тяжелую ЧМТ. Профилактику фенитоином получили 17 человек, 13 пациентов не получали антиконвульсанты с профилактической целью. У 9 (53 %) детей не принимавших фенитоин, возникли посттравматические приступы, в то время как среди детей, получавших профилактику фенитоином, они возникли у 2 (15 %). Об отдаленных исходах и частоте развития ПТЭ не сообщалось.
J.M. Tilford и соавт. [23] опубликовали данные о ретроспективном исследовании 477 детей, лечившихся в отделениях интенсивной терапии по поводу ЧМТ в 3 клиниках. Тяжелые ЧМТ перенесли 128 детей. Общая частота посттравматических приступов составила 9 %. Использование АЭП значительно отличалось по центрам, составив от 10 до 35 %. Авторами сделан вывод о связи между применением АЭП и увеличением выживаемости.
B. Young и соавт. [24] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 41 ребенка, перенесшего ЧМТ, по профилактике посттравматических приступов с использованием фенитоина или плацебо. Если у детей развивалась гиперчувствительность к фенитоину замедленного типа, они переводились на фенобарбитал. Наблюдение длилось 18 месяцев. Авторы не сообщили о частоте ранних посттравматических приступов в исследуемой выборке. Частота поздних посттравматических приступов в группе, получавшей лечение, составила 12 против 6 % в группе плацебо, но различия не были статистически значимыми.
Большинство исследований по профилактике судорожных приступов после ЧМТ с помощью АЭП не было контролируемым и рандомизированным. В систематическом обзоре Cochrane [25] среди 890 пациентов из 10 рандомизированных испытаний фенитоина и карбамазепина было четко показано снижение риска ранних приступов в отсутствие убедительных свидетельств об эффективности профилактики поздних приступов.
Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что дети раннего возраста, перенесшие тяжелую ЧМТ, имеют более высокий, чем взрослые, риск развития ранних посттравматических приступов. Детям с высоким риском приступов в течение первой недели после тяжелой ЧМТ рекомендуется применение АЭП для предупреждения ранних посттравматических приступов. Для предотвращения поздних посттравматических приступов у детей профилактическое назначение АЭП не рекомендуется. Если появляются поздние посттравматические приступы, подход к пациенту должен осуществляться в соответствии со стандартами ведения пациентов с впервые развившимся эпилептическим приступом.
Между тем все более широкое применение АЭП нового поколения способствовало началу следующего этапа исследований. Перспективным препаратом для профилактики посттравматических приступов и ПТЭ может быть леветирацетам. P.L. Pearl и соавт. обследовали [26] группу пациентов в возрасте 6–17 лет, перенесших ЧМТ, с одним или более подтвержденными факторами риска развития ПТЭ: внутричерепное кровоизлияние, вдавленный перелом черепа, проникающий характер ЧМТ, наличие посттравматического судорожного приступа. Для проведения курса лечения леветирацетамом в дозе 55 мг/кг/сут в течение 30 дней были отобраны 40 пациентов, причем первая доза назначалась в течение 8 часов от момента ЧМТ. В ходе двухлетнего динамического наблюдения лишь у 2,5 % пациентов наблюдалось развитие ПТЭ, при этом лечение леветирацетамом оказалось безопасным и хорошо переносилось. На основании этих результатов сделан вывод о возможном снижении риска ПТЭ под влиянием леветирацетама в данной группе пациентов. Необходимы дальнейшие исследования эффективности леветирацетама и других АЭП нового поколения в профилактике и лечении ПТЭ у детей и подростков.
