Рекомендации European Society of Hypertension версии 2013 г. [1], как известно, не содержат революционных изменений в тактике обследования и лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ), и в целом основания для подобных изменений в настоящее время отсутствуют. Действительно, за последние годы не появилось принципиально новых классов антигипертензивных препаратов (АГП), которые могли бы быть широко внедрены в практику лечения больных АГ (опыт применения прямых ингибиторов ренина пока не позволяет рассматривать их в качестве АГП первого ряда), а инновационные инвазивные методы лечения АГ, ставшие доступными в последние годы, прежде всего катетерная радиочастотная аблация почечных симпатических ганглиев, пока применимы к сравнительно небольшому числу пациентов, в первую очередь страдающих резистентной АГ.
Тем не менее рекомендации European Society of Hypertension версии 2013 г. содержат ряд принципиально новых методологических подходов, которые следует иметь в виду, экстраполируя их на практику ведения конкретного пациента с АГ:
- целевые величины артериального давления (АД) стали менее жесткими по сравнению с рекомендациями предыдущих версий; подчеркнута спорность пользы чрезмерного снижения АД в большинстве групп больных АГ, однако сам факт необходимости достижения и поддержания целевого АД не оспаривается;
- выбор АГП и их комбинаций основан только на результатах клинических исследований, доказательность результатов которых служит объектом специального рассмотрения;
- сохранен приоритет применения комбинаций АГП уже на старте лечения; впервые четко обозначены рациональные и абсолютно недопустимые комбинации (например, сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] и блокатора рецепторов ангиотензина II);
- начало лечения исходно с моно- и комбинированной терапии признано полноценным альтернативным вариантом, комбинированная терапия на старте признана оптимальной при АГ высокого/очень высокого риска;
- впервые обозначен алгоритм смены одной комбинации АГП, в т. ч. полнодозовой, на другую при ее недостаточной эффективности; только в отсутствие результата от подобной замены рекомендовано присоединять третий АГП.
Очевидно, что число пациентов, которым могла бы быть показана именно комбинация АГП на старте лечения, в настоящее время очень велико и подавляющее большинство среди них составляют те, кто относится к категории высокого/очень высокого риска. Среди комбинаций, применение которых оправданно в отношении данной категории больных, особое значение в последние годы приобрела таковая ингибитора АПФ с длительно действующим дигидропиридиновым антагонистом кальция. Как известно, первые аргументы в пользу целесообразности использования данной комбинации АГП в лечении пациентов с АГ были получены в масштабном исследовании ASCOT-BPLA [2].
Исследование ASCOT-BPLA включило более 19 тыс. больных АГ, имевших 3 и более сердечно-сосудистых факторов риска. Основной целью исследования было сравнение влияния на риск нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти комбинаций периндоприла с индапамидом и атенолола с бендрофлуметиазидом (при необходимости его сочетали с препаратами калия). Более четверти пациентов, включенных в исследование ASCOT-BPLA, страдали сахарным диабетом 2 типа, более чем каждый десятый перенес транзиторную ишемическую атаку или мозговой инсульт, у каждого пятого регистрировались ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка.
К моменту завершения исследования целевых величин систолического и диастолического АД достигли 53 % больных, в т. ч. 32 % из тех, кто страдал сахарным диабетом 2 типа. В группе пациентов, получавших комбинацию периндоприла с амлодипином, величины АД оказались достоверно ниже по сравнению с теми, кто принимал атенолол с бендрофлуметиазидом. Достоверного превосходства по способности снижать риск несмертельного острого инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) не было установлено ни у одной из изучавшихся комбинаций. Вместе с тем прием периндоприла с амлодипином по сравнению с комбинацией атенолола с бендрофлуметиазидом позволил достоверно снизить риск мозгового инсульта, любых сердечно-сосудистых осложнений и вмешательств на сердце и сосудах, а также обусловил уменьшение сердечно-сосудистой смертности почти на 25 %. В целом комбинация периндоприла с амлодипином способствовала более благоприятному течению ИБС. Исследование ASCOT-BPLA – первое, результаты которого позволили c уверенностью позиционировать комбинацию ингибитора АПФ с длительно действующим антагонистом кальция как одну из оптимальных для долгосрочного ведения пациентов с АГ высокого/очень высокого риска.
Вторым важным аргументом в пользу обоснованности применения обсуждаемой комбинации АГП уже на старте лечения АГ высокого/очень высокого риска стали результаты крупного исследования ACCOMPLISH [3]. Данное исследование включило более 11 тыс. пациентов с АГ высокого/очень высокого риска – более 40 % из них были в возрасте старше 60 лет, подавляющее большинство имело абдоминальное ожирение, почти 40 % исходно получали комбинацию из трех и более АГП. Пациенты были рандомизированы к приему комбинации амлодипина с беназеприлом или беназеприла с гидрохлоротиазидом. Первичной конечной точкой исследования ACCOMPLISH считали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, госпитализацию в связи со стенокардией, вмешательство на коронарных артериях и эпизод сердечной реанимации.
Спустя в среднем 3 года наблюдения оказалось, что комбинация амлодипина с беназеприлом обеспечила дополнительное по сравнению с комбинацией беназеприла с гидрохлоротиазидом снижение риска наступления любого события, отнесенного к первичной конечной точке, почти на 20 %. При этом достоверно снижался риск любого сердечно-сосудистого осложнения, в т. ч. сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и вмешательств на коронарных артериях. Следует отметить, что комбинация антагониста кальция с ингибитором АПФ оказывала дополнительное положительное влияние на прогноз и при максимальном риске неблагоприятного исхода, в частности, для лиц старше 70 лет или страдавших сахарным диабетом 2 типа.
Лерканидипин – длительно действующий антагонист кальция, представляющий особый интерес в составе фиксированных комбинаций с ингибитором АПФ, в т. ч. с точки зрения его эталонной переносимости. Хорошо известно, что отеки лодыжек представляют собой ведущую причину самостоятельного отказа пациентов от приема длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция. Наряду с этим среди побочных эффектов, связанных с их приемом, существенное значение имеют тахикардия и пароксизмальное чувство жара, нередко дополненное гиперемией лица и воротниковой зоны [4].
В исследовании LEAD [5] сопоставляли переносимость лерканидипина, амлодипина, фелодипина и нифедипин-GITS. В течение 8 недель дозу каждого из указанных длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция доводили до максимальной. Влияние всех препаратов на АД оказалось примерно одинаковым, однако лерканидипин индуцировал возникновение периферических отеков почти в 2 раза реже, чем фелодипин.
Существенный интерес представляют результаты клинического исследования, в котором переносимость лерканидипина оценивали у женщин в постменопаузе – одной из самых уязвимых с точки зрения реализации побочных эффектов антагонистов кальция групп больных АГ [6]. Эти пациентки были рандомизированы к приему лерканидипина (10 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут), в последующем еще в течение 4 недель они принимали эти препараты в двукратно увеличенной дозе. Наличие отеков лодыжек определяли при осмотре, кроме того, измеряли динамику объема ног в области лодыжек по объему вытесняемой ими воды. Прирост объема ног, отмеченный к концу исследования, оказался достоверно бóльшим у пациентов, принимавших амлодипин, по сравнению с теми, кто получал лерканидипин. У пациентов, принимавших амлодипин, также достоверно чаще по сравнению с пациентами, принимавшими лерканидипин, обнаруживались отеки при анализе жалоб и физическом обследовании.
Комбинируя лерканидипин с эналаприлом (Корипрен®), можно рассчитывать на реальное достижение и поддержание целевого АД, в т. ч. и с учетом того, что эналаприл сохраняет статус одного из наиболее изученных с точки зрения эффективности и безопасности ингибиторов АПФ [7]. Органопротективные эффекты эналаприла продемонстрированы в крупных клинических исследованиях; в частности, во многом именно при его использовании удалось доказать положительное влияние ингибиторов АПФ на прогноз больных хронической сердечной недостаточностью [8].
В пользу высокой эффективности комбинации лерканидипина и эналаприла при АГ свидетельствуют результаты ряда клинических исследований. В одном из них, хорошо известном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании ABCD [9], комбинация этих препаратов обеспечивала достоверно большее снижение АД, чем каждый из ее компонентов по отдельности.
Сопоставление эффективности лерканидипина с гидрохлоротиазидом при присоединении их к эналаприлу у пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой АГ [10] показало, что при достигаемом сопоставимом снижении среднего АД в течение суток и офисного систолического АД в сопоставлении с плацебо комбинация лерканидипина с эналаприлом заметно эффективнее, чем каждый из компонентов комбинации, примененный в режиме монотерапии. Число пациентов, которым удалось достичь целевого АД при применении комбинации эналаприла и лерканидипина, более чем в 2 раза превышало таковое в группе пациентов, получавших только один из этих препаратов (45 против 18 и 19 % соответственно). Лерканидипин не уступал гидрохлоротиазиду как препарат, присоединенный к эналаприлу в случае его неэффективности: уровень АД < 130/85 мм рт. ст., считавшийся целевым, был достигнут 30,4 % пациентов из тех, кому был присоединен эналаприл, и 23,2 % из тех, кому был присоединен гидрохлоротиазид (р > 0,05). Частота достижения ответа на лечение, которую констатировали, если среднее диастолическое АД удавалось поддерживать в диапазоне от 90 до 109 мм рт. ст., существенно не отличалась в группах, в которых в качестве второго АГП к эналаприлу был присоединен лерканидипин или гидрохлоротиазид (69,6 и 53,6 % соответственно; p > 0,05).
J. Scholze и соавт. (2011) [11] провели открытое трехмесячное исследование, в котором врачи общей практики и терапевты наблюдали за пациентами, получавшими фиксированную комбинацию эналаприла (20 мг) и лерканидипина (10 мг); оценивали ее влияние на АД, измеренное в медицинском учреждении, самостоятельно пациентом, а также при его автоматическом суточном мониторировании. Благодаря применению данной комбинации офисное АД снизилось в среднем на 29,2/14,2 мм рт. ст.; также было констатировано существенное снижение пульсового АД (на 15,0 + 16,4 мм рт. ст.). Результаты данного исследования четко свидетельствуют и в пользу наличия у фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла органопротективных свойств: при ее применении было отмечено достоверное уменьшение частоты микроальбуминурии (с 14,6 исходно до 6,5 % после лечения; р < 0,001). Анализ результатов автоматического суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение индекса вариабельности АД, в т. ч. ночью. Суммарная частота побочных эффектов, провоцируемых фиксированной комбинацией лерканидипина и эналаприла, была низкой, составив 3,4 %.
Доказанная способность фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина достигать и поддерживать целевое АД, как и эффективность ее с точки зрения влияния на признаки поражения органов-мишеней, позволяют считать ее оптимальной уже на старте лечения АГ высокого/очень высокого риска. Так, фиксированную комбинацию лерканидипина с эналаприлом рассматривают в качестве одной из наиболее перспективных с точки зрения применения с целью предупреждения и/или торможения прогрессирования хронической болезни почек [12].
В рекомендациях European Society of Hypertension версии 2013 г. [1] впервые подробно обсуждаются подходы к повышению приверженности пациента к лечению и контроля соблюдения им врачебных рекомендаций. Среди этих подходов специально подчеркнуто значение упрощения режима приема АГП, которая достигается в первую очередь за счет применения их фиксированных полнодозовых комбинаций, обладающих достаточной продолжительностью действия и обеспечивающих эффективный контроль АД. Кроме того, фиксированные комбинации АГП, как правило, лучше переносятся пациентами. Это в полной мере подтверждает опыт применения фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла: побочные эффекты, сопряженные с ее приемом, как правило, выражены умеренно и непродолжительны. Самыми частыми из них, по данным J.G. Puig и соавт. (2007) [13], оказались кашель и головокружение; при этом не было отмечено ни одного случая периферических отеков, а величина частоты сердечных сокращений достоверно не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших плацебо.
Приверженность фиксированной комбинации лерканидипина с эналаприлом целенаправленно оценивали в обсервационном исследовании, в котором ее оценивали как врачи общей практики [14]: 94 % врачей, амбулаторно использовавших комбинацию лерканидипина с эналаприлом, оценили ее эффективность как «хорошую» или «очень хорошую», 97 % сочли приверженность данной комбинации и ее переносимость как «хорошую» или «очень хорошую».
Рекомендации European Society of Hypertension версии 2013 г. диктуют необходимость выбора АГП и их комбинаций, исходя из результатов клинических исследований и их применимости конкретной категорией пациентов. Как уже было сказано выше, впервые постулирована возможность перехода с одной двукомпонентной комбинации АГП на другую. В связи с этим рациональный выбор комбинации, почти всегда фиксированной, позволяет рассчитывать сегодня на успех лечения АГ, если эта комбинация применена в начале лечения. С этой точки зрения Корипрен® может рассматриваться в ряду наиболее оптимальных, особенно пациентами с АГ высокого/очень высокого риска, очевидно составляющими подавляющее большинство среди впервые обратившихся к врачу.
